MAYO诊所初发多发性骨髓瘤指南解读ppt课件.ppt

MAYO诊所初发多发性骨髓瘤指南2013版解读杭州市第一人民医院血液科主要改进l危险分层增加为3组l危险分层实验室检查中增加基因表达谱（GEP）检测l更为强调推迟进行ASCT的可行性l提到了维持治疗的价值l强调了对高危和中危患者延长巩固治疗的价值l对MM的未来治疗展望做了一定描述危险分层l多发性骨髓瘤是一种非常异质性的疾病，因此对所有患者采取单一的治疗就显得过于简单化。和其他淋巴增殖性疾病类似，对患者进行危险分层，有利于制定对个体最优的治疗。l目前存在的Durie-Salmon分期和国际分期系统，一般并不是用于指导治疗危险分层l可以用于参考治疗选择的要素可分为三大类1.肿瘤的生物学特性2.肿瘤负荷3.患者相关因素肿瘤的生物学特性l多倍体l17p-（p53缺失）lt（14；16）lt（14；20）lt（4；14）l传统染色体检查中发现13号染色体缺失l1号染色体改变lt（11；14）lT（6；14）l乳酸脱氢酶l浆细胞增殖率l浆细胞白血病lGEP检查表现为高危特征肿瘤负荷lDurie-Salmon分期系统l国际分期系统l髓外病变患者相关因素l美国东部肿瘤协作组体能状态指数l年龄l肾功能治疗策略l根据以上危险分层，对于所有初发MM，根据是否能够进行移植（年纪小于等于70岁，并且无移植禁忌症），分为两组。PCLI（Plasm Cell Labelling Index）l浆细胞标记指数是S期浆细胞的比例。浆细胞通过形态学与荧光标记抗人免疫球蛋白、轻链来识别，而S期细胞产生溴脱氧尿嘧啶，可用其抗体检测。PCLIlPCLI反映细胞DNA合成即浆细胞的增殖率，可用于意义不明的单克隆丙种球蛋白病(MGDS)和冒烟型多发性骨髓瘤鉴别。lPCLI是MM重要的预后因素，平台期与进展期MM患者PCLI差异有显著性，分别为2.20.7%，9.22.9（P0.001）。lSanMignel发现：S期浆细胞比例3%的MM患者发生贫血、高血钙、高2M、肾功能损害等机率多，对治疗反应的持续时间及生存时间均短，预后差。VRdl每个疗程3周1.bortezomib1.0or1.3mg/m(2)(days1,4,8,11)2.lenalidomide15to25mg(days1-14)3.dexamethasone40or20mg(days1,2,4,5,8,9,11,12)经过8个周期的治疗，总有效率几乎100%，超过VGPR以上缓解的患者达到67%-74%。CyBorDl每个疗程4周1.bortezomib1.3mg/m(2)（days1,4,8and11）2.cyclophosphamide300mg/m(2)orally（days1,8,15and22）3.dexamethasone40mgorally（days1-4,9-12and17-20）在两个疗程后，患者的M蛋白水平可以平均减少80%，2个疗程后CR或者nCR比例为39%，VGPR以上的占61%，4个疗程后，CR或者nCR比例为46%，VGPR以上的占71%。后期研究显示，如果将硼替佐米改为每周给药，可以在不明显降低疗效的同时，明显减低不良反应并提高治疗舒适度。Rdl每个疗程4周1.lenalidomide25mg（days1-21）2.dexamethasone40mg（days1,8,15,and22）使用高剂量地塞米松（四周总剂量达到480mg）可以有更高的有效率（81%vs70%），但是3年总生存率没有得到改善（75%vs74%）标危组可移植患者l应该接受Rd或者CyBorD方案的诱导化疗（-，A）l对于有治疗反应的患者，可在4个周期的化疗后进行ASCT（，B）l对于采用Rd方案诱导的患者，ASCT可延后进行，但是干细胞采集应该在4个周期的化疗以内进行，以避免干细胞受到来那度胺的长期影响（，B）中危组可移植患者l中危组患者应该接受以硼替佐米为基础的诱导化疗（，B）l此组患者在ASCT后应该继续接受硼替佐米为基础的化疗，时间为一年（，B）高危组可移植患者l高危组患者应该接受VRd的诱导化疗（，B/C）l此组患者在ASCT后应该继续接受VRdl的化疗，时间为一年（，B）在可移植患者治疗方面的重要趋势lCR并不是治疗的第一目标缓解的深度非常重要，可以帮助预测缓解时间，但是，在某些患者当中，特别是一些高危病人中，虽然获得了CR，但是短期复发，因此获得CR并不总代表好运。在可移植患者治疗方面的重要趋势l随着低毒高效药物的应用，更长时间的诱导、巩固和维持治疗可以使得患者受益。l虽然移植相关死亡率有所下降，但是考虑到明显的近期和远期并发症，以及糟糕的最终结局，异基因骨髓干细胞移植仅仅适用于年轻患者（高危或者短期复发），随着新药的使用，异基因骨髓干细胞移植在MM治疗中的地位越来越不重要。在可移植患者治疗方面的重要趋势l随着新药的应用，ASCT的地位受到了一定冲击，目前一个前瞻性随机国际试验正在对比延长VRd巩固治疗和ASCT的差异，但是最终结果尚未得出。CyBorD每周给药方案1.bortezomib15mg/m(2)2.cyclophosphamide300mg/m(2)orally3.dexamethasone40mgorallyMPTl共有6个随机试验对MPT和MP进行了对比，所有试验均提示RR得到提高，4个试验发现PFS的延长，2个提示了OS的获益。l相比MP方案，使用MPT治疗的病人出现3-4度不良反应的比例明显升高（55%vs22%）l如果副反应得到仔细的处理，MPT可以安全地用于非移植MM患者，而且已经成为国际标准。MPVl一个大型3期临床试验显示，接受MPV的患者相比MP而言，OS得到了一定提高，MPV也已经成为了这类患者的治疗国际标准l在美国，MPV的地位相对较低，部分是因为逐渐减少一线治疗中选择马法兰的趋势，更多的病人开始选择硼替佐米联合类固醇激素每周方案VTPl相比MPV，VTP在总有效率和预后上并没有优势l对于老年患者，VTP往往难以耐受l如果用地塞米松替代泼尼松，对于年轻患者更为有效l除非对于肾功能衰竭的患者，MAYO诊所并不推荐这种方案MPRlMPR相比MP，在PFS上并没有获得进步（14个月vs13个月），这可能和马法兰使用后，因为考虑到骨髓抑制作用，来那度胺被迫减量使用有关。l但是，如果MPR-R则可以显著延长PFS（23个月）RdlRd相比RD，同样有效，而且副作用更小，目前Rd已经广泛用于可移植MM患者的诱导治疗，以及复发MM的挽救治疗。l一项关于MPT和Rd的随机临床试验已经完成，但是试验结果尚未发表。标危组非移植患者lRd（，A）l为期一年的MPT（，A）l对于肾功能不全的标危非移植患者，应该选择含硼替佐米的方案作为初始治疗（，B）中危组非移植患者lMPV（，A）lCyBorD（，B）l使用硼替佐米作为维持治疗（，B）高危组非移植患者l使用VRd直至疾病进展（，B）在非移植患者治疗方面的重要趋势l因为更多新药的成功应用，马法兰在一线治疗中的地位有所降低l硼替佐米单周给药模式取代一周两次给药模式l硼替佐米皮下给药l延长初始治疗维持治疗l既往的治疗（泼尼松、干扰素或者沙利度胺）至多只能延长PFS，不影响OSl最近美国对于来那度胺的一项最新研究显示ASCT后患者使用来那度胺维持治疗（最初3个月，10mgqd，其后可调整为15mgqd）似乎可以延长OSl初步数据提示使用硼替佐米进行维持治疗似乎可以带来某些受益，但是目前仍没有成为标准使用来那度胺维持治疗的注意点l第二肿瘤发生率的上升在来那度胺治疗组，第二肿瘤发生率为7.89%（65/824），其中报告有30例（3.6%）原发的血液肿瘤（22例MDS/AML，5例霍奇金淋巴瘤和3例急性B细胞型淋巴细胞性白血病），在未应用来那度胺治疗组，第二肿瘤发生率为2.86%（19/665），其中只发生了2例血液肿瘤，均为AML（0.3%）。从开始应用来那度胺治疗到诊断为第二原发肿瘤的中位时间为2年。根据有效数据，两组间的皮肤非黑色素瘤肿瘤或者实体瘤发生率似乎无差异。使用来那度胺维持治疗的注意点l既往对来那度胺无效或者ASCT后无法获得疾病稳定的患者，不适合接受来那度胺维持治疗l尽管来那度胺毒性较低，长期使用后，骨髓抑制、乏力和慢性腹泻等副作用任不容忽视l费用的增加使用来那度胺维持治疗的注意点l尽管许多患者仅仅获得VGPR，而不是CR，50%的患者仍可以获得超过2年的无进展时间，对于这部分病人，观察和等待也许是更为合适的治疗。使用来那度胺维持治疗的注意点l考虑到一些潜在风险，维持治疗目前仅推荐考虑应用在标危组患者l对于哪些患者可以从来那度胺维持治疗中受益，目前还在研究当中l因为考虑到二次肿瘤的风险，来那度胺维持治疗一般不超过2年维持治疗建议l在ASCT后，可考虑给予不超过2年时间的来那度胺维持治疗（，A）多发性骨髓瘤治疗的未来lCarfilzomiblPomalidomidelMLN9708（theoralproteasomeinhibitor）l单克隆抗体l蛋白激酶B抑制剂l疫苗l其他