常见分子靶向药物治疗PPT课件.ppt

肿瘤的分子靶向治瘤的分子靶向治疗楼海舟浙江大学附属邵逸夫医院肿瘤内科1 1-一，分子靶向一，分子靶向药物与物与肿瘤相关概瘤相关概论：2 2-靶向靶向药物的物的优点点n对肿瘤细胞的选择性杀伤作用n具有更高的疗效n对肿瘤相关分子靶点的特异性作用n对耐药性细胞的杀伤作用3 3-传统化化疗的缺点的缺点n n对肿瘤细胞的非特异性杀伤n n肿瘤细胞的耐药n n疗效提高不明显n n对某些类型肿瘤的治疗力不从心n n毒副反应明显4 4-靶向靶向药物与化物与化疗药物的物的协同作用同作用n以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点的肿瘤细胞n杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞n清除微小残留病5 5-从分子水平从分子水平对疾病的重新疾病的重新认识不断提高的不断提高的诊断技断技术和不断和不断积累的累的临床床实践践将来的将来的肿瘤治瘤治疗模式：以分子生物学模式：以分子生物学诊断断为基基础的的综合性靶向治合性靶向治疗对疾病的进一步认识:分子生物学的创立引起肿瘤治疗模式的变化肿瘤部位（瘤部位（实体）体）肿瘤瘤组织分子生物学分子生物学肿瘤的基因瘤的基因类型型6 6-TARGETSANDINHIBITORS7 7-HER tyrosine-kinase inhibitorsTargetingDysregulatedPathwaysWithNovelAgentsApoptosisRas signalingVEGF signallingHER signalingTPApoptotic agentsFarnesyl-transferaseinhibitorsAnti-HER1/2 MAbsTumor-activatedchemotherapyAnti-VEGF MAbsVEGF-R tyrosine kinase inhibitors8 8-TheAngiogenesisHypothesis1-2 mmAngiogenic SwitchSmall tumor Nonvascular“Dormant”Larger tumor Vascular Metastatic potential9 9-Tumor CellSoluble FactorsVEGFPDGFFGFEtc.Growth FactorsEGFCOX2Etc.HIF1a aRECMIntegrinsMMPsRegulationofAngiogenesis 1010-Adapted from Poon RT,et al.J Clin Oncol 2001;19:120725新生血管生成在肿瘤发展过程的不同阶段所扮演的角色恶变前期前期恶性性肿瘤瘤肿瘤生瘤生长血管侵血管侵袭微微转移移处于于休眠状休眠状态明明显的的转移移(肿瘤无血管瘤无血管)(血管新生开始血管新生开始)(肿瘤形成血管瘤形成血管)(肿瘤瘤细胞胞进入血管内入血管内)(远道种植道种植)(再次形成新生血管再次形成新生血管)新生血管生成参与肿瘤形成生长转移的全程1111-Tumour angiogenesisTumour4.Appearance of new tumour vasculature1.Secretion ofangiogenicfactors3.Endothelial cell proliferation and migration2.Proteolyticdestruction of extracellular matrixSprouting capillary1212-各种靶向治疗药物在中国的上市时间2000200020012001200220022003200320042004200520052006200620072007美美罗华 MabTheraMabThera 希希罗达达 XelodaXeloda 赫赫赛汀汀 HerceptinHerceptin 格列格列卫 GlivecGlivec 易瑞沙易瑞沙 IressaIressa 特特罗凯 TarcevaTarceva 爱必妥必妥 ErbituxErbitux 恩度恩度EndostatinAvastin1313-Molecular-targeted agents under investigation in lung cancerPhaseIPhaseIIPhaseIIIApprovedGefitinibTarcevaAZD2171BortezomibVandetanibMotesanibSorafenibAvastinMatuzumabCetuximabBexaroteneImatinibAZD6244TipifarnibTalabostatPF-3512676CelecoxibSunitinibAS1404VEGFTRAPLapatinibRAD001CP-751871ABT-751VatalanibPanitumumabAngiogenesisinhibitorsEGFR/HERinhibitorsOthermolecular-targetedtherapiesHKI-2721414肿瘤治疗中新的细胞/分子靶向及药物n nTP(TP(TP(TP(胸腺胸腺胸腺胸腺嘧啶嘧啶核苷磷酸化核苷磷酸化核苷磷酸化核苷磷酸化酶酶)激活激活激活激活n n希希希希罗罗达达达达 (Xeloda(Xeloda(Xeloda(Xeloda ,Capecitabine),Capecitabine),Capecitabine),Capecitabine)n n抗血管生成抑制抗血管生成抑制抗血管生成抑制抗血管生成抑制剂剂n nendostatinendostatinendostatinendostatin，沙利度胺，沙利度胺，沙利度胺，沙利度胺n n抗血管生成抗血管生成抗血管生成抗血管生成RNARNARNARNA构成构成构成构成酶酶 (Angiozyme)(Angiozyme)(Angiozyme)(Angiozyme)抗体：抗体：抗体：抗体：n nbevacizumab(Avastinbevacizumab(Avastinbevacizumab(Avastinbevacizumab(Avastin )，IMC-1121bIMC-1121bIMC-1121bIMC-1121bVEGFVEGFVEGFVEGF酪氨酸激酪氨酸激酪氨酸激酪氨酸激酶酶抑制抑制抑制抑制剂剂：n nvatalanib,vatalanib,vatalanib,vatalanib,，ZD6474ZD6474ZD6474ZD6474，CP-547CP-547CP-547CP-547，632632632632，SU6668SU6668SU6668SU6668，SU011248SU011248SU011248SU011248n nEGFREGFREGFREGFR抑制抑制抑制抑制剂剂 抗体：抗体：抗体：抗体：n ncetuximab(Erbituxcetuximab(Erbituxcetuximab(Erbituxcetuximab(Erbitux )，ABX-EGFABX-EGFABX-EGFABX-EGF酪氨酸激酪氨酸激酪氨酸激酪氨酸激酶酶抑制抑制抑制抑制剂剂：n ngeftinib(Iressageftinib(Iressageftinib(Iressageftinib(Iressa )，erlotinib(Tarcevaerlotinib(Tarcevaerlotinib(Tarcevaerlotinib(Tarceva )，EKB-569EKB-569EKB-569EKB-569，PD169414PD169414PD169414PD169414n n法尼基法尼基法尼基法尼基转转移移移移酶酶抑制抑制抑制抑制剂剂n nL-778L-778L-778L-778，123123123123，R115777R115777R115777R115777Anti-HER2/neuAnti-HER2/neu赫赫赛汀汀HerceptinHerceptin)基基质金属蛋白金属蛋白酶抑制抑制剂蛋白蛋白酶体抑制体抑制剂 Bortezomib(VelcadeBortezomib(Velcade )Anti-CD 20Anti-CD 20美美罗华(RituxanRituxan)PDGF-RPDGF-R抑制抑制剂格列格列卫 (GlivecGlivec)SRCSRC激激酶抑制抑制剂Aurora Aurora 激激酶抑制抑制剂MEK(MEK(信号信号传导)抑制抑制剂CI-1040CI-10401515-靶向靶向药物的分物的分类1、抗体免疫偶联物n n由抗体和特异的效应分子连接形成n n作用靶点分化抗原分化抗原癌胚胎性抗原癌胚胎性抗原n n偶联物的种类化化疗药疗药物物放射性核素放射性核素毒素毒素1616-单克隆抗体及其偶联技术 以单抗介导的靶向性抗肿瘤药物正成为肿瘤生物治疗产业化开发的热点。1997年美国上市的利妥昔单抗（rituximab）为重组嵌合抗CD20单克隆抗体，用于治疗淋巴瘤，标志着单抗已进入临床应用阶段。1717-1818-单克隆抗体的性质n n鼠源性抗体鼠源性抗体鼠源性抗体鼠源性抗体：应应用于人体后会用于人体后会产产生生强强烈的烈的HAMAHAMA反反应应，限制了鼠源，限制了鼠源抗体的抗体的临临床床应应用用 n n嵌合抗体嵌合抗体嵌合抗体嵌合抗体：为为鼠源抗体的可鼠源抗体的可变变区与人源抗体恒定区融合构成，完全区与人源抗体恒定区融合构成，完全保留了鼠源抗体的保留了鼠源抗体的亲亲和力，同和力，同时时去除了去除了产产生免疫原性的主要片段生免疫原性的主要片段FcFc，并，并增增强强了抗体了抗体FcFc段的效段的效应应功能。功能。n n人源化抗体人源化抗体人源化抗体人源化抗体:利用点突利用点突变变技技术术将鼠源抗体中决定抗体特异性的高将鼠源抗体中决定抗体特异性的高变变区或互区或互补补决定簇区移入人源抗体的框架区，构建成人源化抗体决定簇区移入人源抗体的框架区，构建成人源化抗体n n全人源抗体全人源抗体全人源抗体全人源抗体：利用人源抗体利用人源抗体库库、转转基因鼠及利用抗体工程技基因鼠及利用抗体工程技术术去去除除导导致致T T细细胞反胞反应应的的肽肽段等技段等技术术制制备备的全人抗体，的全人抗体，100%100%为为人源序列人源序列 1919-靶向靶向药物的分物的分类2、封闭类抗体药物n n作用机理应应用抗体特异的封用抗体特异的封闭闭在在肿肿瘤瘤发发生生过过程中起重要作用的蛋白使程中起重要作用的蛋白使肿肿瘤瘤细细胞凋亡或生胞凋亡或生长长抑制抑制n n作用靶点可溶性蛋白可溶性蛋白膜蛋白膜蛋白可溶性因子可溶性因子功能性蛋白功能性蛋白n n代表性代表性药药物：物：AVASTINAVASTIN；爱爱必妥必妥2121-靶向靶向药物的分物的分类3、作用于信号传导类药物n n作用机理通通过过阻断阻断肿肿瘤瘤细细胞内与胞内与肿肿瘤瘤发发生有关的信号生有关的信号传导传导途径，抑制途径，抑制肿肿瘤瘤细细胞的生胞的生长长n n作用靶点蛋白酪氨酸激蛋白酪氨酸激酶酶蛋白激蛋白激酶酶C C丝丝裂原活化蛋白激裂原活化蛋白激酶酶核核转录转录因子因子NF-NF-B Bn n代表代表药药物：格列物：格列卫卫，吉菲替尼；厄，吉菲替尼；厄罗罗替尼；范德他尼。替尼；范德他尼。2222-靶向靶向药物的分物的分类4、效应子杀伤类药物n n作用机理这类药这类药物含有抗体的物含有抗体的FcFc片断，在与片断，在与肿肿瘤瘤细细胞特异胞特异结结合后，由合后，由FcFc介介导导CDCCDC、ADCCADCC作用以及巨噬作用以及巨噬细细胞吞噬作用胞吞噬作用n n作用靶点细细胞表面的分化抗原胞表面的分化抗原2323-靶向靶向药物的分物的分类5、抗独特性疫苗类抗体药物n n作用机理该药该药物即是可以与特定抗原特异物即是可以与特定抗原特异结结合的抗体，又是可以合的抗体，又是可以诱导诱导机机体体产产生抗抗体的抗原生抗抗体的抗原n n作用靶点CEACEA神神经节经节苷苷酯酯GD3GD3或或GD2GD22424-n n6,纳米技术改造的药物靶向靶向药物的分物的分类2525-二，二，临床常用的几种靶向床常用的几种靶向药物物在在肿瘤治瘤治疗中的中的应用用2626-1,Rituximab抗抗CD20单克隆抗体克隆抗体（美（美罗华）在在恶性淋巴瘤中的性淋巴瘤中的应用用可与CD20特异结合的鼠源可变区人源恒定区人源IgG1的Fc片断2727-单克隆抗体技术的基本原理 单单抗的制抗的制抗的制抗的制备备n n先先获获得能合成得能合成专专一性抗体的一性抗体的单单克隆克隆B B淋巴淋巴细细胞，胞，应应用用细细胞胞杂杂交技交技术术与骨髓瘤与骨髓瘤细细胞合胞合二二为为一。一。n n这这种种杂杂种种细细胞既具有胞既具有B B淋巴淋巴细细胞胞合成合成合成合成专专一抗体的特性一抗体的特性一抗体的特性一抗体的特性，也有骨髓瘤也有骨髓瘤细细胞胞能在体外培能在体外培能在体外培能在体外培养增殖永存养增殖永存养增殖永存养增殖永存的特性。的特性。n n杂杂交瘤交瘤细细胞就能在胞就能在细细胞培养胞培养中中产产生大量生大量单单一一类类型的高型的高纯纯度度“单单克隆抗体克隆抗体”。2828-Rituximab的作用机制的作用机制n n利妥昔利妥昔单单抗是一种嵌合鼠抗是一种嵌合鼠/人的人的单单克隆抗体，克隆抗体，该该抗体抗体与与纵贯细纵贯细胞膜的胞膜的CD20CD20抗原特异性抗原特异性结结合。此抗原位于合。此抗原位于前前B B和成熟和成熟B B淋巴淋巴细细胞。胞。该该抗原表达于抗原表达于95%95%以上的以上的B B淋淋巴巴细细胞型的非何杰氏胞型的非何杰氏淋巴瘤淋巴瘤。n nADCCADCC激活激活细细胞毒胞毒T T细细胞，引起胞，引起T T细细胞胞释释放穿孔素，放穿孔素，或通或通过过FasFas途径途径传导传导死亡信号引起死亡信号引起细细胞死亡胞死亡n nCDCCDC抗体抗体IgGIgG的的FcFc片断可以通片断可以通过经过经典途径激活典途径激活补补体，体，在在细细胞表面形成孔道，胞表面形成孔道，导导致致细细胞死亡胞死亡n n与具有与具有FcFc受体的巨噬受体的巨噬细细胞胞结结合，引起吞噬或合，引起吞噬或调调亡作用亡作用2929-用法用法n n推荐推荐剂剂量量为为每平方米体表面每平方米体表面积积375mg375mg，静脉，静脉给给入，入，并适合并适合门诊门诊用用药药。滴注本。滴注本药药6060分分钟钟前可前可给给予止痛予止痛药药(如如对对乙乙酰酰氨基酚氨基酚)和抗和抗过过敏敏药药(如如盐盐酸苯海拉明酸苯海拉明)。n n推荐首次滴入速度推荐首次滴入速度为为50mg/hr50mg/hr，随后可每，随后可每3030分分钟钟增增加加50mg/hr50mg/hr，最大可达，最大可达400mg/hr400mg/hr。n n如果如果发发生生过过敏反敏反应应或与或与输输液有关的反液有关的反应应，应暂时应暂时减慢减慢或停止或停止输输入。如病人的症状改善，入。如病人的症状改善，则则可将可将输输入速度提入速度提高一半。随后的高一半。随后的输输入速度开始可入速度开始可为为100mg/hr100mg/hr，每，每3030分分钟钟增加增加100mg/hr100mg/hr，最大可达到，最大可达到400mg/hr400mg/hr。配置。配置好的好的输输注液不注液不应应静脉推注或快速滴注。静脉推注或快速滴注。3030-注意事注意事项项n n在与本在与本药药治治疗疗的相关症候中，曾的相关症候中，曾发发生生过暂时过暂时性低血性低血压压和支气管和支气管痉挛痉挛。以前曾患有肺部疾病的病人。以前曾患有肺部疾病的病人发发生支气生支气管管痉挛痉挛的危的危险险性可能会增高。此性可能会增高。此时应时应当当暂时暂时停止使用停止使用本本药药滴注，并滴注，并给给予抗予抗过过敏敏药药，或必要，或必要时时静脉静脉输输入生理入生理盐盐水或支气管水或支气管扩张药扩张药，症状均可减，症状均可减轻轻。n n由于在本由于在本药输药输入中可能入中可能发发生生暂时暂时性低血性低血压压，所以需考，所以需考虑虑在在输输入本入本药药前前1212小小时时及及输输入入过过程中停止抗高血程中停止抗高血压压药药治治疗疗，对对有心有心脏脏病病史的病人病病史的病人(如心如心绞绞痛，心律不痛，心律不齐齐或心衰或心衰)应应密切密切监护监护。3131-Rituximab联合合CHOP治治疗初治的低度初治的低度恶性性/滤泡淋巴瘤泡淋巴瘤研究 方案 N 有效率%中位持续时间 CR PR RR 随访时间 有效时间 TTPJaeger etal CHOP+Riruximab巩固 41 90 10 100 24.3 NR NRSWOG9800 同上 84 54 18 72 NR NR NRM39023 MCP/R-MCP 106 40 41 81 NR NR NRGregory et al FM+Rituximab 31 45 52 97 NR NR NRM39005 HDT+PBSCT 28 55 45 100 NR NR NR3232-Rituximab用于侵袭性淋巴瘤的治疗n n单药治疗有效率3137n n有效病人中位缓解时间8个月n n与CHOP联合有效率8694n n不良事件、进展和死亡风险分别下降41、46和303333-联合合Rituximab治治疗侵侵袭性性NHL研究 方案 N 有效率%中位持续时间 CR PR OS 随访时间 有效时间 TTP102-10/U0715s 联合CHOP 33 76 18 94 31 NR NRLNH98-5 联合CHOP 202 82 11 93 NR NR NRNCI/MGH/UM 联合EPOCH 20 85 0 85 12 NR NRNCI/MGH/UM 联合EPOCH 14 64 21 85UHZ 联合EPOCH 39 23 46 69 12 NR NR初治复发难治3434-淋巴瘤靶向治淋巴瘤靶向治疗途径途径CD52CD22CD30CD25CD20CD80CD40HLA-DR以细胞表面抗原及受体为靶点的单抗以细胞间微环境为新靶点 Avastin Thalidomi以细胞内调节蛋白及信号通路为新靶点 G3139 CCI-7793535-治治疗性性单抗的抗的临床床应用用抗CD20单抗：Rituximab(创多项第一)（FDA1998SDA2000）抗CD22单抗：Epratzumab抗CD52单抗：Campath-1H（2001）抗CD25单抗Ontak（1999）抗CD30单抗5F11SGN31抗CD4单抗Zanolimumab3636-标记单抗抗n n偶偶联联同位素同位素 90YIbritumomabtiuxetanZevalin2002-1290YIbritumomabtiuxetanZevalin2002-12 131131ITositumabBexxar2003-6ITositumabBexxar2003-6 FDAFDA批准用于美批准用于美罗华罗华或化或化疗疗后复后复发发CD20CD20阳性低阳性低恶恶NHLNHLn n偶偶联联毒素毒素OntakOntak（白喉毒素（白喉毒素酶酶-抗抗CD25CD25单单抗，抗，19991999年年FDAFDA批批准用于准用于难难治治CTCLCTCL）单药单药治治疗疗2525例复例复发难发难治治T-NHL-2005ASCOT-NHL-2005ASCOORR48%CR20%ORR48%CR20%，中位，中位PFS6PFS6个月个月 7171例既往接受例既往接受过过治治疗疗CTCL-2003OslenCTCL-2003OslenORR21ORR21例例CR2CR2例例3737-2,AVASTIN抗抗VEGF单克隆抗体克隆抗体可与VEGF特异结合的鼠源可变区人源IgG1的Fc片断3838-作用机制作用机制n n阿瓦斯汀(Bevacizumab，Avastin)是重组的人源化单克隆抗体。2004年2月26日获得FDA的批准，是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药。n n抗体能与人血管内皮生长因子(VEGF)结合并阻断其生物活性。而阿瓦斯汀包含了人源抗体的结构区和可结合VEGF的鼠源单抗的互补决定区。3939-用法用法n n按按5mg/kg5mg/kg的的剂剂量抽取所需的阿瓦斯汀，稀量抽取所需的阿瓦斯汀，稀释释到到总总体体积为积为100ml100ml的的0.9%0.9%氯氯化化钠钠注射液。阿瓦斯汀不注射液。阿瓦斯汀不应应使使用糖溶液配制或与糖溶液混合。用糖溶液配制或与糖溶液混合。n n输输液速度液速度首次首次应应用阿瓦斯汀用阿瓦斯汀应应静脉静脉输输注注9090分分钟钟以上。如果第以上。如果第一次一次输输注耐受良好，第二次注耐受良好，第二次输输注可注可为为6060分种以上。分种以上。如果如果6060分分钟钟也耐受良好，以后的也耐受良好，以后的输输注可控制在注可控制在3030分分钟钟以上。以上。n n稳稳定性和保存定性和保存AvastinAvastin必必须储须储存在原包装内，冷藏于存在原包装内，冷藏于2 28 8，避光，避光保存。不能冷保存。不能冷冻冻，不能，不能摇动摇动。稀稀释释后的阿瓦斯汀溶液后的阿瓦斯汀溶液应应在在2-82-8环环境中保存，最境中保存，最长长可可达达8 8小小时时。4040-不良反不良反应应n n最严重的不良反应为胃肠穿孔/伤口并发症、出血、高血压危象、肾病综合症、充血性心力衰竭。Avastin应在术后28天以后使用，且伤口完全愈合。n n常见不良反应为：乏力、高血压、腹泻、恶心、呕吐、食欲下降、口腔炎、鼻衄、呼吸困难、静脉血栓、蛋白尿。4141-AVASTIN一一线治治疗转移性移性结直直肠癌的双盲随机癌的双盲随机对照研究照研究N813CPT-11 125mg/m2 d1、8、155-FU 500mg/m2 d1、8、15LV 20mg/m2 d1、8、15安慰剂 每6周为一周期CPT-11 125mg/m2 d1、8、155-FU 500mg/m2 d1、8、15LV 20mg/m2 d1、8、15AVASTIN 5mg/kg 每两周一次每6周为一周期4242-结果果安慰剂组 AVASTIN组 P病例数中位生存（月）风险比中位无进展生存（月）风险比总有效率中位有效时间（月）41115.66.4357.140220.3.6610.6.544510.40.0010.0010.014343-生存生存时间曲曲线4444-AVASTIN联合合5-FU/LV一一线治治疗转移移结直直肠癌癌N=1045-FU 500mg/m2LV 500mg/m2每周一次连用6周每8周重复5-FU 500mg/m2LV 500mg/m2AVASTIN 5mg/kg/2w5-FU 500mg/m2LV 500mg/m2AVASTIN 10mg/kg/2w4545-结果果5-FU/LV AVASTIN 5mg/kg 10mg/kg病例数中位总生存（月）中位无进展生存（月）总有效率3613.65.2173517.79.0403315.27.2244646-Anti-VEGF Approaches and Agents:SummaryModifiedfrom:KowanetzandFerrara.Clin Cancer Res.2006;12:5018-5022.EPC RecruitmentMigrationInvasionProliferation SurvivalMigrationPermeabilityLymphangiogenesisVasculogenesisVEGFR-3VEGFR-2VEGFR-1MAPKMEKPKCAkt/PKBAkteNOSPI3-KSrcIMC-18F1BevacizumabVEGF-TrapIMC-1121bSunitinibVatalanibMotesanibAxitinibAZD2171PazopanibSunitinibVatalanibSorafenibVandetanibMotesanibAxitinibAZD2171PazopanibSunitinibSorafenibVandetanibMotesanibAxitinibAZD2171PazopanibmTORTemsirolimusEverolimus4747-MonoclonalAntibody 单克隆抗体Herceptin(Trastuzumab)3.Herceptin在乳腺癌治疗中的应用4848-TheThe humanhuman FcFc domaindomain andand kappakappa constantconstant regionsregionsmaymaycontributecontributetotothetheinfrequencyinfrequencyofofhosthostantibodiesantibodiestoRituxantoRituxan4949-n n曲妥珠曲妥珠单单抗是一种重抗是一种重组组DNADNA衍生的人源化衍生的人源化单单克隆抗体，克隆抗体，选择选择性地作用于人表皮生性地作用于人表皮生长长因子受体因子受体-2(HER2)-2(HER2)的的细细胞外部位。此抗体属胞外部位。此抗体属IgGlIgGl型，含人的框架区，及能与型，含人的框架区，及能与HER-2HER-2结结合的鼠抗合的鼠抗-p185HER2-p185HER2抗体的互抗体的互补补决定区决定区n nHER2HER2原癌基因或原癌基因或C-erbB2C-erbB2编码编码一个一个单单一的受体一的受体样样跨膜跨膜蛋白，其蛋白，其结结构上与表皮生构上与表皮生长长因子受体相关。在原因子受体相关。在原发发性性乳腺癌患者中乳腺癌患者中观观察到有察到有25%-30%25%-30%的患者的患者HER2HER2过过度表度表达。达。HER2HER2基因基因扩扩增的增的结结果是果是这这些些肿肿瘤瘤细细胞表面胞表面HER2HER2蛋白表达增加，蛋白表达增加，导导致致HER2HER2受体活化。受体活化。5050-用法用法n n输输液准液准备备 应应采用正确的无菌操作。每瓶赫采用正确的无菌操作。每瓶赫赛赛汀汀应应由由同同时时配送的配送的20mL20mL灭灭菌注射用水衡菌注射用水衡释释，配好的溶液可，配好的溶液可多次使用，其曲妥珠多次使用，其曲妥珠单单抗的抗的浓浓度度为为21mg/mL21mg/mL，pHpH值约值约6.06.0。配制成的溶液配制成的溶液为为无色至淡黄色的透明液体。无色至淡黄色的透明液体。n n根据曲妥珠根据曲妥珠单单抗初次抗初次负负荷量荷量4mg/kg4mg/kg或或维维持量持量2mg/kg2mg/kg计计算所需溶液的体算所需溶液的体积积：所需溶液的体所需溶液的体积积=体重（体重（KgKg）xx剂剂量（量（4mg/Kg4mg/Kg负负荷荷量或量或2mg/Kg2mg/Kg维维持量）持量）/21/21（mg/mLmg/mL，配置好溶液的，配置好溶液的浓浓度）度）n n所需的溶液量从小瓶中吸出后加所需的溶液量从小瓶中吸出后加250mL0.9%NaCl250mL0.9%NaCl输输液袋中，液袋中，5%5%的葡萄糖液不可使用。的葡萄糖液不可使用。输输液袋液袋轻轻轻轻翻翻转转混匀，防止气泡混匀，防止气泡产产生。生。5151-n n在使用本在使用本药药治治疗疗的患者中的患者中观观察到有心察到有心脏脏功能减退的症状和体征，功能减退的症状和体征，如呼吸困如呼吸困难难，咳嗽增加夜，咳嗽增加，夜间阵发间阵发性呼吸困性呼吸困难难，周，周围围性水性水肿肿，S3S3奔奔马马律或射血分数减低。特律或射血分数减低。特别别在赫在赫赛赛汀与蒽汀与蒽环类药环类药（阿霉素（阿霉素或表阿霉素）和或表阿霉素）和环环磷磷酰酰胺合用治胺合用治疗转疗转移乳腺癌的患者中，移乳腺癌的患者中，观观察察到中至重度的心功能减退（到中至重度的心功能减退（纽约纽约心心脏脏学会（学会（NYHANYHA）分）分级级的的III/IVIII/IV）。）。n n在治在治疗疗前就有心功能不全的患者需特前就有心功能不全的患者需特别别小心。小心。选择选择使用本使用本药药治治疗疗的患者的患者应进应进行全面的基行全面的基础础心心脏评脏评价，包括病史，物理价，包括病史，物理检查检查和和以下一或多以下一或多项检查项检查：EKGEKG，超声心，超声心动图动图，MUGAMUGA扫扫描。目前尚无描。目前尚无数据数据显显示有合适的示有合适的评评价方法可确定病人有价方法可确定病人有发发生心生心脏脏毒性危毒性危险险。在本在本药药治治疗过疗过程中，左室功能程中，左室功能应经应经常常评评估。若患者出估。若患者出现临现临床床显显著的左室功能减退著的左室功能减退应应考考虑虑停用赫停用赫赛赛汀。汀。监测监测并不能全部并不能全部发现发现将将发发生心功能减退的患者。生心功能减退的患者。5252-化化疗 化化疗+Herceptin p 中位生存中位生存时间 20.3 25.1 0.046 1年生存率年生存率 68%79%0.008TTP 4.6m 7.4m 0.001 RR%32 50 0.001化化疗与与Herceptin的的疗效比效比较5353-Trastuzumab Administration AdministeredweeklyintheoutpatientsettingAdministeredweeklyintheoutpatientsettingInitialtreatmentInitialtreatmentDose:4mg/kgIVDose:4mg/kgIVInfusion:90minInfusion:90minObservation:60minObservation:60minRequiresnoRequiresnopremedicationpremedicationordoseadjustmentsordoseadjustmentsHerceptinHerceptininfusionsshouldnotbe:infusionsshouldnotbe:AdministeredormixedwithdextrosesolutionsAdministeredormixedwithdextrosesolutionsMixedordilutedwithotherdrugsMixedordilutedwithotherdrugsGivenasanIVpushorbolusGivenasanIVpushorbolus5454-Trastuzumab administration SubsequenttreatmentsSubsequenttreatmentsDose:2mg/kgDose:2mg/kgInfusion:30Infusion:30min(ifmin(iffirstdosewelltolerated)firstdosewelltolerated)FollowinginfusionsyndromeFollowinginfusionsyndromeGivesecondandallsubsequentGivesecondandallsubsequentdose(sdose(s)as)as90mininfusion90mininfusionObservefor60minObservefor60minGoto30mininfusiononcewelltoleratedGoto30mininfusiononcewelltoleratedInfusionsyndromerareafterfirstdoseInfusionsyndromerareafterfirstdose5555-4,4,西妥昔西妥昔单抗抗(C-225)n n是免疫球蛋白是免疫球蛋白IgG1IgG1的人源化嵌合的人源化嵌合单单抗抗,可以可以阻断阻断EGFEGF和和TGFTGF 与与EGFREGFR的的结结合。合。这这一一竞竞争争性性结结合的后果是抑制了相关配体合的后果是抑制了相关配体结结合后的酪合后的酪氨酸激氨酸激酶酶活性和其后的活性和其后的肿肿瘤生瘤生长长。n n结结直直肠肠癌和癌和头颈头颈部部鳞鳞癌癌(Mediansurvival54m(Mediansurvival54mvs.28m,vs.28m,P P=0.02)=0.02)有效有效5656-Inhibitors of three targetsVEGF EGF and theirCombinations EU6!,KHAvastinMabIressaTarcevaAZDTK inhibitor Cetuximab5858-作用机制作用机制n n本品可与表达于正常本品可与表达于正常细细胞和多种癌胞和多种癌细细胞表面胞表面的的EGFEGF受体特异性受体特异性结结合，并合，并竞竞争性阻断争性阻断EGFEGF和和其他配体，如其他配体，如 转转化生化生长长因子（因子（TGF-TGF-）的）的结结合。本品是合。本品是针对针对EGFEGF受体的受体的IgG1IgG1单单克隆抗体，克隆抗体，两者特异性两者特异性结结合后，通合后，通过对过对与与EGFEGF受体受体结结合合的酪氨酸激的酪氨酸激酶酶（TKTK）的抑制作用，阻断）的抑制作用，阻断细细胞胞内信号内信号转导转导途径，从而抑制癌途径，从而抑制癌细细胞的增殖，胞的增殖，诱导诱导癌癌细细胞的凋亡，减少基胞的凋亡，减少基质质金属蛋白金属蛋白酶酶和和血管内皮生血管内皮生长长因子的因子的产产生。生。5959-Cunningham D,et al.N Engl J Med.2004;351:337-345.西妥昔西妥昔西妥昔西妥昔单单抗抗抗抗 +西妥昔西妥昔西妥昔西妥昔单单抗抗抗抗依立替康依立替康依立替康依立替康 （n=111n=111n=111n=111）（n=218n=218n=218n=218）P P P P 值值PRPR10.8%10.8%22.9%22.9%.0074.0074TTPTTP1.5 15 个月个月4.14.1个月个月.0001.0001总生存期生存期6.96.9个月个月8.68.6个月个月NSNSBOND 结果6060-皮肤毒性与疗效的相关性皮肤反皮肤反皮肤反皮肤反应应的等的等的等的等级级患者数患者数患者数患者数 (%)(%)有效率有效率有效率有效率 (%)(%)mTTP mTTP(months)(months)mOSmOS(months)(months)0 032(14.7%)32(14.7%)6.36.31.41.43.03.01 158(26.6%)58(26.6%)8.68.61.51.56.56.52 299(45.4%)99(45.4%)27.327.34.24.210.310.33 329(13.3%)29(13.3%)55.255.28.28.213.713.7 BOND 研究研究:爱必妥必妥+伊立替康伊立替康 (n=218)CunninghamDVanCutsemE.NEnglJMed20046161-Cetuximab临床研究床研究n nNSCLCNSCLC研究正在研究正在进进行。行。n n一一线转线转移性移性NSCLCNSCLC中，研究了中，研究了cetuximabcetuximab联联合合 PC,GCb,andVC.PC,GCb,andVC.n n二二线线治治疗疗中中,报报道了道了docetaxel(75mg/m2I.V.docetaxel(75mg/m2I.V.every3weeks)every3weeks)联联合合cetuximab(400mg/m2I.V.cetuximab(400mg/m2I.V.week1,then250mg/m2weeklythereafter)week1,then250mg/m2weeklythereafter)治治疗疗 EGFR-positiveEGFR-positive肿肿瘤瘤.化化疗疗失失败败的病人中仍有的病人中仍有25%-30%25%-30%的的RR.RR.n n一个一个PhaseIIItrialPhaseIIItrial正在比正在比较较docetaxeldocetaxel或或pemet