联合疗法或高剂量疗法ppt课件.pptx

联合疗法或高剂量疗法?Murat Akova（医学）博士哈西德佩大学医学院传染病科土耳其，安卡拉改善结局和降低耐药风险的抗菌策略联合抗生素疗法优化给药剂量延长输注时间缩短治疗时间Falagas M et al.Clin Infect Dis.2013;56:272Tumbarello M et al.Clin Infect Dis 2012;55:943Micek ST et al.Antimicrob Agents Chemother 2010;54:1742Lorente L et al.Ann Pharmacother 2006;40:219Kollef MH,Micek ST.Crit Care Med 2005;33:1845Bhavnani SM et al.Antimicrob Agents Chemother 2005;49:3944Chastre J et al.JAMA 2003;290:2588 联合疗法的合理理由协同增效 改善重症患者的结局防止耐药性的产生扩展抗菌谱来覆盖耐药细菌Martinez JA,et al.Antimicrob Agents Chemother 2010;54:3590产肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌造成的血流感染死亡率的预测指标:联合疗法的重要性临床传染病进展访问 2012年7月25日发行重要文章Tumbarello M,et al.Clin Infect Dis,2012;55:943 联合疗法和单药疗法治疗KPC-Kp 感染的比较联合疗法单药疗法存活率%125名经过充分治疗的患者的卡普兰-迈耶生存评估曲线天数CP-Kp感染的治疗结局联合，含碳青霉烯类联合，不含碳青霉烯类AG 单药碳青霉烯类单药替加环素单药黏菌素单药不适当的疗法Tzouvelekis LS,et al.Clin Microbiol Rev 2012;25:682N=301失败率%治疗方案碳青霉烯单药疗法的结局12488Total10080604020015项研究，50名CPE感染患者%失败率碳青霉烯MIC（g/ml)Tzouvelekis LS,et al.Clin Microbiol Rev 2012;25:682_总计与死亡相关的因素风险因子pRR(95%CI)休克 0.0087.17(1.65-31.03)初始治疗不充分0.0034.17(1.61-10.76)APACHE II 评分(平均值 SD)2 种活性药物72名单药疗法12名未用活性药物18名在菌血症发生48小时内死亡28天全因死亡率,40%Daikos GL,et al.Antimicrob Agents Chemother 2014;58:2322CP-Kp菌血症患者的治疗结局联合疗法含碳青霉烯的联合疗不含碳青霉烯的联合单药疗法无活性药物01020304050Daikos GL,et al.Antimicrob Agents Chemother 2014;58:2322死亡率*p=.018卡普兰-迈耶生存评估Daikos GL,et al.Antimicrob Agents Chemother 2014;58:2322Combination txMonotherapy联合疗法单药疗法累积存活率BSI发生时间（天）Daikos GL,et al.Antimicrob Agents Chemother 2014;58:2322表2.按治疗方案分类的产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌血流感染患者的结局联合疗法 含碳青霉烯疗法 碳青霉烯+替加环素+氨基糖苷 或黏菌素 碳青霉烯+替加环素 碳青霉烯+氨基糖苷 碳青霉烯+黏菌素不含碳青霉烯疗法 替加环素+氨基糖苷+黏菌素 替加环素+氨基糖苷 替加环素+黏菌素 氨基糖苷+黏菌素 其他单药疗法 替加环素 黏菌素 氨基糖苷 碳青霉烯 其他无活性药物抗菌疗法患者数量总计 存活 死亡死亡率,%a8名患者感染了泛耐药肺炎克雷伯菌Daikos GL,et al.Antimicrob Agents Chemother 2014;58:2322表5.175名产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌血流感染患者28天全因死亡率相关因素的Cox比例风险模型 变量 HR(95%CI)P年龄（每增加1岁）性别（男/女）基础疾病严重性 最终致命性/非致命 快速致命/非致命查尔森合并症指数脓毒症严重性 严重脓毒症/脓毒症 脓毒性休克/脓毒症多菌菌血症 是/否菌血症发生时住院 ICU/非ICU单药疗法/联合疗法双碳青霉烯疗法治疗耐黏菌素 CRKP厄他培南加美罗培南或多尼培南联合疗法能成功治疗耐黏菌素的产KPC肺炎克雷伯菌菌血症推测厄他培南作为KPC的一种自杀性底物，使得其他碳青霉烯类药物起作用Giamarellou H,et al.AAC 2013;57:2388Ceccarelli G,et al.AAC 2013;57:2900Karaiskos I,et al.ICAAC 2013;abst.K-186双碳青霉烯疗法治疗CR-KP感染(n=18)先给予厄他培南 1 g，1小时后给予美罗培南（3 2 g）或多尼培南(0.5 g 3)临床治疗成功率 7/18（39%）血流感染（BSI）43%肺炎（20%）腹腔内感染IAI 0%尿路感染（UTI）（67%）皮肤及软组织感染（SSSI）（100%）微生物学治疗成功率79%死亡率 28%Cprek JB&Galagher JC.AAC 2016;60:669黏菌素-糖肽的协同作用与多药耐药（MDR）不动杆菌Gordon NC,et al.AAC 2010;54:5316Wareham DW,et al.JAC 2011;66:1047图2.显示未添加Iso-Sensitest肉汤培养基（对照）和添加黏菌素（1 g/ml）、万古霉素（20 g/ml）或同时添加两者的培养基对流行菌株AB11、AB14、AB16、AB184和AB186影响的时间-杀菌曲线，以活菌菌落计数表示。符号：，对照；，万古霉素；，黏菌素；，万古霉素+黏菌素图2.在含1 mg/L 黏菌素（CST）或含 1 mg/L 黏菌素+20 mg/L 替考拉宁（CST/TEC）情况下采用AB14开展的时间-杀菌试验黏菌素-糖肽联合疗法治疗革兰氏阴性菌感染重症患者土耳其、意大利和克罗地亚的5家医院184名患者经黏菌素治疗166名是革兰氏阴性杆菌（GNB）感染感染类型呼吸机相关性肺炎（VAP）64.5%菌血症 19.9%54%1713%15%MDR ABMDR PACRKPCo-inf.w GPBPetrosillo N,et al.Antimicrob Agents Chemother 2014;58:851-8感染菌治疗方式 37%25%22%16%Colistin aloneColistin+GlycopeptideColistin+other anti GNColistin+Glycopep+anti GNPetrosillo N,et al.Antimicrob Agents Chemother 2014;58:851-8单用黏菌素黏菌素+糖肽黏菌素+其他抗GN药黏菌素+糖肽+抗GN药结局各组的肾毒性相似从7%到19%30天总死亡率 31.3%多变量分析表明：不良结局与以下因素相关较高的查尔森指数（p=0.001，95%CI:1.07-1.35）MDR鲍曼不动杆菌感染（p=0.006，95%CI:1.29-4.57）含糖肽联合疗法治疗5天，具有保护作用（p=0.02，95%CI:0.21-0.85）Petrosillo N,et al.Antimicrob Agents Chemother 2014;58:851-8泛耐药鲍曼不动杆菌（XDR-AB）导致的严重感染的治疗Duarte-Mangoni E,et al.Clin Infect Dis 2013;57:349 N=210 黏菌素+利福霉素黏菌素出院概率对数秩检验（P=0.56）风险患者数量图3.按治疗组分类的出院概率（卡普兰-迈耶存活曲线）天数药物联用与耐药性的发生一项协同作用抗生素和拮抗作用抗生素组合治疗大肠杆菌的研究Hegreness M,et al.PNAS 2008;105:13977协同作用与耐药适应率之间高度相关协同作用抗生素组合疗法有利于细菌对两种药物都产生耐药性相关系数：P=0.683适应率(1/hr2)拮抗性协同性协同程度，SAbdul-Aziz MH,et al.Sem Resp Crit Care Med 2015;36:136抗生素的PK/PD浓度依赖性抗生素（Cmax/MIC)，如：氨基糖苷类、喹诺酮类浓度-时间依赖性/无时间依赖性抗生素（AUC/MIC)，如：喹诺酮类、氨基糖苷类和糖肽类时间依赖性抗生素（TMIC)，如：内酰胺类时间（小时）ICU患者的PK/PD变化举例:Cmax时的氨基糖苷类 AUC时的喹诺酮类Roberts JA,et al.Intensive Care Med;Published online 3.9.2015血清药物浓度表观分布容积(Vd)增加注射后时间目标(MIC）药物注射ICU患者的PK/PD变化Roberts JA,et al.Intensive Care Med;Published online 3.9.2015举例:TMIC时的内酰胺类血清药物浓度CL增加注射后时间药物注射目标(MIC）Huttner A,et al.JAC 2015;70:3178亚胺培南浓度（mg/L)时间（h）图1.8名健康受试者（黑色）23和54名重症患者（灰色）被给予单剂量0.5g亚胺培南后的整个给药间隔内的平均（SD）血清亚胺培南浓度DALI：确定ICU患者的抗生素水平10个国家68家医院的384名患者 10种内酰胺类抗生素药物，包括美罗培南共计治疗了248名感染患者16%没有达到 50%TMIC 32%不太可能获得阳性结局阳性结局与提高50%和100%TMIC相关Roberts JA,et al.Clin Infect Dis 2014;58:1072重症患者PK/PD目标值的获得抗生素50%f TMIC100%f TMIC50%f T4XMIC100%f T4XMIC头孢吡肟 6 g78,65078,671,4头孢曲松 2 g9793,993,987,9哌拉西林 12 g80,648,96730,3美罗培南 3 g9568,869,741,6获得百分数Roberts JA,et al.Clin Infect Dis 2014;58:1072模拟计算美罗培南获得50%（TMIC）目标的概率Daikos&Markogiannakis Clin Microbiol Infect 2011;17:1135概率（%）高剂量替加环素治疗MDR（多药耐药性）感染2009-2012年治疗了100名患者56名患者采用标准剂量（SD）（2 X 50 mg/d）44名患者采用高剂量（HD）（2 X 100 mg/d）基础疾病呼吸机相关性肺炎（VAP）(63%)腹腔内感染（IAI）(23%)初次血流感染（BSI）(7%)复杂性皮肤及软组织感染（cSSTI）(7%)De Pascale G,et al.Crit Care 2014;18:R90 结果与结局分离了121株病原菌其中79株是CRAB和CRKp所有不动杆菌的blaOXA-58 或blaOXA-23呈阳性所有肺炎克雷伯菌的blaKPC-3呈阳性不良事件和退出率之间没有差异VAP组（30 SD，33 HD）的独立预测因子：HD替加环素，存活高SOFA评分和不足量抗生素，失败De Pascale G,et al.Crit Care 2014;18:R90 替加环素治疗CRE感染的荟萃分析Ni W,et al.Medicine 2016;95:e3126研究数量（患者数量）相较于对照组的替加环素治疗的死亡率或（95%CI）；P变量按研究设计分 回溯性 前瞻性按死亡类型分 30天 14天 感染相关 院内按病原菌分 产碳青霉烯酶肠杆菌 耐碳青霉烯肠杆菌按感染类型 血流感染替加环素治疗CRE感染的荟萃分析Ni W,et al.Medicine 2016;95:e3126高剂量治疗组的ICU死亡率显著下降。研究数量（患者数量）相较于对照组的替加环素治疗的死亡率或（95%CI）；P变量死亡类型单药疗法与对照组联合疗法与对照组30天14天感染相关30天14天感染相关结论联合抗生素疗法对于治疗MDR/XDR感染或许是可行的。优化重症患者的抗生素给药剂量可以提高存活率提高临床治愈率 给药方案的目标是最大程度达到PK/PD目标謝謝