抗血管生成靶向药物在骨肉瘤的应用ppt课件.pptx

抗血管生成靶向药物在骨肉瘤的应用2016年12月05日容兰骨肉瘤的治疗现状1目录抗血管生成药物在骨肉瘤的研究2阿帕替尼在骨肉瘤的应用3骨肉瘤的定义、分类及临床特点经典型骨肉瘤临床诊疗专家共识，临床肿瘤学杂志2012，17(10期):934-944.1、定义：骨肉瘤又称成骨肉瘤，是发生于骨的最常见的骨恶性肿瘤，由肉瘤型母细胞及其产生的骨样组织和骨小梁构成。2、分类：90%为经典型骨肉瘤，其他类型包括继发性、骨旁性、骨膜性等。3、经典型骨肉瘤临床特点：发病率低（2 3/100 万/年）、好发于青少年（中位发病年龄为20 岁）好发于男性（比例约为1.41）骨肉瘤患者生存情况JournalofSurgicalOncology2015;112:662668仅手术切除治疗，2y-OS不到20%多药物化疗进行新辅助/辅助治疗，2y-OS提到至55-80%对于原发性骨肉瘤患者：初始转移灶可切除：5y-OS 20-30%初始转移灶不可切除：5y-OS 几乎没有对于转移性骨肉瘤患者：5y-OS不到30%骨肉瘤治疗流程：手术化疗为主中国骨肉瘤诊疗规范（征求意见稿）/美国NCCN指南2016版 骨肉瘤确诊手术（保肢、截肢）术前化疗化疗（一线）不可手术复发转移化疗（二线）多西他赛+吉西他滨环磷酰胺+依托泊苷环磷酰胺+拓扑替康索拉非尼索拉非尼+依维莫司顺铂，异环磷酰胺甲氨蝶呤，多柔比星顺铂，异环磷酰胺甲氨蝶呤，多柔比星83%初诊患者为高度恶性，未局部转移的IIb期体检、血生化、影像学及骨扫描、活检病理检查目前仅索拉非尼一种抗血管生成靶向药物应用在骨肉瘤的治疗（二线）中骨肿瘤NCCN指南系统治疗二线治疗中，对于复发、难治或转移性骨肉瘤患者，靶向治疗药物推荐：索拉非尼索拉非尼+依维莫司BoneCancer。Version2.2016NCCN.org骨肉瘤化疗的困境Lancet Oncol 2016 PublishedOnline August25,2016http:/dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(16)30214-5术前化疗MAP方案中加入异环磷酰胺、依托泊苷并不能提高患者的无事件生存率多种受体在骨肉瘤细胞表皮表达Oncotarget,Vol.6,No.25 骨肉瘤没有精准的基因靶点治疗。但文章报道：VEGFR、ErbB2、EGFR、IGF-1R、PDGFR在骨肉瘤的形成中是高表达。为什么骨肉瘤更需要精准医疗l致残率高，致死率高l异常复杂的遗传学和生物学特性：外星人疾病l临床疗效不满意：化疗敏感度低；耐药、无效；l骨肉瘤发病率低，难以进行循证医学研究高级别骨肉瘤：未来的挑战A.Luetkeetal./CancerTreatmentReviews40(2014)523532肿瘤微环境骨肉瘤的治疗现状1目录抗血管生成药物在骨肉瘤的研究2阿帕替尼在骨肉瘤的应用3细胞系基础研究：骨肉瘤细胞VEGFR高表达PLOSONE|DOI:10.1371/journal.pone.0121568April10,2015结论：有侵袭性的骨肉瘤细胞系（143B）中VEGFR-2高表达体外培养人体骨肉瘤细胞（143B）和对照组细胞。对其进行ELISA、RNA提取、RT-PCR，蛋白萃取、Western Blot、免疫组化和细胞迁移等实验阿拉巴马大学伯明翰分校，英国阿拉巴马大学，美国VEGFR2在血管生成中起首要作用lVEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。lVEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。lVEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology7,359-371(May2006)上海同济大学同济医院，骨科索拉非尼基础研究A图实验组：20M索拉非尼加入骨肉瘤细胞系 （MG63），抑制细胞分裂增殖B图对照组：DMSO加入骨肉瘤细胞系（MG63），细胞进行正常分裂增殖CellBiochemBiophys(2014)69:151156堪萨斯大学医学院、威奇托州立大学，美国临床标本检测-VEGF表达与骨肉瘤发展成正相关InternationalOrthopaedics(SICOT)(2012)36:23072313放大倍数：100X回顾性病例系列研究病例数：54人标本来自于患者的组织石蜡切片染色：苏木精&伊红注：结论：高级别骨肉瘤组织中VEGF染色密度远远高于低级别骨肉瘤组织目的：探索索拉非尼在复发或者不可切除的骨肉瘤患者的活性。IF=9.27索拉非尼研究一：单药二线II期研究Annals of Oncology,2012,23:508516索拉非尼研究一：单药二线II期研究索拉非尼单药二线治疗复发性骨肉瘤单臂II期临床研究主要终点：4个月的PFS（结果46%）次要终点：PFS（4m）,OS（7m）,CBR（临床获益率，结果29%，定义为6个月时无疾病进展）治疗直至PD或不可耐受的毒性标准多模式治疗失败后的复发和不可切除的高恶性级别骨肉瘤患者(N=35)索拉非尼400mg bidAnnals of Oncology,2012,23:508516结论：索拉非尼作为首个靶向治疗药物在骨肉瘤二线或三线治疗中表现出一定活性，但疗效持续时间短，可进行进一步的探索研究。索拉非尼研究二：联合用药二线II期研究IF=26.51目的：研究索拉非尼联合依维莫司治疗接受过标准治疗的不可手术的晚期骨肉瘤进展的患者的疗效Lancet Oncol 2015;16:98107索拉非尼研究二：联合用药二线II期研究Lancet Oncol 2015;16:98107主要终点：6个月时的PFS（结果45%）次要终点：PFS（5m）、OS（11m）、ORR（10%）索拉非尼联合依维莫司二线治疗骨肉瘤单臂非随机II期临床研究结论：索拉非尼联合依维莫司虽然表现出活性，但未优于索拉非尼单药（非头对头比较）；确定了biomarker，P-ERK1/2和P-RPS6高表达的患者，PFS表现显著更佳。治疗直至PD或不可耐受的毒性标准多模式治疗失败后的复发和不可切除的高恶性级别骨肉瘤患者(N=38)索拉非尼400mg bid依维莫司5 mg qd中国研究：恩度-重组人血管内皮抑制素IF=3.74目的：评估恩度联合化疗治疗骨肉瘤患者的临床疗效Bone57(2013)111115中国人民解放军总医院，北京墨菲特癌症研究中心，美国中国研究：恩度-重组人血管内皮抑制素恩度联合化疗围手术期治疗初诊为高级别骨肉瘤患者的对照研究主要终点：OS、Event-Free Survival、转移率初诊为骨肉瘤且无明显转移的年龄40岁的高级别骨肉瘤患者(N=116)*化疗（2周期）+恩度（15mg/day 2周/周期）(N=54)*患者自行选择治疗方案*免疫组化目的：检测VEGF和CD31的表达*化疗（2周期）(N=62)手术（*组织免疫组化）化疗（2周期）+恩度（15mg/day 2周/周期）化疗（2周期）手术（*组织免疫组化）ES Treatment GroupControl GroupVEGF 染色88%90%5y-OS76%73%5y-EFS70%56%转移率24%34%Bone57(2013)111115Bone57(2013)111115结论：化疗增加了骨肉瘤组织里VEGF的表达和微血管的存在恩度有效抑制了化疗诱导的VEGF表达和微血管的存在恩度联合化疗：增加了患者无事件生存率减少了骨肉瘤患者发生转移的概率没有延长患者的总生存期中国研究：恩度-重组人血管内皮抑制素骨肉瘤的治疗现状1目录抗血管生成药物在骨肉瘤的研究2阿帕替尼在骨肉瘤的应用3p阿帕替尼对小鼠S180肉瘤裸小鼠移植瘤的疗效阿帕替尼明显抑制小鼠肉瘤S180的生长，疗效明显优于瓦拉他尼24阿帕替尼临床前单药在移植瘤模型上的药效