风湿性疾病的肾损害.ppt

风湿性疾病的肾损害 大庆油田总医院肾内科大庆油田总医院肾内科 姜国姜国红红肾脏血供丰富，每分钟约有10001200ml血液流经肾脏，肾脏亦是最容易遭受免疫损伤的内脏器管之一，因此许多风湿免疫性疾病会累及肾脏，临床引起水肿、高血压、蛋白尿、血尿直至肾功能衰竭，是导致这类疾病患者死亡的主要原因之一。肾脏损伤的可能原因血管炎循环及原位免疫复合物药物蛋白尿形成机制(一)肾小球滤过膜机械屏障破坏生理状态下，肾小球机械屏障保生理状态下，肾小球机械屏障保证证分子直径分子直径1.8nm，自由滤过自由滤过分子直径分子直径1.8-4.2nm，选择性滤过，选择性滤过分子直径分子直径4.2nm，不能滤过，不能滤过蛋白尿形成机制(二)肾小球滤过膜电荷屏障破坏1.足突表面糖蛋白（负电荷）足突表面糖蛋白（负电荷）2.肾小球基底膜（负电荷）肾小球基底膜（负电荷）3.内皮细胞窗孔表面糖蛋白内皮细胞窗孔表面糖蛋白(负电荷负电荷)生理状况下，直径生理状况下，直径3.6nm的白蛋白的白蛋白分子因带负电荷不能滤过，当滤过膜分子因带负电荷不能滤过，当滤过膜电荷屏障破坏时则可自由通过。电荷屏障破坏时则可自由通过。一、狼疮性肾炎（LN）狼疮性肾炎的临床特征 n n发病初（）发病初（）发病中（）发病中（）儿童儿童成人成人老人（老人（5050岁）岁）76768348349090282816163 3464639392222不同年龄段狼疮肾脏受累的发病率不同年龄段狼疮肾脏受累的发病率LN的临床表现患者患者WHO型型患者数患者数患者数患者数肾病综合征肾病综合征尿检异常尿检异常急性肾衰急性肾衰急性肾炎综合征急性肾炎综合征总计总计30302028237372421001811172483823354100狼疮性肾炎的病理分型1974年分型、1982年WHO肾脏病理学分类标准、2003年ISN/RPS分类标准。LN病理分型(WHO,1974)型 正常肾小球（LM，EM，IF）型 单纯系膜病变 a 光镜系膜正常,EM，IF可见系膜区致密物沉积 b 系膜细胞增殖,EM，IF可见系膜区致密物沉积型 局灶增生性肾小球肾炎(50%)型 弥漫增生性肾小球肾炎(50%)型 膜性肾小球肾炎LN病理分型(WHO,1982)型 正常肾小球 a 正常 b 光镜正常，EM，IF见免疫复合物沉积型 单纯系膜改变(系膜病变)a 系膜增宽和/或少量细胞增生(+)b 中度细胞增殖(+)型 局灶节段性肾小球肾炎(轻、中度系膜病变)a 活动性坏死性病变 b 活动性及硬化性病变 c 硬化性病变型 弥漫性肾小球肾炎(严重的系膜、内皮、系膜毛细血管增殖和/或扩张，内皮下沉积、不规则的系膜区沉积及大量内皮下沉积)a 无系膜病变 b 活动性坏死 c 活动性和坏死性病变 d 硬化病变型 弥漫膜性肾炎 a 单纯膜性肾炎 b 伴有型病变(a或b)c伴有型病变(a-c)d伴有型病变(a-d)型 进展性硬化性肾炎LN病理分型(WHO,1982)LN病理分型(ISN/RPS,2003)型 轻微病变LN 光镜正常，IF见系膜免疫复合物沉积型 系膜增殖性LN 光镜下可见单纯系膜细胞增生和/或基质增宽伴系膜免疫复合物沉积。IF、EM可见内皮下、上皮下少量免疫复合物沉积，光镜下不可见。型 局灶性LN 局灶(50%肾小球）活动性或非活动性，节段性或全球性，毛细血管 内或毛细血管外增生性肾炎，局灶内皮下免疫复合物沉积，伴或不伴系膜改变。(A)活动性病变：局灶增生性肾炎(A/C)活动性及慢性病变：局灶增生硬化性肾炎(C)慢性非活动性病变伴肾小球疤痕形成：局灶硬化性肾炎型 弥漫性LN 弥漫(50%肾小球）活动性或非活动性，节段性或全球性，毛细血管 内或毛细血管外增生性肾炎，弥漫内皮下免疫复合物沉积，伴或不伴 系膜改变。可分为弥漫节段性(-S)(50%肾小球，受累小球呈节段性病变)和弥漫全球性(-G)(50%肾小球，受累小球呈全球性病变),节段性指肾小球病变不超过毛细血管袢50%。本型还包括弥漫白金耳 样结构而无细胞增殖及基质增生。-S(A)活动性病变：弥漫节段增生性肾炎-G(A)活动性病变：弥漫全球增生性肾炎-S(A/C)活动性及慢性病变：弥漫节段增生硬化性肾炎-G(A/C)活动性及慢性病变：弥漫全球增生硬化性肾炎-S(C)慢性非活动性病变伴肾小球疤痕形成：弥漫节段硬化性肾炎-G(C)慢性非活动性病变伴肾小球疤痕形成：弥漫全球硬化性肾炎型 膜性LN LM、IF、EM 可见节段性或全球性上皮下免疫复合物沉积，伴或不伴系膜改变 型合并或型应同时诊断型可表现为进展性硬化型进展性硬化性LN(90%肾小球全球硬化无残余功能)LN病理分型(ISN/RPS,2003)活动性及慢性肾小球病变活动性病变：毛细血管内细胞增生，伴或不伴白细胞浸润核碎裂纤维素样坏死毛细血管基底膜破裂新月体（细胞性，细胞纤维性）光镜可见内皮下免疫复合物沉积（白金耳）纤维素样血栓慢性病变：肾小球硬化（节段性，全球性）球囊粘连纤维新月体LN 型（型（PAS）LN(A)型（型（PASM）LN(A)型（型（PASM）LN-G(A)型（型（PASM）LN-S(A)型（型（PAS）LN-G(A/C)型（型（PAS）LN-G(A/C)型（型（PAS）LN-G(A)型（型（PASM）LN 型型（PASM）型型LN（膜性（膜性PASM，400）LN+(A/C)型（型（PASM）LN 型（型（PASM）SLE血栓性微血管病（血栓性微血管病（PASM）LN的免疫荧光表现：多种免疫球蛋白的免疫荧光表现：多种免疫球蛋白和补体呈和补体呈“满堂亮满堂亮”现象现象细胞性细胞性 纤维细胞性纤维细胞性 纤维性纤维性三种类型的新月体三种类型的新月体LN的组织学特点的组织学特点 活动性损害活动性损害慢性损害慢性损害肾小球肾小球 局灶坏死局灶坏死 细胞增殖细胞增殖 核碎裂核碎裂 纤维性坏死纤维性坏死 自全身自全身 核小体核小体 透明血栓透明血栓肾小管肾小管-间质间质 炎性渗出炎性渗出 肾小管坏死肾小管坏死 水肿水肿血管血管 纤维性坏死纤维性坏死 纤维蛋白血或纤维蛋白血或血小板血栓血小板血栓系膜增生系膜增生纤维化纤维化粘连粘连纤维化纤维化 肾小管萎缩肾小管萎缩动脉硬化动脉硬化 小动脉透明变化小动脉透明变化人口统计学 黑种人 男性临床和实验室检查 无法达到或明显延迟达到（如：大于3个月）肾病缓解状态 狼疮性肾炎多次复发感染 肾功能不全 贫血（如：HCT26）肾脏病理学 膜性和增生性肾小球肾炎的混合 增生性肾小球肾炎（局灶性或弥漫性）伴有纤维蛋白样坏死和/或新月体形成 高活动性指数 中、高度慢性指标（尤其是管状萎缩和/或间质纤维化）合并有活动性组织学特点预后不良的狼疮性肾炎的特点预后不良的狼疮性肾炎的特点SLE-ESRD发病率的变化情况系统性红斑狼疮终末期肾病发病率的变化情况（续）LN，微血栓形成 LN，苏木素小体形成Masson，400 HE，400 ESRD 后SLE的活动情况综合上表，症状发生率：关节炎89.511.4降至24.8 22.4；皮疹72.520.9降至21.319.5；浆膜炎52.513.4降至26.07.1%发生发生ESRDESRD后的时间（年）后的时间（年）1 12 23 34 4病例数病例数 n n3333292924241616SLEDAISLEDAI5.25.24.94.9 3.23.22.72.7 2.92.92.82.82.12.11.91.9临床活动临床活动6565303013130 0血清学指标血清学指标8080606052521515 注：注：注：注：SLEDAISLEDAISLESLE疾病活动指数疾病活动指数疾病活动指数疾病活动指数ESRD后后SLE的的活活动动情情况况（续续）ESRD 后SLE的活动度下降的原因大部分临床研究表明，随着氮质血症的出现，ds-DNA抗体水平下降，补体水平上升，SLE的肾外表现显著减少，疾病进入静止期可能原因s 尿毒症导致机体免疫功能失活s 血液透析时，免疫复合物被清除s 疾病的自然进程SLE进 展 至 ESRD 后Th1/Th2的变化情况SLE是体液是体液Th2介导的自身免疫应答，介导的自身免疫应答，Th细胞分化时偏向细胞分化时偏向Th2，ESRD后后Th1/Th2的比例恢复正常，这或许是临床表现减轻的原因的比例恢复正常，这或许是临床表现减轻的原因之一。之一。SLE-ESRD 的透析治疗End-stage renal disease in lupus需要透析是否意味肾功能不可逆转？除了急性肾衰竭以外，10-28%的进行性肾功能衰竭而需要透析的LN患者的肾功能可以恢复，而不再需要透析这种情况主要发生于进展迅速的LN及肾活检示增高的活动指数；但是对于长期存在肾脏病以及活检示慢性指数增高的患者即使积极治疗，也鲜见肾功能部分恢复SLE患者透析后是否需要继续免疫抑制剂治疗？临床研究显示，开始透析后SLE活动度的下降，继续使用小剂量的强的松或其它免疫抑制剂，会增加死亡率而没有临床益处；与未用免疫抑制剂的对照组相比，接受长期激素治疗的透析患者营养状况差、血浆白蛋白低、低体重指数、CRP升高等；大多数SLE患者是适合进行肾移植的，对于这些患者只要可能，完全停止激素和其它免疫抑制剂都是合理的，以预防移植后继续应用免疫抑制剂导致的死亡。何 时 开 始 透 析？狼疮患者肾脏替代治疗的指征与其他原因导致的尿毒症患者相似如果氮质血症不断进展，对于大剂量免疫抑制剂没有反应，肾活检显示肾小球硬化和慢性指数增高，这时需要逐渐减少免疫抑制剂的用量，准备开始透析；通常，SLE患者要等相对较长的时间才能有合适的肾脏供体，这段时间需要进行透析治疗。透析对 SLE疾病活动的影响 Nossent等观察了HD(n=320)和CAPD(n=23)透析前后SLE活动分数，透析后49%下降，42%不变，9%上升，两种透析方式间无差异。透析对 SLE疾病活动的影响（续）一项研究对59名SLE患者随访，从透析开始平均随访6.5年结果：45的患者在开始透析时处于非活动期；透析开始时，有35.6处于临床活动期，透析后第一年增至 55.4，然后逐渐回落，第五年6.5；第十年为0在透析过程中，血清学活动指标(ANA、anti-dsDNA、CH50、C3中有2项或更多异常)下降，第一年78.6，第五年 29.0，第十年 22.2需要激素治疗的患者的比例也同样下降，第一年67.9，第五年 12.9，第十年 5.6 SLE-ESRD 患 者 H D的 存 活 情 况SLE-ESRD患者HD的存活情况（续）没有对照组的研究中，总体存活率78.711.5有对照组的研究中，存活率65.05.5，对照组75.117.9综合所有数据，SLEESRD患者的平均透析存活率为73.412.1感染是许多SLE患者死亡的原因之一结论：SLE-ESRD透析患者的总体存活率与非糖尿病ESRD透析患者类似尽管少数患者在透析过程中保持着疾病活动，临床状况较差，大部分SLE患者对HD耐受性好对于aPL阳性的患者推荐给予小剂量的阿司匹林，以减少形成血管通路血栓的危险性EPO的剂量要足，通常SLE患者比非SLE需要更高的剂量，才能理想的纠正贫血腹 膜 透 析资料较少，有报道腹膜透析者的预后差于非狼疮者，腹膜炎发生率升高接受过积极的免疫抑制剂治疗和在开始腹透时使用激素者，比非-SLE患者更容易发生感染，存活率降低SLE可以导致免疫介导的浆膜炎，为硬化包裹性腹膜炎的易感因素腹膜透析适应于SLE不活动、不需要激素治疗的患者SLE-ESRD患者的肾脏移植 End-stage renal disease in lupus何时开始移植？大部分SLE-ESRD患者适合进行肾移植，在有激素相关副反应者推荐在移植前经历6-12月的洗脱期，以预防移植后发生免疫抑制剂相关的死亡ESRD快速进展者，在移植前要等待至少3个月，以评价肾功能是否可以恢复其它患者应尽快进行移植，在大多数移植中心，血清学指标的静止是移植的重要（不是绝对的）标准保守的观点认为要在狼疮活动控制的情况下进行移植，但也有研究发现，在活动和非活动期进行肾移植的预后间没有差异移植后患者的存活情况1975年，美国肾脏移植登记机构报道：肾移植在SLE和其它ESRD患者间有着类似的成功率。在2年的随访期内，56例SLE肾移植中移植物存活率为55，与同中心同时期的其它移植患者相当。但是在这一相对较短的随访期内，有1/3的SLE患者死亡随着新的免疫抑制剂的出现以及对该病自然病程的深入理解，近年来这一情况已得到改善。移植肾和患者的存活率移植肾和患者的存活率（续）Sumrani等发现急性排斥反应的发生率在 SLE、DM、ADPKD及其它原因间没有差异Krishnan等使用Cox回归分析，发现138例SLE和125例非SLE患者肾移植后，1年移植肾存活率间没有差异Verdejo等的前瞻性研究显示：移植肾功能延迟恢复，以及急性排斥事件，使用硫唑嘌呤代替MMF作移植后的免疫抑制剂与移植肾存活率低相关狼疮患者的活体供肾的预后稍好于尸体供肾，在服用包括CsA的药物时，与对照组预后类似，但是仅服用AZA组预后较差肾移植后SLE患者死亡的原因移植前后大剂量免疫抑制剂治疗使感染危险度增加许多SLE患者有高血压、低蛋白血症、高脂血症、高同型胱氨酸血症，因此移植后心血管疾病发生率增加，这是移植后死亡的主要原因接受长期激素治疗者，会发生骨质疏松、糖尿病等，移植前免疫抑制长期给药者发生恶性肿瘤的危险度增加，移植后继续应用免疫抑制剂，更增加了这种危险感染、SLE再发、急性和慢性排斥、血栓形成是移植肾早期失功的主要原因移 植 后 SLE的 再 发移 植 后 SLE的再发（续）通常认为LN的再发率很低（24），极少导致移植肾失功，也有报道再发率高达30%免疫抑制剂并不能预防LN的再发再发的LN的病理类型通常不严重在2项大型研究中，由于再发导致的移植肾衰竭的比例分别是0%和4%类风湿性关节炎（RA）引起肾脏损害的主要原因是淀粉样变性、药物相关性肾损害和肾小球肾炎。近来，对类风湿性关节炎患者的死亡鉴定和尸检研究证实，3%-20%的患者主要死因是肾功能衰竭。二、类风湿性关节炎的肾脏受累二、类风湿性关节炎的肾脏受累类风湿性关节炎性肾脏受累的死亡率类风湿性关节炎性肾脏受累的死亡率研究者研究者 国国别别 病例数病例数 淀粉淀粉样变样变(%)肾肾衰（衰（%）Cobb 等人等人 美国美国 130 3.1 10Rasker和和Cosh 英国英国 43 7 11.6Prior等人等人 英国英国 199 1.5 3.0Laasko等人等人 芬芬兰兰 356 8.7 11.8类风湿性关节炎肾脏受累的病因及临床表现类风湿性关节炎肾脏受累的病因及临床表现病因病因 常常见临见临床表床表现现 淀粉淀粉样变样变 蛋白尿、蛋白尿、肾脏损肾脏损害、急慢性害、急慢性肾肾衰衰 肾肾小球小球肾肾炎炎 增生性增生性 血尿和血尿和/或蛋白尿或蛋白尿、肾脏损肾脏损害害 系膜增生性系膜增生性 血尿和血尿和/或蛋白尿或蛋白尿 膜性膜性 血尿和血尿和/或蛋白尿或蛋白尿 肾肾血管炎血管炎 可有可有肾肾外表外表现现、血尿和、血尿和/或蛋白尿、或蛋白尿、肾脏损肾脏损 害、急性害、急性肾肾衰衰小管小管间质间质性性肾肾炎炎 蛋白尿和蛋白尿和/或血尿、或血尿、肾脏损肾脏损害、急害、急/慢性慢性肾肾衰衰药药物性物性 金制金制剂剂 蛋白尿；蛋白尿；肾脏损肾脏损害害 青霉胺青霉胺 蛋白尿；蛋白尿；肾脏损肾脏损害，急性害，急性肾肾衰和肺出血衰和肺出血NSAIDs 蛋白尿；蛋白尿；肾脏损肾脏损害；急害；急/慢性慢性肾肾衰衰（一）肾脏病理特点光镜下ANCA相关的血管炎是以少量免疫复合物沉积的坏死性新月体性肾小球肾炎为其特征，其血管损害的部位、程度是多变的。韦格纳肉芽肿表现为全身性多动脉炎及肾脏的局部病变。EUVAS组对231例意大利人中的117例肾活检免疫病理回顾分析证实了ANCA相关的血管炎的存在，但这些病例中肾脏损害的形态及性质无特征性意义。三、小血管炎的肾脏累及三、小血管炎的肾脏累及诊断诊断()坏死坏死30%60%60%新月体新月体30%60%60%肾小球周肾小球周围浸润围浸润 (+/+)(+/+)肾小球肾小球周围肉芽周围肉芽肿肿肾动脉血管炎肾动脉血管炎WG(51)WG(51)MPA(48)MPA(48)RLV(18)RLV(18)68%68%76%76%82%82%9%9%16%16%12%12%51%51%31%31%22%22%32%32%32%32%45%45%34%34%39%39%45%45%10%10%12%12%6%6%14%14%8%8%6%6%EUVAS组研究的组研究的117例例ANCA相关的肾性血管炎的主要病理特征相关的肾性血管炎的主要病理特征注注WG，韦格纳肉芽肿；，韦格纳肉芽肿；MPA，显微镜下型多血管炎；，显微镜下型多血管炎；RLV，肾性血管，肾性血管炎炎 ANCA相关的免疫复合物型新月体肾炎应准确而快速作出诊断，以便采取适当的免疫抑制治疗。对免疫复合物型新月体肾炎病理改变的诊断必须考虑：血管炎的类型血管外炎性反应受累器官分布及炎性反应临床实验室检查异常，如哮喘及嗜酸性粒细胞增多 （二）诊（二）诊 断断患者大多表现为急进性肾小球肾炎，很少表现为轻型急性肾炎、隐匿性肾炎和慢性肾炎，因此血尿、蛋白尿、管型尿和肾功能不全在未治疗的寡免疫复合物型新月体肾炎中是较常见的。肾活检可见肾小球的纤维化坏死和新月体形成，少数最初表现为局灶节段性坏死，无新月体形成或慢性硬化性疾病，无活动性坏死。（三）治 疗寡免疫复合物性血管炎通常为免疫介导的急进性肾炎，需免疫抑制剂治疗。20世纪70年代末至80年代初，Serra、Cameron等发现通常接受治疗的患者，其5年的存活率仅有38%，而经适当的免疫抑制剂治疗后，5年肾存活率提高到60%-80%。尽管免疫抑制剂对严重的寡免疫复合物性血管炎治疗疗效明显，但仍有1/3的病人尤其老年人死于治疗后并发症。强的松和环磷酰胺治疗分为初期诱导缓解、维持和再发治疗。轻型病人单服强的松，而对活动性、主要器官损害者强的松和环磷酰胺联合治疗，这种联合治疗方案有很高的缓解率及存活率，能使肾功能较好恢复。氨甲蝶呤和柳氮磺胺吡啶对稳定性或局限性病变有治疗作用，但对于并有重要器官损害的诱导缓解或维持是不够的。最初免疫抑制剂治疗的最佳剂量因人而异。韦格纳肉芽肿的早期治疗方案是用环磷酰胺至少半年，长期治疗应避免并发症，对药物敏感者环磷酰胺至少用6个月。血浆置换血浆置换对寡免疫复合物性血管炎的疗效不清，各家报道不一。Puseg等人报道对于已经依赖透析的患者，开始应用血浆置换治疗时是有效的。Glanviti等人对控制不好的患者进行回顾分析认为血浆置换是有效的,尽管血浆置换的疗效不肯定，但对于危及生命的肺出血是有用的。静脉注射-球蛋白 少量寡免疫复合物型血管炎患者静脉注射-球蛋白后可能有利于病情稳定。霉酚酸酯、环孢素A及TNF受体拮抗剂，抗白细胞抗体等对使用类固醇或环磷酰胺治疗者有一定的辅助作用，但这些疗法的疗效不肯定。四、弥漫性硬皮病的肾脏累及弥漫性硬皮病患者突然出现发作高血压和肾功能不全被称作硬皮病肾危象（scleroderma renal crisis，SRC），常与其他严重并发症如高血压脑病、肺水肿和心肌梗死并发。在血管紧张素转换酶抑制剂出现之前，SRC几乎在数月之内导致肾功能衰竭和死亡。血管紧张素转换酶抑制剂的出现使SRC的预后有了很大改观，SRC已不是硬皮病的主要致死原因。Steen曾提议SRC应定义为在系统性硬皮病患者中出现新的加速进展性高血压和（/或）迅速进展的少尿性肾功能衰竭。SRC诊断标准：突然发作的高血压大于60/90mmHg，视网膜病变至少级，肾功能迅速恶化，血浆肾素活性升高。其他特征还包括出现微血管性溶血性贫血和高血压脑病。硬皮病患者肾危象的发病率约为10%。在Pittsburgh系列观察中，1405例硬皮病患者中有140人发展为急性肾功能衰竭，其中绝大多数为弥漫性而非局限性硬皮病。超过75%的患者硬皮病肾危象发生于诊断之后的4年内，在长期患病的患者中罕有肾危象的报道。APS可表现为多种不同类型的肾损害。但至今aPL致肾损伤的作用机制仍不清楚，APS相关性肾病的自然病程亦知之甚少，aPL致肾损伤在原发性与继发性APS中无明显差别。APL致肾损伤的临床表现类型主要取决于以下两方面：累及的血管大小及自然条件；血栓形成过程是急性还是慢性。肾小球毛细血管和入球小动脉的急性血栓形成常导致急性肾功能衰竭（ARF）。五、抗磷脂抗体（五、抗磷脂抗体（APLAPL）肾脏损害）肾脏损害APS患者肾动脉狭窄的患病率较高，且这类患者往往没有血管性疾病的危险因素存在，因此推测APS为患者肾动脉狭窄的病因。血管造影可见单侧或双侧肾动脉高度狭窄，少数患者可同时伴有其它组织器官的动脉血栓形成。伴肾动脉狭窄的APS患者，高血压常为重度或恶性，部分病例可发生ARF。（一）肾动脉病变（一）肾动脉病变（二）肾梗塞APS肾梗塞原因有以下几方面：肾动脉主干或分枝的原位血栓形成；原肾动脉狭窄处血栓脱落；病变心瓣膜栓子脱落。肾梗塞大多是检查时偶然发现。临床表现可有胁部或腰部疼痛、血尿、高血压，可逆性肾功能减退。腹部CT检查或尸检可见单个或多个楔形梗死灶，静脉肾盂造影、闪烁成像及肾动脉造影发现有低灌注区，肾梗塞的发生率似乎较肾动脉狭窄低。（三）肾静脉血栓形成肾静脉血栓形成可以是单侧，也可是双侧，还可同时伴有其它静脉血栓形成。主要有腰痛、血尿、肾脏肿大。诊断依据主要有：B超或CT发现肾脏增大，多谱勒超声显示肾静脉血流量降低，CT或MRI可直接显示肾静脉血栓。长期抗凝治疗可以缓解症状。（四）血栓性微血管病（TMA）TMA是一组织病理学诊断，主要累及小叶间动脉、入球小动脉及肾小球毛细血管襻。TMA的病理改变无特异性，临床表现亦多种多样，可表现HUS/TTP、恶性高血压、硬皮病、“肾脏危象”、子痫、妊娠相关性肾衰、产后肾衰及HELLP综合症等。所有这些APS相关性疾病的肾脏病理表现具有惊人的相似性。病理和/或临床上的差异主要与血栓形成快慢有关。急性TMA起病突然，常有广泛的肾间质血栓形成，很快发生ARF。而慢性TMA则起病较缓，病变较局限，血管病变轻微，无特异性，在临床上无法与缺血性肾病鉴别，确诊主要靠肾活检。（五）肾小球疾病原发性APS肾病综合症患者肾脏病理多表现为慢性非特异性肾小球缺血，但也有少数表现为与缺血无关的肾小球疾病。其中有一例报道病理证实为膜性肾病患者外周血淋巴细胞输注给SCID（严重免疫缺陷）小鼠，产生了aPL及与人类相似的膜性肾病。APS可因肾上腺皮质功能减退引起严重的水电解质紊乱，甚至可掩盖高血压。在一项对恶性APS的大型研究中显示，50例患者13例有肾上腺受累的证据，包括双肾上腺梗塞、出血性环死等。其中3例有低血压、电解质紊乱等表现，2例无症状，在症状出现前确诊，1/6的患者是因停用皮质类固醇激素而发现的。六、与风湿性疾病相关间质性肾炎（一）与肾小管间质性肾炎相关的系统性疾病风湿病相关的TIN系统性红斑狼疮（SLE）类风湿性关节炎重叠综合征/混合性结缔组织病原发性混合性冷球蛋白血症干燥综合征结节病肾小管间质性肾炎和葡萄膜炎原发性系统性脉管炎（二）临床表现TIN可引起急性肾功能衰竭，有27%的患者出现肾衰而肾脏大小正常。实际上更常见的是慢性过程，为证实诊断，需做肾穿刺活检。临床表现临床表现检查发现检查发现发热发热关节痛关节痛皮疹皮疹*腰区触痛腰区触痛胃肠道症状胃肠道症状高血压高血压水肿水肿尿量减少尿量减少肾损害肾损害嗜酸性细胞增多嗜酸性细胞增多菌尿菌尿血尿血尿蛋白尿蛋白尿*管型（红细胞和颗粒管管型（红细胞和颗粒管型）型）TIN的临床表现与实验室检查发现的临床表现与实验室检查发现*常见于药物相关性疾病，常见于药物相关性疾病，*常常1g/24h 损伤部位损伤部位 肾小管功能受损肾小管功能受损 临床表现临床表现近端小管近端小管远端小管远端小管髓质和乳头髓质和乳头部部Na+，糖，糖，HCO3-，尿酸，尿酸盐，盐，PO4-，AA，重吸收，重吸收下降。下降。Na+，H+排泌减少排泌减少Na+重吸收减少重吸收减少Na+重吸收减少重吸收减少浓缩功能下降浓缩功能下降糖尿，低尿酸血症，低糖尿，低尿酸血症，低磷，磷，AA尿，酸中毒，碱尿，酸中毒，碱性尿性尿碱性尿，酸血症，高钾碱性尿，酸血症，高钾保钠功能下降保钠功能下降多尿，夜尿增多，保钠多尿，夜尿增多，保钠下降下降急性急性TIN肾小管功能受损的位置与表现肾小管功能受损的位置与表现（三）肾脏病理急性TIN，有水肿，肾小管损伤和细胞浸润，主要由淋巴细胞、浆细胞、巨嗜细胞，偶有中性粒细胞和NK细胞组成。慢性TIN，可有持续性细胞浸润，肾小管萎缩，以及间质纤维化。慢性TIN合并有纤维化其进展非常迅速，常发生在几周内，炎症也可自发缓解，不产生后果。大片急性肾小管坏死大片急性肾小管坏死肾间质大量炎细胞聚集肾间质大量炎细胞聚集（四）不同风湿性疾病所引起的TIN系统性红斑狼疮（SLE）在SLE患者中，肾小管间质性肾炎常与肾小球损伤相伴发生。虽然TIN更容易出现在和级肾脏病理中，以及有更多活动性病变中，但TIN可在任何类型的狼疮性肾炎中见到。也偶有报道TIN与SLE可单独发生，可导致急、慢性肾衰，这些患者往往具有活动性疾病，近80%的患者有肾小管浓缩功能的异常以及尿液酸化或近端小管细胞重吸收功能异常。在约一半患狼疮性肾炎患者肾穿刺组织中可以发现免疫复合物沿着TBM沉积。沉积物与SLE其他部位的沉积物相似，即由IgG，IgM，C1q，C3，C5-9和少见的IgA组成。但是，间质中沉积物的组成远较其他部位复杂多样化。间质毛细血管免疫沉积几乎为SLE所特有。重叠综合征/混合性结缔组织病（MCTD）肾脏侵犯见于近25%的患者。肾小球和血管病理变化较突出，膜性肾小球肾炎为最常见的肾小球损害，近20%的患者有间质性疾病的证据，尽管这些常继发于肾小球损害。肾小管免疫沉积物IgG和C3也有报道。血清学研究不能预测与肾脏病相关的疾病。类风湿性关节炎类风湿性关节炎少数病例也有肾小管间质肾炎，常由治疗药物如NSAIDS和青霉胺引起。但是并非所有患RA及TIN的患者均由药物治疗引起。在一些报道中，并未仔细排除继发性干燥综合征。间质改变与肾小球膜增厚的关系也有报道，提示两种损伤均继发于单一的诱因，是否为一种药物或RA自身所致尚不清楚。原发性混合性冷球蛋白血症原发性混合性冷球蛋白血症最常见的肾脏损害为肾小球毛细血管肾小球肾炎，常伴有间质炎症。在一些病例中，含有IgG，IgM和C3的免疫复合物沉积是广泛的，与进展性慢性肾损害有关。干燥综合征干燥综合征（SS）肾损害有2%26%的病人发展为明显的临床表现。肾脏损伤常较轻，但也可能导致急性或慢性肾功能衰竭。尿中偶有白细胞和轻度蛋白尿。最常见的细胞学异常为间质性肾炎伴有大量的淋巴细胞浸润，主要为T细胞。肾小管萎缩，肾钙质沉着，间质水肿和纤维化程度不一，而肾小球改变罕见。功能性肾小管缺陷如肾小管酸中毒、肾性糖尿病和Fanconis综合征发生于近50%的病例。SS患者肾脏功能损害的敏感指标是浓缩功能的减退，发生于近80%的患者，近端肾小管酸中毒更为常见。患者常无症状，主要靠发现高氯性酸中毒和低钾血症来建立诊断。在大约30%的病例中，肾小管功能异常是潜在性的，只能在酸负荷检查中才能发现。生化检查异常导致的症状可能出现于未诊断的SS中，但比较少见。结节病结节病肾功能损害罕见，大约仅占10%22%的病人，但尸检肾脏累及的机会明显增加，达25%，肾脏累及常由于肾钙质沉着、肾结石等引起。10%患者有高钙血症和尿钙增多，伴有可逆性肾功能损害，肾钙质沉着发生于1/3高钙血症病人。患者可有轻度的蛋白尿，肾小管损害如浓缩功能下降，以及肾损害。血清血管紧张素转换酶（ACE）可以正常，通过镓闪烁法发现在一些伴有活动性肉芽肿性肾炎的患者中为阳性。结节病伴有肉芽肿性肾炎好发于老年男性，种族间无差异。肾小管间质性肾炎可发生于很多全身性疾病，虽然不太常见，但常导致急性或慢性肾损害。诊断需要高度怀疑时确诊需肾穿刺。事实上，它可能与亚临床的肾小管功能异常有关。免疫抑制剂治疗的皮质类激素常对炎症反应有效，虽然不能阻止随后的肾小管萎缩和间质纤维化。目前对哪种免疫刺激物引起这种情况，以及促进进展或缓解的因子尚知之甚少。