ANCA相关性小血管炎的诊治.ppt

ANCA相关性小血相关性小血管炎的管炎的诊治治简介l lANCAANCA相关性小血管炎：相关性小血管炎：ANCA-ANCA-associated-vasculitis(AAV)associated-vasculitis(AAV)l l包括：包括：l l韦韦格格纳纳肉芽肉芽肿肿：Wegeners Wegeners granulomatosis(WG)granulomatosis(WG)l l变应变应性肉芽性肉芽肿肿性血管炎性血管炎：ChurgStrauss ChurgStrauss syndrome(CSS)syndrome(CSS)l l显显微微镜镜下多血管炎下多血管炎：Microscopic polyangiitis Microscopic polyangiitis(MPA)(MPA)主要临床表现l lANCAANCA（+），），PR3PR3或或MPOMPO；l l坏死性小血管炎，累及多个坏死性小血管炎，累及多个脏脏器；器；l l肾脏肾脏表表现现：寡免疫复合物型（：寡免疫复合物型（型）新月体型）新月体肾肾炎炎肺受累的表现l l90%90%肺受累肺受累l l50%50%肺出血肺出血l l咳嗽、咯血、呼吸困难咳嗽、咯血、呼吸困难l l胸片胸片l l阴影、结节和空洞阴影、结节和空洞l l易误诊为感染、肿瘤易误诊为感染、肿瘤和结核和结核l l弥漫性肺泡毛细血管炎弥漫性肺泡毛细血管炎l l易误诊为感染、肺水易误诊为感染、肺水肿肿小血管炎肾损害l l血尿、蛋白尿、血尿、蛋白尿、RPGNRPGNl l可隐袭起病可隐袭起病l l多为非少尿性多为非少尿性l l易误诊为易误诊为CRFCRFl l免疫病理和电镜免疫病理和电镜l lPauci-immune?Pauci-immune?l l光镜光镜l l襻坏死襻坏死l l新月体形成新月体形成l l病变不平行病变不平行头颈部受累的表现l l多数病人可分别受累，多数病人可分别受累，多数病人可分别受累，多数病人可分别受累，问诊问诊问诊问诊l l眼眼眼眼l l“红眼病红眼病红眼病红眼病”、畏光流泪、视力下、畏光流泪、视力下、畏光流泪、视力下、畏光流泪、视力下降降降降l l耳：耳：耳：耳：l l中耳炎：耳鸣，听力下降中耳炎：耳鸣，听力下降中耳炎：耳鸣，听力下降中耳炎：耳鸣，听力下降l l鼻鼻鼻鼻l l鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大l l咽喉咽喉咽喉咽喉l l咽鼓管炎，声门下狭窄咽鼓管炎，声门下狭窄咽鼓管炎，声门下狭窄咽鼓管炎，声门下狭窄其他脏器受累l l外周神经系统：约外周神经系统：约50%50%l l多发性单神经炎多发性单神经炎l l感觉过敏、迟钝感觉过敏、迟钝l l关节肌肉痛关节肌肉痛l l皮肤皮肤-皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑l l消化道消化道-约约2/32/3受累。食道炎，溃疡，出血受累。食道炎，溃疡，出血l l前列腺炎，睾丸炎前列腺炎，睾丸炎皮肤，肌肉和外周神经受累实验室检查l l一般指标l lESRESR多大于多大于100mm/h100mm/h，CRPCRP（+）l lHbHb低，低，WBCWBC和和PLTPLT高高l lC3C3正常或偏低正常或偏低l l特异性指标-ANCAl l诊断，指导治疗，判断复发诊断，指导治疗，判断复发如何诊断ANCA相关小血管炎？l l临床表现临床表现l l非特异性症状：发热、乏力、体重下降：非特异性症状：发热、乏力、体重下降：消耗性疾病消耗性疾病l l多脏器受累多脏器受累l l符合诊断标准？符合诊断标准？l l病理学证据：金标准病理学证据：金标准l lANCAANCAl lpANCA/pANCA/抗抗MPOMPO抗体、抗体、cANCA/cANCA/抗抗PR3PR3抗体：抗体：99%99%综合分析，一元论？综合分析，一元论？如何判断病情活动？l l临床病理表现临床病理表现l lBVASBVAS积分积分l l高滴度的高滴度的ANCAANCAl l其它指标其它指标l lESRESR，CRPCRP（+）BVAS积分系统l l分为分为9 9大类或系统（大类或系统（6363）l l全身非特异性表现（全身非特异性表现（3 3）l l皮肤（皮肤（6 6）l l粘膜（粘膜（6 6）l l耳鼻喉（耳鼻喉（6 6）l l肺（肺（6 6）l l心血管（心血管（6 6）l l胃肠道（胃肠道（9 9）l l肾脏（肾脏（1212）l l神经系统（神经系统（9 9）l l耳鼻喉耳鼻喉l l无无0 0l l鼻分泌物鼻分泌物/鼻堵鼻堵2 2l l鼻窦炎鼻窦炎2 2l l鼻出血鼻出血4 4l l鼻痂鼻痂4 4l l外耳道溢液外耳道溢液4 4l l中耳炎中耳炎4 4l l新发听力下降新发听力下降/耳聋耳聋 6 6l l声嘶声嘶/喉炎喉炎2 2l l声门下受累声门下受累 6 6BVAS达到达到25即为高危即为高危判断复发？l l缓解期再次出现症状，如何与感染鉴别？缓解期再次出现症状，如何与感染鉴别？l l症状与首次发病一致：症状与首次发病一致：70%70%l l降钙素原降钙素原 ANCAANCAl l重新阳性或滴度重新阳性或滴度4 4倍升高倍升高l lESRESR和和CRPCRP？研究进展-抗MPO抗体的模型 l lMPOMPO免疫免疫MpoMpo-/-小鼠小鼠l l抗抗MPOMPO抗体和脾细胞抗体和脾细胞Rag2Rag2-/-小鼠小鼠 l lPauci-immune CrGNPauci-immune CrGNl l补体旁路途径参与发病机制补体旁路途径参与发病机制l l药物诱发的血管炎：丙基硫氧嘧啶（药物诱发的血管炎：丙基硫氧嘧啶（PTUPTU）l l抗抗MPOMPO抗体：致病性？抗体：致病性？小血管炎肾损害l l免疫病理和电镜免疫病理和电镜l lPauci-immunePauci-immunel lIg Ig 和补体（和补体（-）ANCA阳性小血管炎肾脏免疫病理l l原发性：原发性：8/408/40（20%20%）：）：IgIg沉积沉积+l l有免疫沉积：蛋白尿多有免疫沉积：蛋白尿多l lPTUPTU诱发者：诱发者：7/107/10有有IgIg沉积沉积l l儿童：儿童：6/96/9有有IgIg沉积沉积临床和病理怀疑血管炎及时检测ANCA血管炎合并其他疾病？治疗进展l l以前以前为为致命性疾病；致命性疾病；l l对对于重症患者，糖皮于重症患者，糖皮质质激素不能激素不能改善改善预预后。后。l l19831983年，年，FauciFauci等等报报道，糖皮道，糖皮质质激素激素+环环磷磷酰酰胺可以挽救生命。胺可以挽救生命。l l上述治上述治疗带疗带来来许许多近期及多近期及远远期并期并发发症，有些并症，有些并发发症症为为致命性的。致命性的。ANCA相关小血管炎的治疗策略诱导缓解治疗长期保护肾功能减少复发维持缓解治疗尽快控制炎症争取完全缓解治疗目标减少副作用治疗建议l lANCAANCA相关性血管炎的治相关性血管炎的治疗应疗应按疾病按疾病严严重程重程度分度分为为不同的等不同的等级级，并以此决定治，并以此决定治疗疗的力的力度度(level of evidence 2B,grade of(level of evidence 2B,grade of recommendation B)recommendation B)EULAR recommendations for the management of primary EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitissmall and medium vessel vasculitis-Ann Rheum Dis 2009;68:310317.-Ann Rheum Dis 2009;68:310317.诱导缓解期的治疗l l对对于全身性于全身性AAVAAV患者，糖皮患者，糖皮质质激素激素+环环磷磷酰酰胺胺为为首首选选的的诱导缓诱导缓解方案。解方案。静脉与口服环磷酰胺的比较l l研究研究对对象：象：149149例伴有例伴有肾脏肾脏受累的受累的AAVAAV患者患者l l方案：方案：l l静脉静脉CTXCTX，15 mg/kg15 mg/kg，每，每2-32-3周周1 1次次(76(76例例)l l口服口服CTXCTX，2 mg/kg/day(732 mg/kg/day(73例例)l l与与强强的松的松龙龙合用合用l l随随诊时间诊时间：9 9月月Pulse Versus Daily Oral Cyclophosphamide for Induction of Remission in Pulse Versus Daily Oral Cyclophosphamide for Induction of Remission in Antineutrophil Cytoplasmic AntibodyAssociated VasculitisAntineutrophil Cytoplasmic AntibodyAssociated Vasculitis-2009 American College of Physicians 2009 American College of Physicians静脉与口服环磷酰胺的比较l l结结果：果：l l9 9月后月后缓缓解率、中位解率、中位缓缓解解时间时间、肾肾功能改善程度：两功能改善程度：两组间组间无无差异差异l l复复发发例数：静脉例数：静脉组组1313例，口服例，口服组组6 6例例l l达到达到缓缓解所需解所需CTXCTX累累积剂积剂量：静脉量：静脉组组明明显显低于口服低于口服组组(8.2 vs(8.2 vs 15.9 g,P15.9 g,P 500Scr500 mol/Lmol/L时时，在上述糖皮在上述糖皮质质激素激素+环环磷磷酰酰胺方案的基胺方案的基础础上，上，血血浆浆置置换换可改善可改善肾脏预肾脏预后。后。血浆置换与甲强冲击的比较l l研究研究对对象：象：137137例例AAVAAV患者，患者，Scr500Scr500 mol/L mol/L l l随机分随机分为为两两组组l l血血浆浆置置换组换组（n=70n=70），接受），接受7 7次血次血浆浆置置换换l l甲基甲基强强的松的松龙组龙组（n=67n=67），接受共），接受共3000mg3000mg的静脉的静脉输输注注甲基甲基强强的松的松l l两两组组均合用口服激素与均合用口服激素与环环磷磷酰酰胺胺Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis.J Am Soc Nephrol 2007;18:adjunctive therapy for severe renal vasculitis.J Am Soc Nephrol 2007;18:21802188.21802188.血浆置换与甲强冲击的比较l l结结果：果：l l3 3个月个月时时患者存活且脱离透析比例，血患者存活且脱离透析比例，血浆浆置置换组换组（69%69%）明明显显高于甲基高于甲基强强的松的松龙组龙组（49%49%）l l1212个月后个月后进进入入ESRDESRD风险风险血血浆浆置置换组换组明明显显降低降低l l患者生存率及不良事件两患者生存率及不良事件两组间组间无差异无差异.诱导缓解期的治疗l l对对于无重要于无重要脏脏器受累的器受累的AAVAAV患者，建患者，建议议使使用甲氨蝶呤用甲氨蝶呤+糖皮糖皮质质激素作激素作为诱导缓为诱导缓解方案，解方案，以避免以避免环环磷磷酰酰胺的毒性反胺的毒性反应应。CTX与MTX的比较l l对对于于较轻较轻型且型且肾肾功能正常的功能正常的AAVAAV患者，患者，MTXMTX组组与与CTXCTX组组相比相比缓缓解率相同解率相同l lMTXMTX组组达到达到缓缓解所需解所需时间较长时间较长l lMTXMTX组组复复发发率率较较高高Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associated remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis.Arthritis Rheum 2005;52:24612469.vasculitis.Arthritis Rheum 2005;52:24612469.其它免疫抑制剂在诱导缓解阶段的应用l l利妥昔（利妥昔（Rituximab,Rituximab,RTXRTX）l l与与CTXCTX相比相比l l完全完全缓缓解率两解率两组间组间无差异无差异l l对对于初治患者，于初治患者，肾肾功能改善程度、不良事件和复功能改善程度、不良事件和复发发率两率两组间组间无差异无差异l l对对于复于复发发患者，患者，RTXRTX疗疗效明效明显优显优于于CTXCTXRituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis.N Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis.N Engl J Med 2010;363:211220.Engl J Med 2010;363:211220.Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis.N Engl J Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis.N Engl J Med 2010;363:221232.Med 2010;363:221232.其它免疫抑制剂在诱导缓解阶段的应用l l霉酚酸霉酚酸酯酯l l甲氨蝶呤甲氨蝶呤l l硫硫唑嘌唑嘌呤呤维持缓解期的治疗必要性l l缺乏缺乏维维持性治持性治疗疗的的AAVAAV患者复患者复发发率高率高l l维维持性治持性治疗疗至少至少应应持持续续18182424月月l l一部分患者不需一部分患者不需长长期期维维持性治持性治疗疗（MPOMPO阳性，无阳性，无呼吸道受累）呼吸道受累）维持缓解期的治疗小剂量激素l l应长应长期期维维持，但具体持，但具体维维持持时间时间有争有争论论。l l长时间维长时间维持激素治持激素治疗疗：复：复发发率率1414 停用激素：复停用激素：复发发率率4343诱导缓解期的感染问题l l成为住院期间或前成为住院期间或前3 3个月致死的主要原因个月致死的主要原因l l可有机会性感染，类似免疫缺陷？可有机会性感染，类似免疫缺陷？l l真菌真菌l l卡氏肺孢子菌卡氏肺孢子菌l l混合感染混合感染l l防治要点防治要点l l老年人：免疫抑制治疗不可过于积极老年人：免疫抑制治疗不可过于积极l l检测检测T T细胞计数，细胞计数，CD4+TCD4+T细胞计数细胞计数l l预防治疗？预防治疗？l l复方新诺明？复方新诺明？维持缓解期的治疗硫唑嘌呤l l研究研究对对象：象：144144例例AAVAAV患者，患者，诱导缓诱导缓解方案解方案为为口服激素口服激素CTXCTX至少至少3 3月，达到月，达到缓缓解解l l随机分随机分为为2 2组组：l lCTXCTX组组：1.5 mg/kg/d1.5 mg/kg/dl lAZAAZA组组：2 mg/kg/d2 mg/kg/dl l两两组组均均继续继续使用激素使用激素l l随随访访1818个月个月A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies.N Engl J Med 2003;349:3644.cytoplasmic autoantibodies.N Engl J Med 2003;349:3644.维持缓解期的治疗硫唑嘌呤l l结结果：果：l l复复发发率：率：AZAAZA组组 11/71(15.5%),11/71(15.5%),CTXCTX组组 10/73(13.7%,P=0.65).10/73(13.7%,P=0.65).l l严严重副反重副反应应：AZAAZA组组 8/71(11%),8/71(11%),CTXCTX组组 7/73(10%).7/73(10%).维持缓解期的治疗AZA与MMFl l研究研究对对象：象：156156例例AAVAAV患者，患者，诱导缓诱导缓解方案解方案为为口服激素口服激素CTXCTX，严严重者可重者可给给予血予血浆浆置置换换或大或大剂剂量激素冲量激素冲击击治治疗疗，达，达到到缓缓解解l l随机分随机分为为2 2组组：l lMMFMMF组组：2000 mg/d2000 mg/dl lAZAAZA组组：2 mg/kg/d2 mg/kg/dl l两两组组均均继续继续使用激素使用激素Mycophenolate mofetil vs azathioprine for remission maintenance in antineutrophil Mycophenolate mofetil vs azathioprine for remission maintenance in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis:a randomized controlled trial.JAMA cytoplasmic antibody-associated vasculitis:a randomized controlled trial.JAMA 2010;e-pub ahead of print;doi:10.1001/jama.2010.1658.2010;e-pub ahead of print;doi:10.1001/jama.2010.1658.维持缓解期的治疗AZA与MMFl l结结果：果：l l复复发发率：率：AZAAZA组组 30/80,30/80,MMFMMF组组 42/7642/76，(P=0.03).(P=0.03).l l严严重副反重副反应应：AZAAZA组组 13/80,13/80,MMFMMF组组 8/76,(P=0.12).8/76,(P=0.12).l l肾肾功能及蛋白尿改善两功能及蛋白尿改善两组间组间无差异无差异维持缓解期的治疗MTXl l与与AZAAZA相比，副作用相比，副作用较较多，但无多，但无统计统计学意学意义义。l l与来氟米特（与来氟米特（LEFLEF）相比，因复）相比，因复发发率率过过高（高（MTXMTX组组4646），研究被迫中止。），研究被迫中止。维持缓解期的治疗LEFl l与与AZAAZA相比，复相比，复发发率相似率相似(13.1/100 patient-years(13.1/100 patient-years vs 10.3/100 patient-years)vs 10.3/100 patient-years)l l副作用副作用较较多，尤其肝多，尤其肝损损害。害。缺乏循证医学证据。建议：缺乏循证医学证据。建议：病情出现小的波动（病情出现小的波动（minor relapseminor relapse）时，可适当增加激）时，可适当增加激素和免疫抑制剂的剂量素和免疫抑制剂的剂量 病情出现大的反复（病情出现大的反复（major relapsemajor relapse）时，重新开始诱导）时，重新开始诱导缓解治疗。缓解治疗。复发的治疗调整治疗时机l l目前无明确目前无明确结论结论l l提示血管炎活提示血管炎活动动的的临临床表床表现现消失消失l lANCAANCA滴度滴度结 论l lAAVAAV的治的治疗应疗应分分阶阶段段进进行，并根据病情行，并根据病情严严重程度重程度进进行行调调整。整。l l对对于全身性或于全身性或严严重的重的AAVAAV，激素，激素CTXCTX是是诱导缓诱导缓解的首解的首选选方案。方案。l l当出当出现肾现肾功能衰竭或致命性疾病功能衰竭或致命性疾病时时，血，血浆浆置置换换可可以作以作为为上述治上述治疗疗的的补补充。充。结 论l l对对于不能使用于不能使用CTXCTX的患者，的患者，RTXRTX可用于可用于诱导缓诱导缓解解治治疗疗。l l对对于于轻轻症症AAVAAV患者，可以使用毒性患者，可以使用毒性较较低的低的MTXMTX作作为诱导缓为诱导缓解的方案。解的方案。l l在在维维持持缓缓解治解治疗阶疗阶段，段，应应使用使用AZAAZA、MMFMMF、MTXMTX、LEFLEF等等药药物替代物替代CTXCTX。