口服降糖药物作用机制及临床应用.pptx

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,口服降糖药物作用机制及临床应用,口服降糖药物作用机制及临床应用,第1页,中山大学从属第二医院（孙逸仙纪念医院）,傅祖植,口服降糖药物作用机制及临床应用,第2页,环 境 因 素,摄食过多,缺乏活动,吸烟引发,引发糖尿病药品,肥胖,遗传原因,遗传原因,未 知,未知,环境原因,妊娠,内分泌疾病,引发糖尿病药品,宫内营养不良,胰岛素抵抗,(,肌肉和肝脏,),B-,细胞功效缺点,葡萄糖毒性,高血糖,糖耐量减退,2-DM,B-,细胞功效减退,淀粉样沉淀,宫内营养不良,2,型糖尿病病因,脂质毒性作用,脂质毒性作用,口服降糖药物作用机制及临床应用,第3页,胰岛素分泌缺点和胰岛素抵抗在,2,型糖尿病发病机制作用,Cumulative incidence of diabetes among 262 Pima Indians with initial NGT who had measurements of AIR and M-low at baseline and who were followed an average of 7 years.,Pratley RE&Weyer C.Diabetologia 44:929-945,口服降糖药物作用机制及临床应用,第4页,胰岛素抵抗和胰岛,-,细胞功效,在,2,型糖尿病中作用,20,10,0,10,20,30,Adapted from International Diabetes Center(IDC).Minneapolis,Minnesota.,糖尿病病程,相对 细胞功效,血浆葡萄糖,胰岛素抵抗,胰岛素分泌,126,mg/dL,空腹,餐后,口服降糖药物作用机制及临床应用,第5页,UKPDS,研究中 细胞功效渐进恶化,0,20,40,60,80,100,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,1,2,3,4,5,6,年限,-细胞功效(%,),Adapted from UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.,Diabetes,.1995;44:1249-1258.,口服降糖药物作用机制及临床应用,第6页,2,型糖尿病治疗目标,改进,细胞功效，,延缓其衰退,改进糖代谢,延缓、降低并发症发生率、病死率,减轻胰岛素抵抗,提升生活质量,口服降糖药物作用机制及临床应用,第7页,血糖控制目标,（亚太地域,第三版）,血糖(,mmol/L),HbA1c(%),空 腹：,4.46.1,7.0 7.0,非空腹：,4.48.0,10.0 10.0,7.5,理想 尚可 差,（,ADA,年）,餐前：,6.1,5,.0,7,.2,8,.3,睡前：,6.7,6.1,8,.3,10.0,6,.0,8.0,血糖(,mmol/L),HbA1c(%),正常 目标 调整改疗方案,口服降糖药物作用机制及临床应用,第8页,老年人治疗目标,(,亚太,年,),控制高血糖，防止低血糖,空腹血糖,7.8mM,餐后,2,小时血糖,11.1mM,口服降糖药物作用机制及临床应用,第9页,促胰岛素分泌：,磺脲类、非磺脲类,双胍类：,二甲双胍,延缓葡萄糖吸收：,-,葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂：,噻唑烷二酮衍生物,口服降糖药品作用机理分类,口服降糖药物作用机制及临床应用,第10页,各类口服降糖药作用部位,磺脲类,列奈类,胰腺,胰岛素分泌受损,葡萄糖吸收,葡萄糖苷酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉,二甲双胍,胰岛素增敏剂,二甲双胍,胰岛素增敏剂,口服降糖药物作用机制及临床应用,第11页,研发中新降糖药,GLP-1,类似物，,Exendin-4,，,DPP-,抑制剂,PPAR,双靶点,(,、,),制剂,口服降糖药物作用机制及临床应用,第12页,研发中口服降糖药作用部位,PPAR,/,agonist,口服降糖药物作用机制及临床应用,第13页,各种口服降糖药效果比较,药品,HbA1c,空腹血糖,（%）,（,mmol/L,）,磺脲类、列奈类,1.52.0 3.3-3.9,双胍类,1.,52.0 3.3-3.9,糖苷酶抑制剂,0.,71.0 1.1-1.67,胰岛素增敏剂,1.01.2 1.9-2.2,口服降糖药物作用机制及临床应用,第14页,磺脲类药品,作用机制,：,磺脲类药品与磺脲类受体结合，关闭胰岛,细胞,ATP,敏感性钾离子通道，促进胰岛素分泌。,口服降糖药物作用机制及临床应用,第15页,K,ATP,通道开放,空腹,-,低葡萄糖水平,依赖电压,Ca,2+,通道关闭,ADP,ATP,-70 mV,K,+,无胰岛素释放,胰岛素分泌调整,口服降糖药物作用机制及临床应用,第16页,KATP,通道关闭,Ca,2+,ATP,电压依赖,Ca,2+,通道开放,代谢,餐后,-,高葡萄糖水平,胰岛素分泌调整,-,ADP,40 mV,胰岛素释放,口服降糖药物作用机制及临床应用,第17页,磺脲类药品诱导胰岛素分泌,电压依赖,Ca,2+,通道开放,Ca,2+,胰岛素释放,胰腺,b,细胞膜去极化,k,+,Kir 6.2,SUR1,磺脲类降糖药阻断,K,ATP,通道,SU,磺脲类降糖药直接阻断,K,ATP,通道,口服降糖药物作用机制及临床应用,第18页,ATP,敏感性钾离子通道结构,SURx,和,Kir6.x,按,4:4,组成四聚体功效单位（,SURx/Kir6.,x,）,4,口服降糖药物作用机制及临床应用,第19页,磺脲类受体,通道亚单位,SUR,X,Kir6.,X,NBF-1,NBF-2,TMD0,TMD1,TMD2,COO,-,NH,3,+,口服降糖药物作用机制及临床应用,第20页,ATP,敏感性钾通道分类和组成,SUR1/Kir,6.2,胰岛,细胞,/,神经元,SUR2A/Kir 6.2,心脏,/,骨骼肌,SUR2B/Kir 6.,1,血管平滑肌,SUR2B/Kir 6.,2,非血管平滑肌,口服降糖药物作用机制及临床应用,第21页,K,ATP,通道生理作用,存在部位,胰岛,细胞,心肌细胞,血管平滑肌细胞,刺激状态,血糖浓度增加时关闭,缺血和缺氧,状态下开放,作用,胰岛素分泌,1.,降低心肌耗能,2.,潜在心律失常,3.,缺血预适应,血管扩张,From Gross GJ,Fryer RM.,Circ Res.,1999;84:973-979.,Murry CE,Jennings RB,Reimer KA.,Circulation.,1986;74:1124-1136.,ORourke B.,Circ Res,.;87:845-855.,K,ATP,通道,基础状态,开放,关闭,关闭,缺血和缺氧,状态下开放,口服降糖药物作用机制及临床应用,第22页,磺脲类药品对不一样亚型受体亲和力,(,on SUR)IC,50,格列齐特,甲苯磺丁脲,氯茴苯酸,格列苯脲,格列美脲,格列吡嗪控释片,50,nM,10 M,260 nM,3 nM,3nM,98,nM,SUR1,SUR2A,480,nM,27 nM,3nM,无效,无效,无效,From Stephen J Tucker.5,th,IDF-WPR Congress,May 6,th,Beijing International Convention Center,Dorschner H,Brekardin E,Uhde I,et al.,Molec Pharmacol.,1999;55:1060-1066.,Hu S,Wang S,Fanelli B,et al.,J Pharmacol&Exper Ther.,1999;293:444-452.,口服降糖药物作用机制及临床应用,第23页,磺脲类药品对不一样,ATP,敏感性钾通道调整,B,口服降糖药物作用机制及临床应用,第24页,磺脲类药品结构与,ATP,敏感性钾通道调整,S,B,口服降糖药物作用机制及临床应用,第25页,磺脲类药品对不一样类型,KATP,调整作用,受体双结合模型,磺,脲基团,磺,脲基团,+,苯氨酸基团,SUR1,SUR1,SUR2,A,SUR2,A,B,B,B,S,S,S,S,S,S,Kir,6.2,Kir,6.2,Kir,6.2,Kir,6.2,B,B,B,B,B,B,B,口服降糖药物作用机制及临床应用,第26页,磺脲类药品对心血管系统影响,试验研究表明不一样,磺脲类药品对心血管系统影响有异,缺血情况下，格列本脲急性作用可减弱缺血预适应（,IPC,）和心肌收缩力，及抗心律失常作用。格列齐特和格列美脲对,IPC,无显著作用,但当前尚无证据表明格列本脲上述作用在长久治疗中引发显著临床特点,Riveline JP.Diabetes,Metab,29:207,口服降糖药物作用机制及临床应用,第27页,磺脲类药品（亚太,年 第三版）,注意,全部磺酰脲类药品都能引发低血糖,对老年人和肾功效不全者提议用短效磺酰脲类药品,轻、中度肾功不全者，格列喹酮可能更适合一些,非肥胖,2,型糖尿病患者一线治疗药品,口服降糖药物作用机制及临床应用,第28页常见磺脲类药品临床特点,口服降糖药物作用机制及临床应用,第29页,临床应用问题,用药时间,：,餐前30分钟口服。,用药次数：,磺脲类药品天天应用1-2次即可，尽可,能早晨一次口服。,联适用药：,磺脲类药品可与其它不一样类型降糖药,适用,.,两种磺脲类药品联合应用没 有依据,药品差异：,没有证据表明哪一个磺脲类药品优于其,它磺脲类药品,口服降糖药物作用机制及临床应用,第30页,一些磺脲类药品特点,格列齐特（达美康）对心血管系统作用,纠正血小板高粘性及高凝聚性,（,Ponari O et al.Thromb Res 1979,16:191,）,恢复前列腺素平衡，增加,PGI,2,生成，降低,TXA,2,产生,（,Fu ZZ et al.Metabolism 1992,41(5):suppl 1:33,）,使减低纤溶活性恢复正常,（,Gram J et al.Am J Med 1991,90(suppl 6A):63S,）,去除自由基，降低血小板反应性,（,Jennings PE et al.Metabolism 1992,41(5):suppl 1:36,）,口服降糖药物作用机制及临床应用,第31页,口服药品新剂型,格列齐特缓释片,格列吡嗪控释片,口服降糖药物作用机制及临床应用,第32页,非,磺脲类,促胰岛素分泌剂,格列奈类,格列奈类,：,瑞格列奈、那格列奈,作用机制,：关闭,细胞膜ATP,敏感钾离子通道，促进胰岛素分泌。,口服降糖药物作用机制及临床应用,第33页,去极化,Ca,+,K,+,140 Kd,Ca,+,65Kd,格列奈类作用机制,-,关闭,细胞膜,KATP,格列奈类,Kir 6.2,SUR 1,磺脲类,SUR 1,Kir 6.2,胰岛素,口服降糖药物作用机制及临床应用,第34页,格列奈类,特点（与,磺脲类差异,）,作用更加快、连续时间更短,促进餐后早期胰岛素分泌作用更显著，更符合生理,控制餐后高血糖效果更加好,低血糖发生率更低,口服降糖药物作用机制及临床应用,第35页,格列奈类,临床应用,正常体重尤其以餐后血糖升高为主,2,型糖尿病患者,餐前服药，不进餐不服药，可依据进餐时间和次数调整用药,老年患者或有轻度肾功效损害患者不需调整剂量,瑞格列奈,天天三次，每次,1mg,可到达最大降糖疗效,90%,。最大剂量,16mg,。,口服降糖药物作用机制及临床应用,第36页,二甲双胍作用机制,抑制肝糖原异生，降低肝葡萄糖输出,改进胰岛素敏感性，促进外周组织摄取葡萄糖，增强无氧代谢,降低胃肠道对葡萄糖吸收,胰岛素分泌，可降低体重,改进血脂谱，含有心血管保护作用不刺激,口服降糖药物作用机制及临床应用,第37页,二甲双胍控制或降低体重,与基线,相比体,重平均,改变程,度,(,Ib),格列苯脲,(,n=24),二甲双胍,(,n=24),周,2,型肥胖糖尿病患者随机给予格列苯脲或二甲双胍后体重改变情况,(,二甲双胍剂量为,1700 1800,mg/,天,),Calmpbell IW,Menzies DG,Chalmers J,et al.Diabetes Metab,1994;21(4):394-400,8,6,4,2,0,-2,-4,-6,-8,2 4 8 12 24 36 52,p150,mg,/dl,，,0.15mmol/,L,),应停药,肝功效异常、心肺功效不全造成缺氧、严重感染导,致组织灌注不良、休克或大手术过程中禁用,使用造影剂糖尿病患者不宜使用,口服降糖药物作用机制及临床应用,第41页,-,糖苷酶抑制剂,作用机制：,抑制,-,糖苷酶，妨碍糖分解延缓葡萄,糖吸收。,长久应用减轻葡萄糖毒性，改进胰岛素,敏感性，也有助降低空腹血糖,口服降糖药物作用机制及临床应用,第42页,抑制小肠,-,糖苷酶活性,延缓葡萄糖吸收,降低餐后高血糖,不促进胰岛素分泌,a-,糖苷酶抑制剂作用机制,抑制剂,寡糖,糖苷酶,口服降糖药物作用机制及临床应用,第43页,a-,糖苷酶抑制剂,种类:,阿卡波糖(拜唐苹),伏格列波糖(倍欣),米格列醇,口服降糖药物作用机制及临床应用,第44页,不一样,-,葡萄糖苷酶抑制剂,差异,双,糖,酶,葡萄糖淀粉酶,多糖,单糖,寡糖或双糖,阿卡波糖,-,-,-,伏格列波糖,-,-,-,口服降糖药物作用机制及临床应用,第45页,注意事项,适用以碳水化合物为主饮食(50%)，对于蛋白质为主饮食，效果欠佳,进餐开始时与饭嚼碎同服，不进食不服药,从小剂量开始，逐步增加，以降低胃肠道反应,单用不引发低血糖，与磺脲类、胰岛素适用时发生低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。,口服降糖药物作用机制及临床应用,第46页,a-,糖苷酶抑制剂适应证,2,型糖尿病餐后高血糖：,空腹血糖在,6.1-7.8mmol/L,、餐后血糖升高为主糖尿病患者，是单独使用最正确适应证,IGT,治疗：,循证医学证实阿卡波糖治疗糖耐量低减（,IGT,）患者，可延缓或降低,2,型糖尿病发生。国家药品监督管理局已同意阿卡波糖用于治疗,IGT,餐后高血糖。,与其它口服降糖药或胰岛素适用,治疗空腹、餐后血糖均升高患者,口服降糖药物作用机制及临床应用,第47页,2,型糖尿病预防,STOP-NIDDM,临床试验结果,多国家（,9,个）、多中心（,40,个）入选总人数,n=1429,口服降糖药物作用机制及临床应用,第48页,29.5%,阿卡波糖:疾病进展/好转,Intent-to-treat,人群,;,*Cox,百分比风险模型,:,至单次,OGTT 11.1,或,7.8 mmol/L,时间,:,阿卡波糖对比抚慰剂,降 低,24.8%,升 高,2型糖尿病发病率,*,向血糖正常代谢,转化率*,p=0.0015,p,0.0001,STOP-NIDDM,试验,口服降糖药物作用机制及临床应用,第49页,任一 心血管事件,阿卡波糖降低心血管危险,31%,p=0.0512*,92%,p=0.0138*,心肌梗塞,34%,p=0.0059*,高 血 压,STOP-NIDDM,试验,口服降糖药物作用机制及临床应用,第50页,噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）,罗格列酮、匹格列酮,经过激活核转录因子,PPAR,调控各种与糖、脂代谢等相关基因转录,(,增强或抑制,),，提升胰岛素敏感性,(,主要肌肉、脂肪组织，次要肝脏,),降低空腹及餐后血糖,降低血胰岛素、,C,肽、胰岛素原,显著改进心血管疾病危险因子,口服降糖药物作用机制及临床应用,第51页,噻唑烷二酮类作用机制,口服降糖药物作用机制及临床应用,第52页,噻唑烷二酮类作用机制,PPAR,RXR,TZD,增加胰岛素敏感基因转录,GLUT4,GLUT4,FATP,FATP,GLU,aP2,ENZ,FATTY ACID,口服降糖药物作用机制及临床应用,第53页,噻唑烷二酮类药品,注意事项:,无胰岛素存在时,不具备降糖作用，故不用于,1,型糖尿病患者,不增加胰岛素生成，单用不引发低血糖,与其它降糖药适用可深入改进血糖控制,活动性肝病及转氨酶增高者禁用,体重增加和体液潴留,口服降糖药物作用机制及临床应用,第54页,TZD,与二甲双胍 区分,二甲双胍：,主要抑制肝糖异生及肝糖输出,噻唑烷二酮类,：主要提升胰岛素对肌、脂肪组织,敏感性,联合应用效果优于单用其中一类,口服降糖药物作用机制及临床应用,第55页,适应证,2型糖尿病患者，尤其以胰岛素抵抗为主糖尿病患者。可单独使用，也可与磺脲类药品、二甲双胍或胰岛素适用。,其它胰岛素抵抗性疾病，如多囊卵巢综合症和,Werner,综合症。,口服降糖药物作用机制及临床应用,第56页,噻唑烷二酮类,常见剂量,药品常见剂量,罗格列酮4,-8 mg,/天,吡格列酮 15,-45mg,/天,口服降糖药物作用机制及临床应用,第57页,肥胖和超重2型糖尿病患者治疗程序,饮食,运动,体重控制,加双胍类、噻唑烷二酮类或,-,糖苷酶抑制剂,适用或加用磺脲类、列奈类,加用或改用胰岛素失败,失败,失败,*,在饮食和运动控制依旧无法改进血糖时，必须尽早进行药品治疗,治疗程序,口服降糖药物作用机制及临床应用,第58页,非肥胖2型糖尿病患者治疗程序,饮食,运动,体重控制,加磺脲类、双胍类、,-,糖苷酶抑制剂或列奈类,(磺脲类/列奈类)(双胍类/,糖苷酶抑制剂/加用噻唑烷二酮类,),加用或改用胰岛素,失败,失败,失败,对于有代谢综合征患者应该尽早使用噻唑烷二酮类,*,在饮食和运动控制依旧无法改进血糖时，必须尽早进行药品治疗,治疗程序,口服降糖药物作用机制及临床应用,第59页,联合口服降药理论依据,单一降糖药品只有一定最大降糖疗效,单一降糖药品存在继发性失效：,磺脲类、二甲双胍类每年约,10%,2,型糖尿病存在多个发病机制：,胰岛素抵抗和胰岛素缺乏,各种降糖药品作用互补,口服降糖药物作用机制及临床应用,第60页,口服药品联合应用目标,改进糖代谢，维持长久良好血糖控制,保护,细胞功效，延缓其衰退,减轻胰岛素抵抗,延缓、降低并发症发生和死亡,口服降糖药物作用机制及临床应用,第61页,联合方案,磺脲类,双胍类 列奈类,噻唑烷二酮衍生物,-,葡萄糖苷酶抑制剂,口服降糖药物作用机制及临床应用,第62页,联合药品 增加疗效,GHbA1c(%)FBG(mmol/L),磺脲类,+,二甲双胍,1.5-2.0 3.3-4.4,磺脲类,+,噻唑烷二酮类,0.5-1.5,1.7-2.8,磺脲类糖苷酶抑制剂,1.0-1.5 1.1-2.2,二甲双胍,+,噻唑烷二酮类,0.6-0.8,1.1-2.2,二甲双胍,+-,糖苷酶抑制剂,0.5 0.8-1.1,二甲双胍,+,格列奈类,1.0-1.5,2.2-4.4,美国,FDA,同意联合口服降糖药治疗疗效,口服降糖药物作用机制及临床应用,第63页,固定剂量复合新剂型,美国食品和药品管理局（,FDA,）同意,格列本脲,/,二甲双胍（,Glucovance,）,二甲双胍,/,格列吡嗪（,Metaglip,）,罗格列酮,/,二甲双胍（,Avandamet,）。,口服降糖药物作用机制及临床应用,第64页,理性治疗策略,依据,2,型糖尿病自然病程采取对应合理治疗方案。,口服降糖药物作用机制及临床应用,第65页,口服降糖药物作用机制及临床应用,第66页,