达希纳正确给药和不良事件管理.ppt

正确的达希正确的达希纳TM给药方案方案,确保患者从治确保患者从治疗中中获益益2TAS-PM001/01-3/2010 达希达希纳TM：药代代动力学力学吸收吸收绝对生物利用度未知；大约30%的达希纳TM被吸收峰浓度(Tmax)：口服给药后3小时达峰吸收可饱和分布分布大约98%达希纳TM与血浆蛋白结合 血液 血浆比0.68代代谢在肝脏通过CYP3A4代谢尼洛替尼是药物在血浆中的主要循环成分消除消除7天内约可排泄超过所给药物剂量的90%，主要从粪便排泄消除半衰期约为17小时TASIGNA(nilotinib)Summary of Product Characteristics.Basel,Switzerland:Novartis Pharma AG;September 2007.23TAS-PM001/01-3/2010 进食后峰浓度和曲线下面积(AUC)比空腹时高 饭后30分钟和2小时口服药物的生物利用度分别提高了29%和15%达希达希纳TM与食物有相互作用与食物有相互作用15%29%82%33%55%112%0%20%40%60%80%100%120%便餐后2小时便餐后30分钟高脂餐后30分钟AUCCmaxTanaka et al.J Clin Oncol 26:2006(June 20 supple;abstr 3095).34TAS-PM001/01-3/2010 400 mg BID，间隔隔12小小时给药服服药前前2小小时和服和服药后后1小小时不能不能进食食不推荐增加不推荐增加剂量至量至600 mg BID，不，不应该进行行临床床试验以外的治以外的治疗方案方案尚无达希尚无达希纳TM用于儿童的用于儿童的临床研究床研究TASIGNA(nilotinib)Summary of Product Characteristics.Basel,Switzerland:Novartis Pharma AG;September 2007.达希达希纳TM：推荐和批准的：推荐和批准的给药方案方案45TAS-PM001/01-3/2010 达希达希纳TM：2种推荐的服种推荐的服药时间早起者早起者:早晨早晨6 6点服点服药,7,7点吃早餐点吃早餐晚上晚上6 6点服点服药,7,7点吃晚餐点吃晚餐晚起者晚起者:早晨早晨8 8点吃早餐点吃早餐,10,10点服点服药晚上晚上8 8点吃晚餐点吃晚餐,10,10点服点服药56TAS-PM001/01-3/2010 达希达希纳TM：特殊人群的推荐特殊人群的推荐剂量量儿童和青少年患者儿童和青少年患者不推荐用于18岁以下的儿童和青少年老年患者老年患者 65 岁的老年患者不需要特别的剂量调整肾功能障碍的患者肾功能损害的患者不需要特别的剂量调整，因为达希纳TM只有一小部分通过肾脏代谢肝损害的患者不推荐用于转氨酶高于正常上限2.5倍或者胆红素高于正常上限1.5倍的患者6TASIGNA(nilotinib)Summary of Product Characteristics.Basel,Switzerland:Novartis Pharma AG;September 2007.7TAS-PM001/01-3/2010 达希达希纳TM：特殊警告和注意事：特殊警告和注意事项 血清脂肪酶观察到血清脂肪酶升高有胰腺炎病史的患者在服药时应谨慎 乳糖达希纳TM胶囊中含有乳糖达希纳TM不推荐用于遗传性乳糖不耐受、乳糖缺乏症和葡萄糖-乳糖吸收不良疾病的患者7TASIGNA(nilotinib)Summary of Product CharacteristicsBasel,Switzerland:Novartis Pharma AG;September 2007.8TAS-PM001/01-3/2010 妊娠妊娠目前尚缺乏孕妇服用达希纳TM的资料妊娠期间不宜服用达希纳TM如妊娠期间服用达希纳TM，必须告知其对胎儿可能的危害育龄期妇女在服用达希纳TM期间应建议其同时进行有效的避孕哺乳哺乳尚不清楚达希纳TM是否从人体乳汁中排出服用达希纳TM的妇女不应哺乳达希达希纳TM：特殊警告和使用注意事：特殊警告和使用注意事项8TASIGNA(nilotinib)Summary of Product Characteristics.Basel,SwitzerlandNovartis Pharma AG;September 2007.9TAS-PM001/01-3/2010 能能增加增加达希达希纳TM血清血清浓度的度的药物物CYP3A4 抑制剂强CYP3A4抑制剂不能和达希纳TM同时服用包括酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、利托那韦和其他蛋白酶抑制剂能能减少减少达希达希纳TM血清血清浓度的度的药物物CYP3A4诱导剂同时服用CYP3A4诱导剂可能降低达希纳TM暴露量，应考虑换用酶诱导作用低的药物包括利福平、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英和圣约翰草达希达希纳TM：与其他：与其他药物的相互作用物的相互作用9TASIGNA(nilotinib)Summary of Product Characteristics.Basel,Switzerland:Novartis Pharma AG;September 2007.10TAS-PM001/01-3/2010 达希达希纳TM可使下列可使下列药物改物改变血清血清浓度度达希纳TM是CYP3A4，CYP2C8，CYP2C9，CYP2D6的抑制剂健康志愿受试者口服一次剂量的达希纳TM及咪达唑仑后，咪达唑仑的血药浓度会增加30%应加强服用香豆素类药物患者的监测；可以考虑服用其他抗凝药物食物的影响食物的影响 应避免进食柚子汁及其他能抑制CYP3A4的食物达希达希纳TM：与其他与其他药物的相互作用物的相互作用10TASIGNA(nilotinib)Summary of Product Characteristics.Basel,Switzerland:Novartis Pharma AG;September 2007.11TAS-PM001/01-3/2010 总 结：正确的：正确的给药方式，方式，确保患者从治确保患者从治疗中中获益益达希达希纳TM适适应症症:用于对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期或加速期成人患者。达希达希纳TM标准准剂量是量是:400mg BID,间隔隔12小小时给药.达希达希纳TM和食物有相互作用和食物有相互作用在在服服药前前2小小时和服和服药后后1小小时之内不能之内不能进食食注意低脂注意低脂饮食食避避免免达达希希纳TM和和其其他他药物物互互相相作作用用,导致致血血清清浓度度的的改改变而而影影响响疗效效和安全性和安全性11TASIGNA(nilotinib)Summary of Product Characteristics.Basel,Switzerland:Novartis Pharma AG;September 2007.积极极处理不良反理不良反应确保患者从治确保患者从治疗中中获益益13TAS-PM001/01-3/2010 达希达希纳与格列与格列卫交叉不耐受交叉不耐受发生率低生率低14TAS-PM001/01-3/2010 3/4 级 所有所有级别 CML-CP患者3/4 级血液学实验室异常持续时间短且可处理 这些不良事件通常在治疗开始8周内发生，可预测Kantarjian HM,et al.2009 ASCO Annual Meeting;Abstract#7029.II期期临床床试验（CML-CP）：）：血液学不良事件持血液学不良事件持续时间短短,易易处理理,可可预测14中性粒细胞减少血小板减少贫血患者百分比（%）53%10%54%31%58%31%80%60%40%20%0%3/43/4级中位持中位持续时间 (天天)8 15223/43/4级中位中位发生生时间 (天天)61 564215TAS-PM001/01-3/2010 3/43/4级中位持中位持续时间 (天天)815263/43/4级中位中位发生生时间 (天天)142921 骨髓抑制发生率低、可预测、易处理le Coutre P,et al.2009 ASCO Annual Meeting;Abstract#7057.II期期临床床试验（CML-AP）：）：血液学不良事件血液学不良事件发生率低生率低,可可预测,易易处理理1557%25%64%42%67%41%80%60%40%20%0%患者百分比（%）中性粒细胞减少血小板减少贫血3/4 级 所有所有级别 16TAS-PM001/01-3/2010 达希达希纳TM血液学不良事件血液学不良事件骨髓抑制骨髓抑制与与CML-CP患者相比，患者相比，CML-AP患者接受达希患者接受达希纳TM治治疗后后出出现3/4级血小板减少、中性粒血小板减少、中性粒细胞减少和胞减少和贫血的血的频率略率略高高骨髓抑制多骨髓抑制多发生在治生在治疗的最初的最初2个月，持个月，持续时间较短短,推推荐全血荐全血细胞胞计数在前两个月数在前两个月应该每每2周周检测一次，以后是一次，以后是每月每月检测一次或者一次或者视临床情况决定床情况决定通常可以通通常可以通过暂停服停服药得到控制得到控制16le Coutre P,et al.2009 ASCO Annual Meeting;Abstract#7057.17TAS-PM001/01-3/2010 达希达希纳TM推荐的推荐的剂量量调整方案整方案暂停达希停达希纳TM治治疗ANC 1.0109/L,或或血小板血小板5010 9/L 达希达希纳TM起始起始剂量量400 mg 每日两次每日两次 ANC1.0109/L或或 血小板血小板1.0109/L或或血小板血小板5010 9/L 降低达希降低达希纳TM治治疗剂量至量至 400mg 每日一次重新治每日一次重新治疗 重新恢复达希重新恢复达希纳TM 治治疗剂量至量至 400mg 每日两次每日两次对于持续中性粒细胞减少和血小板减少的患者在达希纳TM治疗时可联合应用生长因子2周内周内17TASIGNA(nilotinib)Summary of Product Characteristics.Basel,Switzerland:Novartis Pharma AG;September 2007.18TAS-PM001/01-3/2010 非血液学不良事件罕非血液学不良事件罕见CP（N=321）AP（N=137）所有所有AE（%）3/4级AE（%）所有所有AE（%）3/4级AE（%）皮疹皮疹312210瘙痒瘙痒26 1180恶心心25 19 1乏力乏力2019 1头痛痛1828 1腹泻腹泻1229 1呕吐呕吐13 1NANA便秘便秘13 190达希纳TM治疗CML-CP和AP患者药物相关性非血液学AE多为轻中度，3/4级AE少见Kantarjian HM,et al.2009 ASCO Annual Meeting;Abstract#7029.le Coutre P,et al.2009 ASCO Annual Meeting;Abstract#7057.1819TAS-PM001/01-3/2010 推荐的非血液学不良事件推荐的非血液学不良事件处理方法理方法 不良事件不良事件处理方法理方法皮疹皮疹局部或全身抗局部或全身抗组胺胺药、局部或全身皮、局部或全身皮质类固醇治固醇治疗 瘙痒瘙痒抗抗组胺胺药、局部、局部类固醇、保湿霜和保湿乳固醇、保湿霜和保湿乳 恶心心抗酸抗酸药、质子子泵抑制抑制剂、止吐、止吐药 头痛痛对乙乙酰氨基酚和非甾体氨基酚和非甾体类抗炎抗炎药（NSAIDS）乏力乏力精神精神兴奋药、运、运动和静养休息和静养休息便秘便秘通便通便药、泻、泻药、增加膳食、增加膳食纤维的的摄入入腹泻腹泻止泻止泻剂、调理理饮食食 显著的中重度非血液学不良事件，应该暂停服药；缓解后可恢复剂量400mg每日一次,如果患者可以耐受，可考虑将剂量重新增加至每日2次，每次400mg 19TASIGNA(nilotinib)Summary of Product Characteristics.Basel,Switzerland:Novartis Pharma AG;September 2007.20TAS-PM001/01-3/2010 达希达希纳TM和和QT间期延期延长体外试验数据显示达希纳TM能延长心室复极化 QT间期在健康志愿受试者中QTcF平均延长7毫秒 在稳定状态下QTcF间期平均延长：慢性期患者为5毫秒加速期患者为8毫秒观察到3例患者（500 毫秒达希纳TM应该禁用于QTc间期延长或正处在高风险QTc间期延长的患者低钾血症和或低镁血症 长QT综合征 无法控制或严重的心脏疾病，如近期发生的心肌梗死、充血性心力衰竭、不稳定性心绞痛或临床表现显著的心动过缓 应该避免与可能延避免与可能延长QT间期（如抗心律失常期（如抗心律失常药）的）的药物同物同时服用服用 20TASIGNA(nilotinib)Summary of Product Characteristics.Basel,Switzerland:Novartis Pharma AG;September 2007.21TAS-PM001/01-3/2010 推荐的推荐的QT间期延期延长处理方案理方案在任一次在任一次剂量量调整后整后7天天应当当进行心行心电图检查监测QTcF。在每次达希。在每次达希纳TM服服药前前2小小时和服和服药后后1小小时应当避免当避免进食食 2周之内QTcF480 ms2周后QTcF在450480 ms之间以原先的剂量（400 mg BID）重新开始治疗降低剂量（400mg 每日一次）重新开始治疗如果再次出现QTc480 ms，应停止用药CML NCCN 2009v2暂停用药,如果血清钾和镁水平低于正常低限，把钾、镁补充到正常水平2122TAS-PM001/01-3/2010 总结:达希达希纳TM是耐受性良好的二代是耐受性良好的二代TKI总体来体来说，达希，达希纳TM耐受性良好耐受性良好达达希希纳TM引引起起的的血血液液学学不不良良事事件件一一般般是是可可逆逆的的，可以通可以通过暂停服停服药或降低或降低剂量控制量控制非非血血液液学学不不良良事事件件发生生率率低低，通通过支支持持治治疗可可得得到改善到改善达达希希纳TM应该慎慎用用于于QT间期期延延长或或正正处在在高高风险QT间期延期延长的患者的患者22TASIGNA(nilotinib)Summary of Product Characteristics.Basel,Switzerland:Novartis Pharma AG;September 2007.