HPV与宫颈病变.ppt

人乳头瘤病毒与宫颈病变人乳头瘤病毒与宫颈病变人乳头瘤病毒人乳头瘤病毒(HUMAN PAPILLOMAVIRUS,HPV)(HUMAN PAPILLOMAVIRUS,HPV)+病因病因HPV感染和宫颈病变感染和宫颈病变 （流行病学流行病学）HPV感染及致癌的临床病理过程感染及致癌的临床病理过程（自然史）（自然史）+筛查筛查HPV检测及临床意义检测及临床意义+预防与治疗预防与治疗HPV疫苗疫苗WHAT CAUSES CERVICAL WHAT CAUSES CERVICAL CANCER?CANCER?一、宫颈癌的病因学研究一、宫颈癌的病因学研究+1800s 与性行为相关+1960s80s 感染因子（HSV-2)+1980s90s 发现HPV与宫颈癌相关+1990至今 确认HPV为宫颈癌的主要病因HPV感染是宫颈上皮内瘤变及宫颈癌 发生的必要因素 无论是实验室亦或流行病学证据均 证实了这一观点 IARC HPV VIROLOGYHPV VIROLOGYHPV HPV 刺激刺激细细胞增殖胞增殖非增殖非增殖细细胞胞HPVHPVp53p53pRBpRBG0:quiescent stateG0:quiescent stateG1:gap G1:gap phasephaseG2:gap G2:gap phasephaseG1:gap G1:gap phasephaseG2:gap G2:gap phasephaseCells exit Cells exit cycle herecycle hereM phase:M phase:mitosismitosisM phase:M phase:mitosismitosisS phase:DNA S phase:DNA synthesissynthesisS phase:DNA S phase:DNA synthesissynthesisNon-stop Non-stop proliferationproliferationP53P53+E6E6 pRBpRB+E7E7 人乳头瘤病毒（人乳头瘤病毒（HPVHPV）+200 型型 （皮肤（皮肤/粘膜上皮细胞）粘膜上皮细胞）+30-40种分型与肛门生殖道病变有关。种分型与肛门生殖道病变有关。15-20种分型有致癌倾向（种分型有致癌倾向（高危型，高危型，HR）HPV 16、18 与大多数宫颈癌相关与大多数宫颈癌相关。非致癌性类型（低危型，非致癌性类型（低危型，LR）HPV6、11主要与肛门外生殖器疣相关主要与肛门外生殖器疣相关。1 1、EPIDEMIOLOGYEPIDEMIOLOGY全球HPV感染率 9%-13%约 6.3亿人感染每年新发病例3千万+终身累积感染率 80%+多见于青春期和年轻妇女（1525岁）+正常宫颈HPV感染率 550%（国内1137）WHO,2001 Scheurer et al,Int J Gynecol Cancer 2005 Cates et al,Sex Transm Dis 1999 CDC 2004HPVHPV感染途径感染途径+性交+直接皮肤接触+产道微创受体HPVHPV感染的结局感染的结局+HPV感染非常普遍+但这种感染通常是“一过性”的 或称“一过性HPV携带状态”90 可以自行清除（46个月）低危型HPV平均时间为8.2个月 高危型HPV平均时间为13.5个月 10高危型HPV持续性感染 3HPV感染妇女可能发展为宫颈癌HPVHPV感染的危险因素感染的危险因素+性行为（过早性生活，多性伴）+免疫抑制（HIV、肾移植）+吸烟+其它STI的协同感染+口服避孕药+HLA多态性+营养+避孕套的使用HPVHPV感染与宫颈病变感染与宫颈病变49.3万cancers1千万HSIL3千万LSIL3亿无临床症状的HPV感染HPVHPV与宫颈病变与宫颈病变+HPV感染，特别是高危型、持续性感染可引起宫颈癌前病变（CIN）和宫颈癌（CC）CIN130%CIN255%CIN365%CC99.7%HPVHPV与宫颈癌与宫颈癌+99.7%的宫颈癌鳞癌腺癌+HPV16、18型占70%CC HSIL LSILHPV16 4356%3452 1629HPV18 1422%610 512Central/South AmericaNorthern AfricaNorth America/EuropeSouth Asia1618453133HPV Type52Others*A pooled analysis and multicenter case control study(N=3607)1.Muoz N,Bosch FX,Castellsagu X,et al.Int J Cancer.2004;111:278285.PREVALENCE OF HPV TYPES IN PREVALENCE OF HPV TYPES IN CERVICAL CANCERCERVICAL CANCER585712.669.714.667.61752.525.7地域分布地域分布+HPV16、18感染无明显的地区差异+HPV45非洲西部+HPV39、59中南美洲+HPV52、58中国妇女中检出率较高 （30%宫颈癌宫颈癌）Pap smearKoilocytes外阴和肛周生殖器疣+湿疣的图片宫颈湿疣阴道上皮内瘤变IHPV-BEHIND THE SCENES.HPV-BEHIND THE SCENES.HPV 16,18,31,33,35,+Atypical or LGSIL “High Risk”Atypical squamous cellsNormal cellPap smearPap smearInvasive squamous carcinomaClinical Spectrum of Genital InfectionsCIN 2,3Invasive CancerTHE LIFE-CYCLE OF HPV INFECTIONTHE LIFE-CYCLE OF HPV INFECTIONShedding of virus-laden skin cellsInfectionBasal epithelial cellsDead epithelial cellsHPV puts on its protein capsuleHPV replicatesHPV hidden within the epithelial cells二、宫二、宫 颈颈 癌癌 的的 预预 防防正常的宫颈轻度的细胞学或组织学异常CIN宫颈癌Schiffman and Kjaer.J Natl Cancer Inst Monogr.2003;(31):14.HPV进 展消 退清 除感 染浸润HPV感染的宫颈一 级 预 防二 级 预 防筛检策略：HPV 检测,p16,或其他疫苗筛查筛查方法筛查方法+传统细胞学检查（传统细胞学检查（Pap smear）+液基细胞学检查（液基细胞学检查（LBC）+HPV 检测检测+35%的醋酸后肉眼观察（的醋酸后肉眼观察（VIA）+碘染色后肉眼观察（碘染色后肉眼观察（VILI）1 1、宫颈细胞学筛查、宫颈细胞学筛查+Developed by Dr.George N.Papanicolaou in 1940s+Most common cancer screening test+Key part of annual gynecologic examination+Has greatly reduced cervical cancer mortality in U.S.Ferris et al.Modern Colposcopy.2004:2-4,49.Photo accessed from http:/www.cytology-iac.org/Cytopaths/1998/cytoFall98.htm存在的问题存在的问题+敏感性：敏感性：70-75%70-75%（43.543.5）,特异性：特异性：75-85%75-85%+准确度低和重复性差准确度低和重复性差+液基细胞学漏诊液基细胞学漏诊15153535+无法预测患病风险无法预测患病风险+重复检查增加经济和心理负担重复检查增加经济和心理负担+假阴性面临医疗纠纷假阴性面临医疗纠纷ACOG Practice Bulletin.2005;61:3Estimated annual contributions to squamous cervical cancer screening failures in the U.S.%#womenNever screened 50%62805 yrs since screened10%1260False Negative Pap 30%3770Errors in follow up 10%1260Total 100%12,560Sawaya Obstet Gynecol 1999英国首相布莱尔的岳母因子宫颈癌被医院误诊而打算起诉医院。2 2、HPVHPV检测检测+病因明确+客观+敏感性高+阴性预测值高HPVHPV检测方法检测方法+肉眼观察+细胞学或组织学+分子技术杂交捕获法（Hybrid Capture 2，HC2）原位杂交PCR法HPVHPV检测检测+HC2（Hybrid Capture II）是目前HPV检测的最好方法提高妇女健康和防治宫颈癌的一场新革命FDA唯一认证可同时检测13种高危型别HPV DNA检测高度病变的敏感性达88100阴性预测值可达99如细胞学和HPV均为阴性，可延长筛查间隔至35年高度重复性可报告病毒负荷（virus loading）实验室要求简单，大样本检测HPVHPV检测的临床意义检测的临床意义+宫颈癌筛查+细胞学ASCUS的分流+宫颈病变治疗后随访（一）（一）HPVHPV检测与宫颈癌筛查检测与宫颈癌筛查+HPV感染与宫颈癌直接关系被确认HPV检测有高度的敏感敏感性 88100（Pap,联用可达100）HPV检测阴性预测值（NPV）几达100+HPV（）是宫颈病变的重要依据 HPV（）是CIN2、3的重要条件+低危HPV（）或高危HPV（）则极少或不发生CC（58年）HC2HC2用于筛查是合理的用于筛查是合理的 -（IARC,2004.4)IARC,2004.4)IARC,2004.4)IARC,2004.4)+发现HR-HPV(+)而Pap(-)的妇女，预测高度病变的风险+浓缩高风险人群，便于进行有效的监控，早期发现宫颈癌+可将筛查间隔延长至35年一次，由此降低的检查成本远远高于采用HPV检测所增加的费用6%4%2%0.0%1 234678HPV positiveHPV negative98%510Kaiser Portland NCI Study 1990-1999:Years of follow-upSherman ME et al JNCI 2003;95:46-52.4.4%7%CIN 3+detected(%)0.24%0.87%HPV negativeHPV status at enrollment（二）（二）HPVHPV检测与检测与ASCUSASCUS分流分流+分流是必要的78 ASCUS阴道镜检查正常15%ASCUS/HPV(+)CIN2/3阴道镜检出高度病变的敏感性非100，HPV(+)&Copl(-)应追踪，减少漏诊ASCUS会给病人带来恐惧和心理压力HPV检测可减少不必要的侵入性检查避免重复检查，减少病患的流失RESULTS BASED ON 8 DIFFERENT RESULTS BASED ON 8 DIFFERENT STUDIESSTUDIES+HPV检测在ASCUS妇女中找出高度病变 敏感性94.8%（细胞学 81.8%）特异性67.3%（细胞学 57.6%）阴性预值 99.0%（细胞学96.7%）Arbyn et al;JNCI Feb 2004 细胞学细胞学ASCUSASCUS的分流的分流+HPV检测通过排除可疑的或低度病变，从而提高诊断的可信度+降低漏诊的风险（检出高度病变的敏感性 90%）+把具有潜在患宫颈癌风险的妇女从低风险的妇女中区分出来，减少阴道镜检查及病理活检率+阴性预测值为 99%，安全地把HPV阴性的妇女重新放回常规筛查的人群中，减少重复检查SHOULD WE TEST WOMEN WITH SHOULD WE TEST WOMEN WITH OTHER ABNORMAL PAP RESULTS OTHER ABNORMAL PAP RESULTS FOR HPV?FOR HPV?+NO.80%of LSIL Paps are positive for high-risk HPV types.Virtually all HSIL Paps are positive for high-risk HPV types.ASC-H and ACG Paps also have very high rates of positive HPV results.Management of non-ASC abnormal Pap results does not change.（三）（三）HPVHPV检测与治疗后随诊检测与治疗后随诊+CIN治疗后复发率 10，+患CC机会为正常人群45倍+术后定期随访十分重要+HPV检测敏感性细胞学(8395%VS 5386%)，特异性细胞学+术后HPV（），提示有残留病灶及有复发的可能。+阴性预测值高达98+术后6、24个月检测HPV阴性，提示病灶切除干净，可减少患者的焦虑，可5年后再进入常规筛查 HPVHPV检测方法检测方法快速试纸检测快速试纸检测 (15 分钟分钟)检测检测:HPV 蛋白蛋白样本量样本量:一次至少一个一次至少一个最低设备最低设备:家庭或者乡村诊所家庭或者乡村诊所快速批量检测快速批量检测 (2 小时小时)检测检测:HPV DNA样本量：样本量：每批每批20-90最低设备最低设备:固定或者移动诊所固定或者移动诊所加热(30分钟)加试剂 2(60 分钟)加试剂 3(15分钟)加试剂 4(15 分钟)空试管中的 干棉签样品转移到48孔板加试剂1读出设备可见阳性结果输出48-份 快速批量检测试剂盒清洗目标捕获加热或者加热免疫色谱层析试纸检测免疫色谱层析试纸检测PATHPATHHPVHPV感染与精神心理感染与精神心理+妇女宫颈妇女宫颈HPV检测阳性，并不意味着她们的配偶检测阳性，并不意味着她们的配偶不忠实不忠实+HPV 感感染染非常非常常常见见 很很多多有有性生活的性生活的妇妇女女会会感感染染HPV+大大多多数数妇妇女女 (约约 90%)能清除能清除 HPV 感染感染HPVHPV感染与精神心理感染与精神心理+HPV阳性，只表明有感染，并不意味着已引起病阳性，只表明有感染，并不意味着已引起病变变 +HPV阳性，无阳性，无CIN存在，不需要治疗存在，不需要治疗+宫颈癌只是这种常见感染的一个非常宫颈癌只是这种常见感染的一个非常罕见罕见的结局的结局ChinaChinaLampangLampangArgentinaArgentina IARC Multi-centre HPV Prevalence Surveys HanoiHanoiHo ChiHo Chi MinhMinh KoreaKoreaColombiaColombiaNigeriaNigeriaSpainSpain SongklaSongklaChileChileItalyItalyShenzhen,ChinaShenzhen,ChinaMexicoMexicoCosta RicaCosta RicaShanxi,ChinaShanxi,ChinaThe NetherlandsThe NetherlandsIndiaIndia completed under analysis in planningUlaanbataar,MongoliaUlaanbataar,MongoliaIsraelIsraelUSAUSATurkeyTurkeyXinjiang,ChinaXinjiang,China GuineaGuinea UgandaUganda PolandPolandTanzaniaTanzaniaRussian FederationRussian FederationGansu,ChinaGansu,ChinaYunnan,ChinaYunnan,ChinaLiaoning,ChinaLiaoning,ChinaGuandong,ChinaGuandong,China宫颈癌防治研究的三大突破宫颈癌防治研究的三大突破+病因的确定病因的确定+筛查方法的改进筛查方法的改进 薄层液基细胞学和自动阅片系统薄层液基细胞学和自动阅片系统 HPV-DNAHPV-DNA试验检测试验检测+HPVHPV预防性疫苗预防性疫苗 谢 谢！