血清胱抑素C及其临床应用.ppt

血清胱抑素血清胱抑素C C及其临床应用及其临床应用 胱抑素C（CystatinC，简称CysC）亦称半胱氨酸蛋白酶抑制剂C，是半胱氨酸蛋白酶抑制物超家族的成员之一，可由机体所有有核细胞产生，产生率恒定。循环中的胱抑素C仅经肾小球滤过而被清除，是一种反映肾小球滤过率变化的理想的内源性标志物。一、胱抑素C的结构与功能胱抑素C，以前也被称为-微量蛋白及-后球蛋白，是一种低分子量、碱性非糖化蛋白质，分子量为13 kDa，由120个氨基酸残基组成，是一种分泌性蛋白质。胱抑素C广泛地存在于各种体液中，如脑脊液、血液、唾液、精浆等。至于胱抑素C的确切生物学功能目前还了解不多，研究发现胱抑素C是半胱氨酸蛋白酶抑制物超家族的成员之一，是目前发现的对组织蛋白酶B抑制作用最强的抑制物，对木瓜蛋白酶、无花果蛋白酶、组织蛋白酶H及L也有抑制作用，故胱抑素C的一个生理学功能可能是调节半胱氨酸蛋白酶的活性。二、胱抑素C与肾小球滤过功能的关系 胱抑素C作为反映肾小球滤过功能的内源性标志物,由于胱抑素C基因属“看家基因”，能在几乎所有的有核细胞表达，无组织学特异性，故机体胱抑素C产生率相当恒定。胱抑素C是一种低分子量蛋白质，可经肾小球自由滤过，在近曲小管被重吸收并降解，肾脏是清除循环中胱抑素C的唯一器官，所以血清胱抑素C浓度主要由肾小球滤过率(GFR)决定，由此可见胱抑素C是一种理想的反映GFR变化的内源性标志物。研究证实血清CysC浓度变化不受炎症、感染、肿瘤及肝功能等因素的影响，与性别、饮食、体表面积、肌肉量无关，是一种反映GFR变化的理想的内源性标志物。虽然血肌酐是目前最好的反映肾小球率过滤(CRF)的指标。检测方法也简便，但其浓度受年龄、性别、运动、饮食等因素的影响；一些药物和内源性物质也对肌酐检测有干扰。肾小管损伤也影响肌酐对GFR估计。再者当GFR降低到50的时候血肌酐含量才开始升高。尽管内生肌酐清除率能够弥补一些血肌酐的不足，但是由于血肌酐的浓度易受其它因素影响，留取24小时尿既费时又费事，尿量计算也无法进行质量控制，因此，应用受限。临床专家通过研究血中2-微球蛋白、视黄醇结合蛋白、CysC浓度与GFR的相关性，发现CysC血清浓度与GFR的相关性最好，认为CysC是低分子量蛋白质中与GFR最相关的理想的内源性标志物，其灵敏度与准确度优于血清肌酐。三、胱抑素C作为GFR标记物的临床应用 在1984年-1985年早期的研究中已发现，胱氨酸蛋白酶抑制剂作为GFR的标记物至少与血清肌酐同样出色，同时研究还发现血清胱氨酸蛋白酶抑制剂C的水平比其它低分子蛋白水平（2-微球蛋白、视黄醇结合蛋白）更能反映GFR的情况 但在早期的研究中，胱氨酸蛋白酶抑制剂C浓度的测定只能通过放射免疫扩散方法，此方法非常费时，并且CV也相当高，这就降低了血清胱氨酸蛋白酶抑制剂C作为GFR标记物的临床实用价值，自从1994年，引入了全自动的微粒子增强透射比浊法和1998年引入的粒子增强散射免疫比浊法，大大提高了检测胱氨酸蛋白酶抑制剂C准确性和灵敏性，推进了其在临床实践中的应用。胱氨酸蛋白酶抑制剂C与肾功能的关系 目前临床常用的肾功能检测以血肌酐、尿素氮等检测为主。血清尿素氮首先被作为肾功能的评价指标，但在临床应用中存在一定的缺陷，因为当肾小球滤过率减少到正常值的40%以前，尿素氮浓度升高缓慢，并且其血清浓度与外源性（蛋白质摄入量）与内源性（感染、肾上腺皮质激素的应用、胃肠出血等）尿素负荷的大小有关；更重要的是肾小管对尿素氮有明显的被动重吸收，因此尿素氮不符合GFR内源性标志物要求。肌酐基本符合内源性GFR标志物的要求，目前国内外仍用血清肌酐作为临床常规评估肾小球滤过功能受损的指标。但只有当GFR下降接近一半时，血清肌酐才有明显的变化，且其血清含量受性别、饮食、肌肉量等因素的影响。已有研究证实CysC血清浓度与肾功能损害程度高度相关，能够准确反映人体GFR的变化。大部分研究证明胱氨酸蛋白酶抑制剂C比血清肌酐更能反映GFR的情况，尤其GFR在轻度到中度降低的病人中。几乎所有的研究者都强调血清 胱氨酸蛋白酶抑制剂C与血清肌 酐相比，不受性别和肌肉组织的影响。Cystatin C是评价早期肾功能损害重要指标。Hafize等以52名不同肾病期的病人和52名对照为受试对象，以99mTc-DTPA为判断GFR的标准，评价Cys C，SCr，和2-微球蛋白作为内源指标判断GFR的准确性，通过ROC曲线图分析各个指标诊断，评价肾功能异常的准确性。研究表明Cys C在敏感性、特异性和准确性上都优于SCr和2-微球蛋白。胱氨酸蛋白酶抑制素胱氨酸蛋白酶抑制素C C在糖尿病中的应用：在糖尿病中的应用：糖尿病肾病是糖尿病常见而严重的并发症，其早期诊断和治疗极为重要。约13的糖尿病患者发展为肾衰,需要肾透析。必须以可靠的GFR清除率来评价糖尿病患者的肾功能状况临床通常以检测血清SCr来评估GFR，而对轻度的肾功能损伤缺乏足够的灵敏度是SCr的主要缺点，Cys C能对轻度的肾功能损伤反应灵敏，并对检测GFR有较好的相关性，所以在糖尿病患者中定期检钡YCys C，可以动态观察病情的发展。国内外很多研究都说明Cys C在评价肾损害比Scr要更为灵敏、特异。邱谷等人曾作过相关研究，血清Cys C对糖尿病早期肾损害灵敏度明显高于Scr。胱氨酸蛋白酶抑制剂胱氨酸蛋白酶抑制剂C C在心血管疾病中的应用：在心血管疾病中的应用：最近越来越多的研究发现，在血管平滑肌细胞中有该组织蛋白酶抑制剂Cys C的表达，Cys C可通过人类多核细胞趋化性的抑制而在人类免疫防御中其作用。在血管损伤后炎症因子产生增加，轮流刺激血管损伤处促使胱氨酸蛋白酶含量增加，加速血管损伤，而这一作用可被Cys C所抗衡。然而在动脉粥样硬化及腹主动脉瘤的损伤处Cys C的表达则严重减少。Per等检测了急性心肌梗死患者急性期、恢复期及健康对照组的血清Cys C水平，发现两者的Cys C水平均显著低于健康对照组，提示Cys C的血清浓度改变，在一定程度上可以作为急性心肌梗死诊断的参考指标。胱氨酸蛋白酶抑制剂在化疗中的应用：胱氨酸蛋白酶抑制剂在化疗中的应用：对化疗病人来说，很可能会导致肾功能的损害，因为化疗药物对肾小管有一定的损伤当肾功能受到损害时，化疗药物更容易积蓄并导致多方面的毒副作用，因此对进行化疗药物治疗的病人应及时关注其肾脏功能的状况，以适当调整药物剂量 研究表明，研究表明，Cys CCys C与与GFRGFR的相关的相关性比性比ScrScr好。许多研究都比较一致好。许多研究都比较一致地认为对化疗病人检测地认为对化疗病人检测Cys CCys C比检比检测测ScrScr更有意义。更有意义。胱氨酸蛋白酶抑制剂胱氨酸蛋白酶抑制剂C在肾移植中的应用：在肾移植中的应用：Cys C可快速提示急性排斥 胱氨酸蛋白酶抑制剂胱氨酸蛋白酶抑制剂C C与妊娠高血压与妊娠高血压 妊娠高血压疾病时，肾脏发生明显的结构及功能变化，肾小球内皮细胞增生较正常妊娠时明显加重，其典型病理性特征为弥漫性肾小球毛细血管内皮细胞肿，引起严重的细胞间隙闭塞和肾小球滤过屏障的负电荷减少，故CysC水平较晚孕期增高更为明显。因为在孕期肾小球滤过率增加（肾小球滤过率在妊娠早期增高，整个孕期维持高水平，肾血浆流量比非孕期增加35%，肾小球滤过率比非孕期增加50%），血液稀释，血容量增加，造成SCr、BUN在孕期下降。且由于妊娠期蛋白合成增加更使SCr、BUN的值不能准确反映肾功能的状态，而CysC可成为反映妊娠高血压疾病病情的良好指标，为其在产科领域的临床广泛应用提供了理论依据。胱氨酸蛋白酶抑制剂胱氨酸蛋白酶抑制剂C C与先兆子痫与先兆子痫：重度子痫前期时，全身小动脉痉挛，特别是直径小于200m小动脉痉挛，临床表现为高血压、蛋白尿、水肿等。肾脏缺血缺氧。导致发生明显的结构及功能变化肾小球内皮细胞增生较正常妊娠时明显加重及肿胀引起细胞间隙闭塞和肾小球滤过屏障之负电荷减少，肾脏损害逐渐加重。而肾脏是清除循环中Cys C的唯一器官咖。因肾功能的损害加重。导致重度子痫前期患者血清Cys C水平明显增高(与对照组比较，PO01)。血清胱氨酸蛋白酶抑制剂血清胱氨酸蛋白酶抑制剂C C与血清尿酸和肌酐相与血清尿酸和肌酐相比，对子痫前期有较好的诊断准确性比，对子痫前期有较好的诊断准确性 重度子痫前期患者。随着病情加重。肾功能损害加重，血Cys C水平逐渐升高，两者之间有非常好的相关性，可为重度子痫严重程度的判断提供依据。新生儿中的胱氨酸蛋白酶抑制剂C：对早产儿的研究表明，不满1月的婴儿和稍大儿童的血清胱氨酸蛋白酶抑制剂C比血清肌酐更能反映儿童的GFR情况，因为它与肾功能的成熟有关。早产婴儿血浆胱氨酸蛋白酶抑制剂C的水平在所有胎龄期间，都显著提高，到1岁达到成人水平。由于产妇和婴儿间Cys C的水平有显著的相关性，相对于肌酐而言，婴儿中Cys C的水平不受产妇血清水平的影响，所以Cys C可以用来监测围产期妇女GFR的情况。【参考值范围】血清血浆：0.59 mg/L1.03mg/L 由于各实验室实验条件、使用仪器、试剂都有所不同，因此，建议各实验室建立自己的参考值范围。总之，由于CysC特定的生理学与生物学特性及功能，使其在反映肾脏方面的疾病与其它检测项目相比有更高的敏感性和特异性，对于评价GRF和在肾脏疾病、糖尿病、心血管系统疾病、妊高症、先兆子痫等辅助诊断上有很重要的参考价值。同时随着分子生物学技术的发展，为临床的研究和应用提供了技术上的可能性和可行性，使对某些疾病发生的预测和诊断水平有了长足的进步，因此积极探索并发现CysC在肾脏方面以及妇产科方面的应用，具有很广阔的前景，成为国内外研究的热点。Thanks