多基因遗传与多基因病.ppt

第八章第八章 多基因遗传病多基因遗传病 本章重点本章重点1掌握多基因遗传的一些基本概念：多基因遗传、微效基因、易感性、易患性、阈值等。2掌握多基因遗传性状和多基因遗传病的特点。3.掌握常见的一些多基因遗传病，如先心病、高血压病、冠状动脉病、糖尿病、精神分裂症等。4掌握多基因遗传病的再发风险的估计。多基因性状多基因性状身高寿 命肤色彩虹之子 花朵u先天性心脏病、小儿精神分裂症、家族性智力低下、脊柱裂、无脑儿、先天性心脏病、小儿精神分裂症、家族性智力低下、脊柱裂、无脑儿、少年型糖尿病、先天性肥大性幽门狭窄、重度肌无力、先天性巨结肠、少年型糖尿病、先天性肥大性幽门狭窄、重度肌无力、先天性巨结肠、气道食道瘘、先天性腭裂、先天性髋脱位、先天性食道闭锁、马蹄内气道食道瘘、先天性腭裂、先天性髋脱位、先天性食道闭锁、马蹄内翻足、原发性癫痫、躁狂抑郁精神病、尿道下裂、先天性哮喘、脑积翻足、原发性癫痫、躁狂抑郁精神病、尿道下裂、先天性哮喘、脑积水水 多基因疾病第一节 多基因遗传的概念和特点一种遗传性状或遗传病受两对或两对以上基因的控制，每对基因彼此间没有显性和隐性的关系，每对基因对表型的效应都很小，但是各对基因的作用有积累效应，这种遗传方式称为多基因遗传。一、多基因遗传的定义u多基因遗传：是指生物体和人类的一些遗传性状或遗传病的遗传基础不是一对基因，而是两对或两对以上的多对基因。u多基因遗传性状或遗传病不仅受微效基因的作用而且受环境因素的影响。u每对基因之间无显性和隐性的区别，而是共显性。u每对基因对其遗传性状形成的作用是微小的，又称为微效基因。若干对微效基因的作用可以积累起来，对表型产生有明显的积累效应，为多基因。多基因假说u 遗传性状或遗传病的遗传基础是两对或两对以上的多对等位基因。质量性状：单基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是不连续的，可以明显地将变异个体分为23群，23群个体间差异显著。二、多基因遗传的特点 如垂体性侏儒患者的身高平均为130厘米，正常人的身高平均为165厘米，这分别决定于基因型aa和Aa、AA；苯丙氨酸羟化酶的活性正常人为100%，苯丙酮尿患者为0%5%，杂合携带者为45%50%，这分别决定于基因型AA、aa和Aa。120cm165cm05%4550%100%05%4550%100%数量性状：多基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是连续的，不同个体之间的差异只有数量上的差异，没有质的不同。数量性状亲代极高个体极矮个体AABB AABB子1代中等身高AABB子2代ABABABABABAABBAABBAABBAABBABAABBAABBAABBAABBABAABBAABBAABBAABBABAABBAABBAABBAABBAABBAABBAAAABBBBAAAABBBBAABBAABBAABBAABBA AABBABBAABB数量性状亲代极高个体极矮个体AABBCCAABBCC子1代中等身高AABBCC子2代总计总计0123456012345616152015611615201561数量性状的数量性状的遗传规律律正常人肤色的遗传特点子1代、子2代均为中间类型子1代有变异环境影响子2代变异更广泛多对基因分离并自由组合+环境影响极白极黑假设三对非连锁基因控制：A和a；B和b；C和cA、B、C：增黑，程度一致a、b、c：增白，程度一致遗传控制遗传控制群体中性群体中性状变异的状变异的分布分布相对性状相对性状的差异的差异举例举例质量性质量性状状单基因单基因(一对主基一对主基因因)不连续不连续显著显著垂体性侏儒，垂体性侏儒，数量性数量性状状多基因多基因(多对主基多对主基因因)连续、正连续、正态态不显著不显著正常人的身高、正常人的身高、体重、血压、体重、血压、智力、肤色智力、肤色比较：多基因多基因遗传的特点：的特点：1 1、两两个个极极端端变变异异的的个个体体杂杂交交后后，子子1 1代代都都是是中中间间类类型型，由由于于受受环环境境因因素素的的影影响响，子子1 1代代也也有有一一定定的的变变异范围。异范围。2 2、两两个个中中间间类类型型的的子子1 1代代个个体体杂杂交交后后，子子2 2代代大大部部分分也也是是中中间间类类型型，多多对对基基因因的的分分离离和和自自由由组组合合及及环环境境因素的影响，变异范围更广泛。因素的影响，变异范围更广泛。3 3、在在一一个个随随机机杂杂交交的的群群体体中中，变变异异范范围围很很广广泛泛，但但是是大大多多数数个个体体接接近近于于中中间间类类型型，极极端端变变异异的的个个体体很很少少。变变异异的的产产生生受受多多基基因因遗遗传传基基础础和和环环境境因因素素的的影响。影响。回归现象回归现象：数量性状在遗传过程中，子代将向人：数量性状在遗传过程中，子代将向人群的平均值靠拢。群的平均值靠拢。第二节 多基因遗传病多基因遗传病对人类的危害资料：1、我国大约有20%-25%的人患有各种遗传病。每年出生的儿童中，1.3%有先天性缺陷，其中7080%是由于遗传因素所致，2、15岁以下死亡的儿童中，40%为各种遗传病所致3、自然流产儿中大约50%是染色体异常引起的。危害患者、后代、家庭、社会巨大的物质和精神负担1、易易患患性性：在在多多基基因因遗遗传传病病中中，由由遗遗传传基基础础和和环环境境因因素素的的共共同同作作用用，决决定定一一个个个个体体是是否否易易于于患患病，称易患性。即个体患多基因遗传病的风险。病，称易患性。即个体患多基因遗传病的风险。一、易患性与发病阈值2 2、易易感感性性：由由遗遗传传因因素素决决定定的的患患病病风风险险，仅仅代代表表个个体体所含有的遗传因素。所含有的遗传因素。健康者患病者3 3、发发病病阈阈值值：个个体体患患病病所所需需易易患患性性的的限限度度，在在一一定定环境条件下，为患病所需的环境条件下，为患病所需的最低的致病基因数量。u多基因病的易患性阈值与平均值距离越近，群体易患性的平均值越高，阈值越低，则群体发病率也越高。u反之，两者距离越远，其群体易患性平均值越低；阈值越高，则群体发病率越低。易患性的平均值和阈值距离与患病率关系u 指指遗遗传传因因素素即即致致病病基基因因对对疾疾病病易易患患性性变变异异的的贡贡献献大大小小,用用于于衡衡量量多多基基因因遗遗传传病病中中遗遗传传因因素素所所起起作作用用的的大小，用百分率大小，用百分率(%)(%)表示表示。二、遗传度u 一种遗传病如果完全由遗传基础决定，其遗传率就是100%；一些多基因病中，遗传度可高达70%-80%，其环境因素作用小；而遗传度越低（30-40%），则环境因素的作用越大。病名病名群体发病率群体发病率(%)患者一级亲属发病率患者一级亲属发病率(%)男：女男：女遗传率（）遗传率（）唇裂唇裂腭裂腭裂0.1741676腭裂腭裂0.0420776先天性髋关节脱位先天性髋关节脱位0.1-0.240270先天性幽门狭窄先天性幽门狭窄0.3男性先证者男性先证者2女性先证者女性先证者105075先天性畸形足先天性畸形足0.132068先天性巨结肠先天性巨结肠0.02男性先证者男性先证者2女性先证者女性先证者84080脊柱裂脊柱裂0.340860无脑儿无脑儿0.540560先天性心脏病先天性心脏病(各型各型)0.52835精神分裂症精神分裂症0.1-0.548180糖尿病糖尿病(青少年型青少年型)0.225175原发性高血压原发性高血压4-81530162冠心病冠心病2.571565支气管哮喘支气管哮喘4200880胃溃疡胃溃疡48137强直性脊柱炎强直性脊柱炎0.2男性先证者男性先证者7女性先证者女性先证者20270某些常见多基因病的遗传率某些常见多基因病的遗传率 u环境因素作用较明显，又称多因子遗传病三、多基因病的遗传特点u 发病率较高，多为常见病。发病率大多超过1/1000u 有明显家族倾向，但不符合单基因病的遗传方式，患者同胞发病率常远低于单基因病(1/2,1/4)，为1-10%u 近亲婚配时子女发病风险增高，但不如常染色体隐性遗传那样显著。这可能与多基因的累加作用有关u 随着亲属级别降低，发病风险迅速下降（一）多基因病有家族聚集倾向如如：唇唇裂裂的的群群体体发发病病率率0.17%0.17%，患患者者一一级级亲亲属属的的发发病病率率为为4%4%，二二级级亲亲属属的的发发病病率率为为0.7%0.7%，三三级级亲亲属属的的发发病病率为率为0.3%0.3%。随着亲属级别降低，发病风险迅速下降四、多基因遗传病再发风险的估计（二）家属中多基因病患者成员越多，再发风险越高。如：生育了一个唇裂患儿，再次生育的发病风险如：生育了一个唇裂患儿，再次生育的发病风险为为4%4%；如生育了两个唇裂患儿，再次生育的发病风险；如生育了两个唇裂患儿，再次生育的发病风险为为10%10%。（三）患者病情越重，亲属发病风险越高。基基因因的的累累加加效效应应-因因为为病病情情严严重重的的患患者者必必定定带带有有更更多多的的易易患患基基因因，其其父父母母也也会会带带有有较较多多的的易易患患基基因因使使易易患患性性更更接接近近阈阈值值。所所以以，再再次次生生育育时时的的再再发发风风险险也也相应地增高。相应地增高。单侧唇裂，同胞的发病风险为单侧唇裂，同胞的发病风险为2.46%2.46%单侧唇裂单侧唇裂+腭裂，同胞的发病风险为腭裂，同胞的发病风险为4%4%双侧唇裂双侧唇裂+腭裂，同胞的发病风险为腭裂，同胞的发病风险为5.6%5.6%（四）发病率有性别差异时，发病率低的性别患者的亲属发病风险高。先先天天性性幽幽门门狭狭窄窄，发发病病率率0.5%0.5%，发发病病率率0.1%0.1%。患患者者的的儿儿子子发发病病率率5.5%5.5%，女女儿儿发发病病率率2.4%2.4%；患患者者的的儿儿子子发发病病率率19.4%19.4%，女儿发病率，女儿发病率7.3%7.3%。常见的慢性疾病：原发性高血压、糖尿病、动脉粥样硬化、冠心病、精神分裂症、哮喘、癫痫；常见先天畸形：唇裂、腭裂、脊柱裂、无脑儿、短指或缺指、先天性心脏病、先天性幽门狭窄、先天性髋脱臼、先天性肾缺乏、先天性巨结肠症等。常见多基因病举例：先天畸形的病因既有遗传因素(单基因、染色体异常)，也有环境因素，还有两者共同的作用，故后者属于多基因遗传。常见多基因病举例：某些先天畸形：大约1-2%的新生儿存在严重的畸形，但多数尚能存活。常见的慢性疾病（1）冠状动脉病（coronaryarterydisease,CAD）：遗传因素如男性、家族史、高脂血症、高血压、糖尿病、肥胖症等；非遗传因素如吸烟、不活动、精神紧张等，因而增高了患该病的风险。CADCAD男女性先证者与死亡风险关系男女性先证者与死亡风险关系亲属关系亲属关系死亡风险死亡风险男性先证者的男性亲属男性先证者的男性亲属1/121/12男性先证者的女性亲属男性先证者的女性亲属1/361/36女性先证者的男性亲属女性先证者的男性亲属1/101/10女性先证者的女性亲属女性先证者的女性亲属1/121/12常见多基因病举例：遗传因素：分子遗传学研究表明，该病和两个重要的基因，即血管紧张素转化酶基因(ACE1)和血管紧张素原基因(AGT)有关。环境因素：在高血压病的发病中，环境因素(精神紧张、高盐食物等)也是众所周知的。常见多基因病举例：（2）高血压病（hypertension）常见多基因病举例：环境因素：临床上患者多食、多饮、随病程进展可出现心血管、肾、眼及周围神经等病变。遗传因素：近年用糖尿病大白鼠模型研究，认为该病可能与3个以上基因有关。（3）糖尿病（diabetes mellitus,DM）：环境因素：妊娠期间病毒感染、出生时并发窒息、社会环境等。遗传因素：染色体异常：脆性染色体、易位、部分三体、倒位、缺失、非整倍体；基因突变。常见多基因病举例：(4)精神分裂症（schizophrenia）:精神分裂症精神分裂症ZNF804A基因 环境因素：过敏源、呼吸道感染、职业病、药物、运动、神经精神因素等。遗传因素：多基因遗传常见多基因病举例：(5)哮喘(bronchial asthma):(1)先天性心脏病（先天性心脏病（congenital heart disease,CHD）胎儿胎儿时期心血管期心血管发育异常造成的心血管畸形育异常造成的心血管畸形 美国先天性心血管病的美国先天性心血管病的发病率病率为8.1，我国，我国约为27 最常最常见类型：室缺、房缺；型：室缺、房缺；动脉脉导管未管未闭；单纯性肺性肺动脉狭窄；法脉狭窄；法乐氏四氏四联症；主症；主动脉瓣狭窄；主脉瓣狭窄；主动脉脉缩窄，占全部先心的窄，占全部先心的75常见先天畸形(2)神神经管缺陷（管缺陷（neural tube defect,NTD）:是一是一组包括无包括无脑儿、脊柱裂等疾病的儿、脊柱裂等疾病的严重重BD我国每年我国每年约有有8-10万万NTD胎儿出生胎儿出生 妊妊娠娠第第3周周-第第4周周末末，神神经管管形形成成和和闭合合期期，所所有有能能干干扰其其正正常常发育育的的因因素素（遗传/环境境）都都可可使使神神经管管的的闭合合发生障碍，从而生障碍，从而产生生NTD课堂小结：课堂小结：1.多基因遗传的概念和特点2.多基因遗传病思考题一、名词解释：1多基因遗传2易患性3.阈值3.遗传率二.多基因遗传病的特点。