抗血小板药物选择策略课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,王春雪,北京天坛医院神经内科,北京市脑血管病抢救治疗中心,卒中二级预防抗血小板治疗选择策略,strategy of antiplatelet drugs application for stroke prevention,2007-7-6,山东,1,同病异治,个体化分层概念,缺血性卒中病因的异质性,2,Causes of TIA and ischaemic stroke,20%,25%,30%,15%,Others,10%,70%,3,缺血性卒中的二级预防抗栓方案,缺血性脑血管病的原因是什么,?,大血管或小血管,动脉粥样硬化,不明,心源性,Warfarin,抗血小板,Albers GW,et al.,Chest,1998;114:683S-698S.,Barnett HJ,et al.,N Engl J Med,1998;339:1415-1425.,4,你的患者卒中危险程度有多高？,中危,:,生活方式健康教育,高危,:,药物,极高危,:,多种药物强化,5,第一个,S.H.A.P.E,指南,Towards the National,S,creening for,H,eart,A,ttack,P,revention and,E,ducation(SHAPE)Program5000,万,动脉粥样硬化评分,Step 1,确定疾病,阴性,阳性,-,危险因素,有多个危险因素,0,检测到,CIMT,增厚,2,个,RF,+1 RF,无需治疗,EHAC,教育,5,年内再评价,生活方式改变,减少,RF,EHAC,教育,5,年内重新评价,CCS75,th,%&100,th,%,CIMT75,th,%&75th%&100th%,CIMT75th%&1mm or,有斑块,CRP4mg,积极生活方式改变,LDL-C130mg/,dL,强化,EHAC,教育,5,年内重新评价,积极生活方式改变,LDL-C400,且,CCS100,th,%&90,th,%,CIMT1.1mm or,有斑块,缺血评分,（,-,）,（极高危,冠脉造影,LDL-C70mg/,dL,强化,EHAC,教育,依照相应指南,LDL-C1.5mm,CRP,：,C,反应蛋白,EHAC,：,early heart attack care,早期心梗护理,*胆固醇,200mg/dl,血压,120/80mmHg,无糖尿病无吸烟无家族史无代谢综合征,动脉粥样硬化检查,低危,中危,中等高危,高危,极高危,所有无症状、无,CVD,病史的人群：男性,45,岁、女性,55,岁,8,血栓素,A,2,抑制剂,乙酰水杨酸(阿司匹林，,ASA),磷酸二酯酶抑制剂,潘生丁,SR,aggrenox,ADP-,受体拮抗剂,氯吡格雷（波立维）,噻氯匹定（抵克立得）,具有循证医学证据的抗血小板药物,po,9,ASA,弱的血小板抑制剂,GI,出血,5.2%-40%ASA,无效,(,美纽约时报,),古老,-,传统,-,经典,-,价廉,不应因副作用或”无效,”,而怀疑其抗栓疗效,10,2002ATC,荟萃分析阿司匹林显著降低卒中/,TIA,患者血管事件危险,既往卒中/,TIA,急性卒中,22%,11%,Antithrombotic Trialists Collaboration,BMJ 2002;324;71-86,血管事件危险%,血管事件危险%,11,支持低剂量阿司匹林的证据,(75150mg)1,1.,Antithrombotic Trialists Collaboration.,BMJ,2002;324:7186.,阿司匹林,%,比值下降,5001500 mg/,天,160325 mg/,天,75150 mg/,天,75 mg/,天,任何阿司匹林剂量,23%,2,(,p,0.0001),1.0,0.5,0.0,1.5,2.0,对照更好,阿司匹林更好,100mg/d,是长期服用最佳剂量,12,高危患者,除了,ASA,有没有更好的选择,?,13,Antiplatelet agent%Odds reduction,Dipyridamole-2%(NS)(n=3558),Ticlopidine12%(NS)(n=3791),Clopidogrel 10%(P=0.03)(n=19,185),All agents8%(P=0.0001)(n=34,452),其他抗血小板药物与阿司匹林的比较,1.0,0.5,0.0,1.5,2.0,ASA better,Other antiplatelet better,NS=not significant,Antithrombotic Trialists Collaboration.,BMJ,2002;,324:,7186,14,CAPRIE:,氯吡格雷的疗效优于,ASA,*,M,I,缺血性脑卒中或血管性死亡,意向治疗分析,(,n=19,185),CAPRIE Steering Committee.,Lancet,1996;348:13291339.,0,4,8,12,16,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,随访月数,累积事件率*,(%),ASA,氯吡格雷,8.7%,RRR(p=0.043),20,有近期卒中、近期,MI,或症状性,PAD,的患者,PLAVIX vs ASA:,氯吡格雷显著性降低缺血性事件发生率，具有更优的长期效益,15,1.,Ringleb PA et al.,Stroke,2004;35:528532.,*,MI,ischemic stroke or vascular death;mean duration of treatment was 1.6 years,5.8%,10.2%,5.3%,8.8%,0,2,4,6,8,10,所有,CAPRIE,患者,(n=19,099),既往有主要急性事件,(MI,或缺血性卒中,)(n=4496),Event rate/year*(%),ASA,Clopidogrel,12,p=0.043,RRR 8.7%,RRR 14.9%,p=0.045,CAPRIE:,对高血管风险的患者氯吡格雷作用更强,1,16,氯吡格雷,-CAPRIE,研究,1996,确立氯吡格雷超越阿司匹林的卓越的长期疗效和安全性,第一项针对动脉血栓形成（,近期卒中、近期,MI,或症状性,PAD,的患者）,的大规模研究，比较氯吡格雷,与阿司匹林的疗效和安全性,CAPRIE,1,(n=19,185),RRR,8.7%,CAPRIE,研究:,Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events,CAPRIE Steering Committee.Lancet 1996;348:1329-1339.,17,CAPRIE,研究证实:氯吡格雷75,mg,的安全性至少与阿司匹林相当,已除外对阿司匹林耐受性差的患者,临床表现较严重导致早期中断治疗,1.,CAPRIE Steering Committee.,Lancet,1996;,348:,13291339.2.Harker LA,et al,.,Drug Safety,1999;,21:,325335.,不良反应,严重的消化道出血,1,颅内出血,1,严重腹泻,1,胃炎,2,消化性溃疡,2,严重皮疹,1,粒细胞减少,2,阿司匹林(,n=9,586),氯吡格雷(,n=9,599),p,值,0.05,无显著差异,无显著差异,0.001,0.001,0.05,无显著差异,0.71%,0.49%,0.11%,1.32%1.15%,0.10%,0.17%,0.49%,0.35%,0.23%,0.75%,0.68%,0.26%,0.10%,18,CAPRIE,带给我们的启示,:,在二级预防中,:,在特定人群中,:,高风险人群中,-,氯吡格雷优于阿司匹林,;,危险因素越多,受益越大,;,危险因素越严重,受益越大,;,高风险,高获益,氯吡格雷安全性与阿司匹林相当,19,氯吡格雷,-MATCH,研究,2004,对有近期,(,3,个月,),缺血性脑卒中或,TIA+,另一个危险因素的患者，在氯吡格雷基础上加,ASA vs,单用氯吡格雷,M,anagement of,AT,herothrombosis with,C,lopidogrel in,H,igh-Risk Patients with Recent,Transient Ischemic Attack(TIA)or Ischemic Stroke,20,n=3,759,n=3,781,实际治疗,0.101,9.5(-2.0,19.6),513(13.65%),577(15.26%),MI/IS/CV,死亡,/,再住院,0.244,6.4(-4.6,16.3),596(15.70%),636(16.73%),MI/IS/CV,死亡,/,再住院,n=3,797,n=3,802,意向治疗,p,值,RRR(95%CI),ASA,+氯吡格雷,安慰剂,+氯吡格雷,主要结果,事件数,(%),主要终点,判定事件,(,患者的,%,),MATCH:PLAVIX+ASA vs PLAVIX,结果,:,有获益的倾向（卒中、,MI,、血管性死亡或因再发缺血而再住院的风险下降,6.4,，无显著意义）。,59(1.55),299(7.87),69(1.82),169(4.45),62(1.63),319(8.39),74(1.95),181(4.76),MI(,致死性或非致死性,),IS(,致死性或非致死性,),其它,CV,死亡,再住院,21,0.001,1.36%,(0.86,1.86),73(1.9%),22(0.6%),严重出血事件(%),0.001,1.26%,(0.64,1.88),96(2.6%),49(1.3%),定义为危及生命的事件,(%),p,值,绝对差异%,(95%CI),ASA+氯吡格雷,(n=3,759),安慰剂,+氯吡格雷n=3,781),出血事件的类型(%),42(1.1%),11(0.3%),消化道,40(1.1%),25(0.7%),颅内,51(1.4%),21(0.6%),消化道,MATCH:,+ASA,带来更多的危及生命严重的出血,*,定义为“危及生命：任何致死性出血事件，或血红蛋白下降,5g/dl,，,或显著低血压需要正性肌力药（出血性休克），或症状性颅内出血，或需要输红细胞血,4,单位，或需要输相应量的全血。,定义为“严重出血”：明显残疾（有永久后遗症），或眼内出血导致明显失明，或需要输红细胞血,3,单位或相应量的全血。,22,MATCH,带给我们的启示,:,在高危的缺血性脑血管病患者二级预防中在氯吡格雷标准治疗的基础上增加阿司匹林没有获得更多的临床益处(疗效/风险比),因为,:,合用,ASA,导致更多的威胁生命的出血事件,(,胃肠道出血和颅内出血,),高危的缺血性脑血管病患者，单独使用氯吡格雷进行抗血小板治疗能获得肯定的临床疗效,23,氯吡格雷和阿司匹林减少,症状性颈动脉狭窄的栓子,2005,年,110,症状性颈动脉狭窄,;,动脉,-,动脉栓塞,双重抗血小板,vs,阿司匹林,TCD-,微栓子监测,24,51,38,37,44,25,20,0,10,20,30,40,50,60,Baseline,Day 1,Day 7,氯吡格雷明显减少病人,MES,的频率,RRR 25.2%,p,0.078,RRR 37.3%,p,=0.011,Number of Patients MES-pos.,ASA*,ASA+CLO*,*,Offline analysis,*,On a background of,ASA 75 mg qd,25,氯吡格雷明显减少病人栓塞率,59.3,37.1,22.1,14.4,0,10,20,30,40,50,60,Day 1,Day 7,ERR*:62.7%,p,15,支天,),男性年龄,65,岁或女性年龄,70,岁,主要危险因素,1,或,2,型糖尿病,(,用药物治疗,),糖尿病肾病,ABI 0.9,无症状性颈动脉狭窄,70%,存在至少一个颈动脉斑块,Bhatt DL,Topol EJ,et al.Am Heart J 2004;148:263268.,对仅有危险因素的人群，必须存在,两个主要,或,一个主要和,两个次要,或,三个次要,动脉粥样硬化血栓形成危险因素,ABI=踝臂指数,33,20%,患者有,多重危险因素但无,CAD,CVD,或,PAD,事件,1,糖尿病肾病,ABI 15,支,/,天,男性年龄,65,岁或 女性年龄,70,岁,1,或,2,型,糖尿病,主要危险因素,次要危险因素,发生率,(%),42.7%,5.7%,12.5%,7.8%,47.2%,61.6%,16.6%,0,20,40,60,80,100,51.6%,80.8%,1Bhatt DL,Fox K,Hacke W,et al.,Am Heart J,2005;150:401.,34,N Engl J Med 2006;354.,氯吡格雷,CHARISMA,研究（,06,年发表）,人群,RR(95%CI)p,值,确诊的,CAD,CVD,或,PAD 0.88(0.77,0.998)0.046,(n=12,153),多重危险因素（高危无事件）,1.20(0.91,1.59)0.20,(n=3,284),总人群*,0.93(0.83,1.05)0.22,(n=15,603),0.6,0.8,1.4,1.2,氯吡格雷较好,安慰剂较好,1.6,0.4,*交互统计学检验显示既定患者亚组的治疗反应呈临界显著异质性,(p=0.045),对于总人群，氯吡格雷,ASA,组发生主要终点事件（心梗,/,卒中,/,心血管死亡）的比率为,6.8%,单用,ASA,组为,7.3,（,P,0.22,）,对有明确心脑血管疾病史的患者（占总人群,80,），氯吡格雷,+ASA,组能显著性降低主要终点事件发生（,P,0.046,），氯吡格雷联合,ASA,没有造成严重出血事件的增加。,35,CHRISMA:,总人群,（,高危无事件既往有事件人群）,:,安全性结果,氯吡格雷 安慰剂,+ASA+ASA,安全性结果*,-N(%)(n=7802)(n=7801)RR(95%CI)p,值,重度出血,130 (1.7)104 (1.3)1.25(0.97,1.61)0.09,致死性出血,26 (0.3)17 (0.2)1.44(0.79,2.63)0.23,原发性,ICH26 (0.3)27(0.4)0.93(0.54,1.58)0.78,中度出血,164(2.1)101(1.3)1.62(1.27,2.08)0.001,*用意向治疗分析判断结果,ICH=,颅内出血,Bhatt DL,Fox KA,Hacke W,et al.2006,in press.,中度出血,:,需要输血,但没有血液动力学障碍,36,CHARISMA,带给我们的启示,:,对于确诊动脉粥样硬化血栓形成（冠心病、脑血管病或外周动脉病）的患者，氯吡格雷,+ASA,治疗与单用,ASA,相比，能降低动脉粥样硬化血栓形成事件发生率达,12%,，且严重出血无显著增多,但中度出血增加。,对于有多重危险因素但未确诊动脉粥样硬化血栓形成的患者,，,双重抗血小板治疗无益,且增加出血风险,双重抗血小板预防卒中的共识,:,IS,脑血管病一级预防：联合治疗无益，可能有害,IS,脑血管病二级预防（高危）,:,联合治疗有益，谨慎,避免过度医疗,Bhatt DL.Oral presentation at ACC 2006.,37,卒中二级预防中抗血小板药物的选择,指 南,阿司匹林,氯吡格雷,抵克力得,双密达莫,+,阿司匹林,AHA,卒中专家委员会（,1999,）,+,+,+,+,美国胸科医师学会（,2001,）,+,+,-,+,EUSI(2000),+,+,-,+,爱丁堡皇家医师学会（,2000,）,+,-,-,-,伦敦皇家医师学会（,2000,）,+,-,-,+,南非神经科协会（,2000,）,+,+,-,+,苏格兰学院指南（,1999,）,+,-,-,-,意大利指南（,2000,）,+,-,-,+,血栓兴趣组（,2001,）,+,-,-,-,Neurology 2002;59:977-982,38,美国卒中协会,2006,年,1,月,25,日刊登在,STROKE,杂志上,缺血性卒中或,TIA,患者卒中预防的指南,进展要点,对非心源性的缺血性卒中或,TIA:,可以接受的首选治疗,(Class IIa,Level A):,1.,阿司匹林,(50-325 mg qd),2.,氯吡格雷,(75 mg qd),3.,阿司匹林缓释双嘧达莫,(25/200 mg bid),（,Stroke 2006,；,37,：,577-617,）,2006 AHA/ASA,（美国卒中协会）,Guideline for Prevention of Stroke,39,高危患者氯吡格雷单药优于单用阿司匹林,(Class IIb,Level B).,在氯吡格雷基础上加用阿司匹林会增加出血的风险，不常规推荐采用这一疗法,(Class III,Level A).,对阿司匹林不能耐受的患者，推荐使用氯吡格雷,(Class IIa,Level B),正在服用阿司匹林的缺血性卒中患者，没有证据表明增加阿司匹林的剂量能带来额外获益。,美国卒中协会,2006,年,1,月,25,日刊登在,STROKE,杂志上,缺血性卒中或,TIA,患者卒中预防的指南,进展要点,（,Stroke 2006,；,37,：,577-617,）,40,几个特殊的临床问题,安全性,?GI,出血,脑出血,极低危人群的治疗策略,?,除,ASA,PLAVIX,外,还有别的选择,?,抗血小板药物需要使用多长时间,?,临床具体分层做法,(A,P,P+A),抗血小板药物在心源性栓塞中的使用？,41,脑卒中预防中抗血小板药物的分层用药,III,高危,缺血性卒中或,TIA,伴有,1.,动脉粥 样硬化性动脉 狭窄,2.有重要危险因素（糖尿病、,CHD,、代谢综合症、持续吸烟）,氯吡格雷,II,中危,其他缺血性卒中或,TIA,阿司匹林,或,氯吡格雷,I,低危,只有危险因素的高危人群,（一级预防）,阿司匹林,IV,极高危,阿司匹林,+,氯吡格雷,脑动脉支架或其他成形,动脉-动脉栓塞事件,42,双嘧达莫联合,ASA,欧洲卒中预防研究,ESPRIT,研究（,06,）,评估,双嘧达莫,+ASA/,单用,ASA,预防小卒中,/TIA,患者卒中再发效果。,单用,ASA,（,30-325mg/,天）和,ASA,（,30-325mg/,天）加用双嘧达莫（,200mg/,天）,平均随访,3.5,年,European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischemic Trial,Lancet 2006,；,367,：,1665,73.,43,卒中二级预防：阿司匹林,+,潘生丁优于阿司匹林,13%,16%,阿司匹林,+,潘生丁,阿司匹林,%,主要疗效终点*,Vol 367 May 20,2006,P0.05,*心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗、大出血,ESPRIT:2739,例,6,个月内,TIA,或轻度卒中患者，,排除心肌梗死病史者，阿司匹林,vs,阿司匹林,+,潘生丁，随访,3.5,月,44,Cardiogenic embolism causes 20%of recurrent ischaemic strokes,20%,25%,30%,15%,Others,10%,70%,45,Warfarin Compared with Placebo RG Hart et al,Ann.Intern Med 1999;131:492-501,AFASAK I,SPAF,BAATAF,CAFA,SPINAF,All Trials,RRR=62%,Relative Risk Reduction,95%CI,0,-50%,-100%,100%,50%,EAFT,46,Aspirin Compared with Placebo RG Hart et al,Ann.Intern Med 1999;131:492-501,AFASAK I,SPAF I,EAFT,ESPS II,LASAF,All Trials,RRR=22%,Relative Risk Reduction,95%CI,0,-50%,-100%,100%,50%,UK-TIA,47,房颤患者抗凝治疗指南,-,ACCP7,年龄 危险因素 建议,75岁 所有病人 华法令,低危个体如患者本人更担心卒中并发症，也可选用华法令,Chest 2004;126;429-456,一言以蔽之：65岁以下无危险因素者不用，其余均用,近期心衰病史、高血压病史、年龄,75岁、糖尿病、脑卒中或,TIA,为危险因素,48,Congestive heart failure 1pt,Hypertension1pt,Age 75 years1pt,Diabetes1pt,Stroke or TIA2pts,Clinical predictors of ischaemic stroke in AF,CHADS2,房,颤抗凝治疗分层评分,JAMA 2001;285:2864-2870,CHADS2 ScoreStroke rate,95%CI,per year%,0,ASA,低,危1.9 1.2 to 3.0,1,ASA,低危,2.8 2.0 to 3.8,2,？,中危,4.0 3.1 to 5.1,3,？,中危,5.9 4.6 to 7.3,4,W,高,危,8.5 6.3 to 11.1,5,W,高,危,12.5 8.2 to 17.5,6,W,高,危,18.2 10.5 to 27.4,49,缺血性卒中抗血小板治疗的风险和效益平衡,血栓,出血,50,波立维,所有事件,波立维,严重事件,阿司匹林所有事件,阿司匹林严重事件,皮 疹,腹泻,消化不良/恶心/呕吐,颅内出血,胃肠道出血,肝功能异常,发生率（病人百分数）,波立维,75,mg（n=9599）,或阿司匹林325,mg/,天(,n=9586),0,5,10,15,20,波立维,vs,阿司匹林:不良反应,51,什么样的病人容易在抗血小板治疗时颅内出血？,白质疏松,脑血管淀粉样变（,CAA,）,伴有皮层下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（,CADASIL,）,高血压,(HTN),A,临床可能为,CAA,的患者，颞叶及枕叶多发,CMB,B CADASIL,患者的丘脑及皮质皮质下区多发,CMB,C,长期高血压患者的深部灰质及皮质皮质下区多发,CMB,52,THE LONGER,THE BETTER,使用越久，生存优势越显著（,25000,）,Califf RM et al.Am J Cardiol.2002 15;89(6):653-661,一直服用阿司匹林,开始服用后来未坚持服用,从未用过者,0,5,10,15,20,0.2,0.4,0.6,0.8,0,1.0,时间（年）,20,年生存率,0.2,0.4,0.6,0.8,0,0,5,10,时间（年）,10,年生存率,1.0,53,2006,年,AHA/ACC,二级预防指南,动脉粥样硬化疾病患者如无禁忌症，,无限期使用阿司匹林,75-162mg/d,（,I,级推荐，,A,级证据）,54,年轻卒中患者是否需要长期预防用药,?,NEUROLGOY 2005,65(4):609,50,岁以下年轻缺血性卒中患者如果无传统的危险因素,复发危险小,传统的危险因素,:,糖尿病,高血压,高胆固醇,吸烟,心梗,心绞痛,间歇性跛行,232,例,/6,年,卒中复发与危险因素直接相关,:,1-2.1%,2-6%,3-19%,4-26%,5-30%,6-67%,无须长期接受二级预防治疗,不必长期,但要接受短期预防用药,(6m-1y),55,卒中二级预防,我们做得好不好,?,56,中国脑卒中预防复发的多中心研究,Prevention of Recurrences of Stroke Study in ChinaPRESS-China,PRESS-China,协作组,于2006年7月1日-2006年8月30日,全国,22,家医院,连续病例门诊调查,:,缺血性脑血管病,+TIA,2384例入选,57,X,2,=77.815,P,值=.000,阿司匹林,58,阿司匹林（剂量）50,mg,59,X,2,=18.674,P,值.000,氯吡格雷,60,n721,患者的抗血栓药物未用药原因,61,n2479,患者的抗血栓药物未用药原因,62,PRESS-China:,主要结论,卒中二级预防现状依然严峻。,从患者角度来看，卒中患者不使用抗血小板药物第一位原因是医生未建议给药，可以看出医生在二级预防中的主导作用。,63,谢谢,64,