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超声造影基础超声造影基础The Basis Of Ultrasound Contrast 作者：wanjunqing Email:第一章 超声造影的发展背景及造影剂第一节 超声造影的发展简史1880年年 法国居里兄弟（Pierre and Jacques Curie)发现压电效应；1917年年 法国朗之万（Paul Langevin)应用压电原理进行超声探测；20世纪世纪4060年代年代 A型、M型、B型超声诊断仪诞生；1968年年 第一篇关于超声造影的文章由美国Raymond Gramiak为首的小组发表主要应用于M型超声心动图；20世纪世纪70年代年代 超声造影发展到M型和二维相结合的方式，扩大了超声声学造影的应用范围；1983年年 双氧化氢被应用于子宫和输卵管超声声学造影的研究；1986年年 Matsuda等日本学者首次将二氧化碳微泡作为超声造影剂应用于肿瘤的诊断；1984年年 Feinsttein首次报道了采用超声振动法制备的白蛋白微泡造影剂；20世纪世纪90年代年代 第二代的氟化气体型的微泡超声造影剂产生。第二节 超声造影剂的分类一、根据物理形态分类1、含有自由气泡的液体，如二氧化碳、过氧化氢等。2、含有包膜气泡的液体，如Albunex、Sono Vue、Levovist等。3、含悬浮颗粒的胶状体，如IDE。4、乳剂，如PFOB。5、水溶液，如Oralex，此类多为口服造影剂。二、根据造影剂所能达到的靶目标分类1、右心造影剂：即早期使用的自由微泡的造影剂；2、左心造影剂：指可以通过肺循环的超声造影剂，能经外周静脉注射后实现左心及外周器官显影成像，如Sono Vue、Levovist等。三、根据造影剂所含气体成分的不同分类1、包膜类造影剂：（1）第一代造影剂，即空气型微泡造影剂，以Albunex、Levovist为代表；（2）第二代造影剂，即氟化气体型造影剂，以Sono Vue、Optison为代表；2、靶向性造影剂：该类造影剂的出现将超越超声造影剂仅提供血流和组织灌注学信息的局限性，并有可能成为第三代超声造影剂。四、根据超声造影剂在体内代谢方式不同分类1、血管造影剂（vascular agents）：造影剂经外周静脉注入后经肺循环进入左心系统。造影剂不渗出到血管外，始终在血液循环系统中流动，最后微泡破裂后，其内气体经肺排出。Sono Vue、Levovist属此类。2、组织特异性造影剂（tissue-specific agents）：其微泡直径一般小于血管造影剂，使用方法同血管造影剂。不同处是其在组织中的代谢与分布不同，能被机体特定的组织和器官所摄取，从而改变靶器官或组织的声学特性。PFOB、Sonovist属此类。3、口服造影剂（oral agents）：主要用于上腹部胃肠造影，意大利Brocca公司生产的SonoRx即属此类。五、根据造影剂微泡粒子大小及其变形性分类1、自由流体示踪剂（free-flowing tracer）：如Sono Vue、Levovist等，其微粒小于红细胞，可自由通过微循环，其血流动力学特点与红细胞相似，可以通过这些自由流动于血管内的微泡回声信号的检测，得到血流灌注信息。2、沉积示踪剂（如Echogen）：微泡体积较大，在通过肺循环时被嵌在微小动脉上，局部微泡嵌顿数量与局部血流量呈直线相关，因此微泡数量（图像上表现为视频强度）可反映局部血流量。可经左房、左室、主动脉根部或冠状动脉内注射可产生极好的心肌显像效果。但由于其不能通过肺循环这个特点的限制，这类造影剂目前已较少使用。第三节 微泡造影剂的相关物理特性一、微泡存活时间 我们先来看超声微泡造影剂存活时间的计算公式：T（R）/（2DCs）式中：T超声造影剂的微泡存活时间，R微泡半径，微泡内所含气体的密度，D微泡内所含气体的弥散度，Cs微泡内所含气体的血液饱和度常数。由式中可以看出，造影剂微泡气泡的半径和所含气体密度越大，在血液循环中的持续时间越长，微气泡内所含气体的弥散度、饱和度越大，持续时间越短。所以，我们可以通过以下方法来延长造影剂微气泡在血液中的持续时间：（一）通过微泡外膜或修饰微泡表面物质来实现（一）通过微泡外膜或修饰微泡表面物质来实现 使用外膜或可以改变微泡表面张力的物质，不仅可以防止微泡内气体弥散入血液中，而且可增加微泡内压力，从而增强微泡的耐受力。（二）用高分子量、高密度、低弥散性及低饱和度的气体（二）用高分子量、高密度、低弥散性及低饱和度的气体 使用低弥散度及低血液饱和度的气体可以使的微泡存活时间明显延长。低弥散性可使气体保留于微泡内，低血液饱和度可使气体血液浓度很快达到饱和，从而也达到微泡内气体不弥散到血液中的目的。二、微泡可自由通过微循环并具有似红细胞的血液示踪剂的特性三、微泡粒子的直径 理想的微泡直径由两个因素相互制约决定。一方面，微泡直径需要足够小，使其能自由通过肺循环而不被肺毛细血管网所滤掉。另一方面，微泡直径越大，则其产生的背向散射信号越大，造影效果越好。理想的微泡直径约为4m。四、超声造影剂的其他特性1、微泡的脆性（易碎性）2、微泡过强的反射可能会引起声衰减3、微泡的安全性 实验表明在高能量的超声作用下，微泡破裂可引发小毛细血管的破裂。另有报道说在心肌造影过程中可引起室性期前收缩的发生。4、超声造影剂使用前的配制过程（不同的造影剂其具体要求不同）5、超声造影剂的成本费用注：目前被批准可临床应用的商业超声造影剂注：目前被批准可临床应用的商业超声造影剂1、Levovist(有半乳糖/棕榈酸表面活性剂的空气)(Schering,Germany,1996年上市)主要适应证包括心脏、腹部（包括膀胱输尿管反流）和经颅检查。被批准临床应用于欧洲、加拿大及日本。2、Optison(有白蛋白外壳的八氟丙烷)(Molecular Biosystems,Calif.And Mallinckrodt,USA,1998年上市)唯一的适应证是心脏。被批准临床应用于美国及欧洲。3、Sono Vue(有着磷脂外壳的六氟化硫)(Bracco,Italy,2001年上市)主要适应证有心脏、大血管、肝脏及乳腺等小器官的病变。被批准临床应用于欧洲、中国。由于国内多数医院采用Sono Vue进行超声增强造影，下面对其相关参数进行简单的介绍：1、组成成分、包装及储存条件、组成成分、包装及储存条件（1）组成成分：六氟化硫微泡，浓度为8mmg/ml。A、外壳：磷脂。B、气体：六氟化硫（SF6）。C、赋形剂：聚乙烯二醇4000，二硬脂酸卵磷脂、二棕榈酸磷脂酰甘油钠、棕榈酸。D、溶剂：0.9的生理盐水注射液。（2）包装A、Sono Vue小瓶。B、内含5ml生理盐水的注射器。C、专用微小注射针头（Braun Mini Spike Plus 6/8 R）（3）稳定性：配制后可保持稳定6h。（4）储存条件：无需特殊注意。2、适应症、适应症（1）超声心动图：用于怀疑或确定的心脏病患者的心腔显影及左心室心内膜的显影。（2）大血管多普勒检查：颅内动脉、颅外动脉及外周动脉的扫查，提高多普勒信号的信噪比，以提高图像显示的准确性，从而确定或排除异常血管病变；可用于门静脉的评估中，以提高多普勒血流成像的质量及有临床应用价值的造影增强信号。（3）小血管的多普勒检查：肝脏及乳腺病变的血管网显示，以提高病变特征显示的特异性。3、建议用剂量、建议用剂量（1）B模式夏的心腔显影：2.0ml。（2）血管多普勒显影：2.4ml。（3）如果确实需要，可按推荐用剂量重复二次。每次注射完毕后，应尾随快速注射5ml生理盐水（快速推注）。4、禁忌症、禁忌症（1）对六氟化硫或Sono Vue内任何成分引起变态反应者禁用。（2）近期内有急性冠心病症状或临床确定的不稳定性缺血性心脏病患者禁止使用，这些疾病主要包括：进展或正在发作的心肌梗死、7d内有典型心绞痛发作者、在造影前7d有明显加重的心脏病症状、最近行冠脉介入治疗者、不稳定的因素存在（如最近心电图显示有加重倾向、实验室结果不正常）、急性心力衰竭、或级心力衰竭、严重的心律失常者。（3）有下列情况者禁忌使用Sono Vue：心脏血流右向左风流者、严重的肺动脉高压患者（肺动脉压高于90mmHg）、不能控制的原发性高血压患者、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者。对于怀孕及哺乳期妇女的安全性尚未确立，因而怀孕及哺乳期妇女禁忌使用。第二章第二章 超声增强造影的基本原理超声增强造影的基本原理 超声造影（ultrasound contrast）或称为声学造影（acoustic contrast），是应用超声造影剂（ultrasound contrast agents）使靶组织或器官内的超声散射（反射）回声增强，用于心血管领域成为造影超声心动图（contrast echocardiography），用于其他领域尚无统一的标准术语，具体有以下几种称谓：回声增强（echo-enhanced）、造影增强（contrast enhancement）等。超声增强造影的基本原理为：超声造影剂可以改变靶组织超声声学特性（如背向散射系数、声速及非线性效应等）从而产生增强造影效果，超声造影剂的浓度、尺寸及超声发射频率等都可以影响超声增强造影的效果。其主要涉及到的物理学原理主要有以下几个方面：A、通过微泡背向散射信号成像。B、通过微泡非线性共振产生的谐波成像。C、通过声衰减成像。D、通过声速成像。第一节 基本原理第二节第二节 造影相关的几个基本概念造影相关的几个基本概念l散射：当超声波遇到长度远远小于其波长的小界面时，会产生方向为朝向四面八方的分散能量转移，这种现象就称为散射。人体内肝脏、脾脏等实质性器官或软组织内的细胞（包括红细胞）就是典型的散射体。l背向散射：是指方向朝向探头的散射，其也属于散射的范畴。只不过是一种方向特定的散射方式，这是对我们超声诊断有用的散射。现代超声诊断仪就是利用组织内无数小界面的背向散射原理，清楚显示人体内复杂而细微的组织结构。l机械指数（MI）：指超声脉冲在传播过程中驰张期的负压峰值（Mpa）与探头中心频率（MHz）平方根的比值。机械指数主要用于评价超声作用于组织时的瞬间声场中的最大声波负压。机械指数0.5水平被认为是高机械指数与低机械指数的分界线。因为在机械指数低于0.5的超声作用于组织时，组织任何地方均未有过非致热性的副作用事件发生。超声增强造影一般为低机械指数成像，其机械指数多小于0.1。l基频（fundamental frequency)：指振动系统（声源）的最低固有频率。l基波：指其振动频率为基频的机械波。l谐波（harmanic）：是指振动频率等于基频整数（n）倍的正弦波。l二次谐波：指振动频率为基频2倍的正弦波。第三节第三节 谐波非线性成像谐波非线性成像一、二次谐波成像的原理一、二次谐波成像的原理 谐波成像的原理：人体组织（包括血液）的回波，其基频波的幅度远远大于谐波，所以在超声成像中，我们往往滤去谐波，仅保留基频波信息进行常规成像。然而在某些谐波丰富的情况下，滤去基频波，保留谐波信息进行成像，这种成像方法就称为谐波成像。二、谐波成像与图像质量二、谐波成像与图像质量 谐波成像技术可以明显改变超声图像质量，具体表现在：1、消除近场伪像干扰 （1）表层腹壁或接近腹壁的反射何散射会产生超声伪像，但这些伪像基频波能量强，而谐波能量却极少，当采用谐波成像时，则可将近场的大部分伪像消除。（2）基频波声束副瓣会产生明显的副瓣伪像，而二次谐波声束副瓣能量与中心声束能量相比呈反比降低，即二次谐波信号强度放大与基频波的信号强度相当时，二次谐波的副瓣仍比基频波的副瓣低很多。在二次谐波成像时，能明显地消除声束副瓣伪像并使主瓣变细。2、消除近场混响 基频波声束在表浅组织内表层与肋骨产生混响，常常造成图像出现模糊雾状改变。此时，浅层尚未形成明显的谐波能量，这些混响由基频波频率的能量形成；当声束穿过表浅层进入组织后，谐波信号能量明显增强。在接收时，消除基频波后，二次谐波成像使紊乱何模糊影像得以消除，得到更加清晰的图像。三、谐波成像的分类三、谐波成像的分类谐谐波波成成像像造影谐波成像（造影谐波成像（contrast harmonic image,CHI）组织谐波成像（组织谐波成像（tissue harmanic image,THI）利用超声造影剂的谐波进行成像的技术利用超声造影剂的谐波进行成像的技术1、超声造影谐波成像谐波来源：a、声束非线性而产生的谐波成分，是声波在组织中传播而产生的。b、基频波与谐波作用于超声显影剂微泡产生反射与散射信号而产生。2、组织谐波成像谐波来源：a、声束非线性而产生的谐波即2f0b、基频波与非线性界面作用反射而产生的频率为2f0的谐波信号四、造影影像模式1、谐波影像（Harmonic imaging）利用微泡的非线性特性来增加微泡与组织的对比度。常规谐波影像是发射基波频率f0，接受回声时，用虑波器移除基波f0，接受二次谐波2f0形成影像。这种成像方法有效地将谐波信号与基波信号分离开，但限制了宽频的使用。如果基波是宽频信号与谐波信号有重叠，虑波器不能将基波与谐波完全分开，因此在谐波成像时，是使用较窄的发射频率。谐波影像传统上是使用高机械指数，需要触发影像（或叫延迟），以便有充分的时间使微泡重新填充。最初认为谐波影像可以完全区分造影剂和组织，是基于组织完全是线性回声的假设，然而组织确实能产生非线性能量。由组织单独产生谐波影像是有益的，可降低影像的混沌、改善分辨率。即使没有造影剂，组织的影像也是存在的，因此纯粹的将组织和造影剂的回波分离是不可能的。2、造影剂探测影像Agent Detection Imaging（ADI）ADI采用高机械指数技术，微泡在高机械指数破坏时，产生强烈的、频带宽散射信号，回声信号随着脉冲的变化而迅速变化。能量谐波可探测到微泡反射信号的脉冲变化，形成有效的微泡破坏的局部解剖影像。ADI显示以彩色覆盖在灰阶组织影像上，这种覆盖仅显示微泡信号，ADI的应用有助于肝脏转移性肿瘤的探测。在血管相后造影剂聚集在正常肝脏中，而不是转移灶中。肝脏ADI微泡破坏影像正常肝实质是亮的，而转移灶是暗的没有任何信号。微泡破坏信号非常强，因此ADI是非常敏感的。但也有缺点，在寻找准确的切面时造影剂微泡常会被意外的破坏。3、脉冲反相谐波影像Pulse Inversion Harmonic imaging（PIH）谐波影像使用相对窄的频宽，以防基波和谐波相重叠。PIH通过减影虑出基波信号，从而避免了频宽的限制9。因此即使当基波和谐波重叠时，PIH也可以分离由谐波产生的微泡回波中的基波成份。宽频发射和接收改善了分辨率，提高了对造影剂的敏感度。在脉冲反相谐波成像时，发射两个脉冲沿着各自的方向行进，代替了常规谐波和基波的单信号脉冲成像。第一个是正常的脉冲，第二个是第一个脉冲的反相，因此第一个脉冲的正压等于第二个脉冲的负压。任何线性目标对这正压和负压的应答相同，回声同时反射回探头，但方向相反。因此相互叠加时，所有静态线性目标产生的声束将被抵消。如图。图示 两个相反脉冲连续微泡回波叠加，基波回波相抵消图示 脉冲反相谐波影像信号的形成过程 图示 二维PPI影像由于组织的运动造成组织回声不完全抵消 图：血管瘤超声造影检查A常规超声检查，B脉冲反相谐波影像 4、能量脉冲反相谐波影像Power Pulse Inversion Harmonic imaging（PPIH）为获得比PIH敏感度更高的影像，使用交互极性的附加脉冲，既改善组织和造影剂的对比分辨，又降低对运动的敏感度。为了除去运动伪像，增加敏感度，使用长序列反相脉冲，即发射三个脉冲（P1+、P2、P3+），或代表正、反相。如果组织的运动是相当一致的，在脉冲重复频率上使用P1+与P2之间及P2与P3+之间组织运动相差10sec。寻找P1+和P3+只需很短的时间，两个波形几乎同样，只有20sec的相位差。将这两个波形相叠加，得到两倍振幅的类似波。但频移只有原始波的一半，这是基于数学小角度()近似值sin()+sin(+)2sin(+/2)，形成一个新的波形，与P2有10sec的相位差。两倍P2叠加在这个波形上，组织运动成份就抵消了，如图所示，最后的结果是P1+2P2-+P3+。通过反相发射脉冲，回波的谐波成份没有反转，所有的脉冲信号叠加，是原脉冲信号的四倍。可以使用更多的脉冲，进一步增加敏感度，减少运动伪像。PPIH采用低机械指数，组织谐波几乎为零，以伪彩覆盖在常规灰阶影像上，造影前几乎没有信号。当微泡到达时，覆盖影像显示微泡信号，而背景是基波组织影像。需要观察组织背景影像时，可以除去覆盖的彩色层。图示 通过多脉冲求和的能量脉冲反相影像消除组织运动伪像、增加了敏感度5 造影多普勒序列Contrast Pulse Sequencing（CPS）CPS是一种新技术，是专为造影剂影像设计的更复杂的多普勒序列。使用三组不同振幅和相位的脉冲波，沿着各自的方向，通过适当的合并，造影剂的非线性基波和高序谐波可以被显像。在低机械指数下，连续成像，有极大的微泡和组织背景的对比度。当打开CPS时，屏幕为黑暗色，没有组织结构的信号。当造影剂微泡到达时，先是动脉然后是静脉、肝组织造影剂的填充，可以显示局部的血管容积。组织相的密度依赖于组织内的血量，而不是血流速度，因此肝脏有强烈的信号。非常低的发射能量使造影剂维持时间较长，可更好的观察病灶的特性。图CPSSonoVue超声造影AD。右肝巨大实性病灶，已知为代谢性疾病(糖原病)。等回声非均匀病灶(A)彩色多普勒周边看见明显血管包膜。注射造影剂14s从周边包膜向心性明显增强，中心由于坏死缺乏增强(门静脉相为持续性等回声增强(C)。延迟相也为持续性等回声增强(D)。最后诊断为肝细胞腺瘤。6、相干造影成像技术Coherent Contrast Imaging(CCI)一种非线性影像技术，与脉冲反相影像相似，但CCI是单脉冲技术，因此有双倍的帧频率。在相干成像的基础上，交替连续发射反相脉冲对，配对脉冲回波相叠加，线性回声相抵消，而非线性回声保留。CCI是在低机械指数(MI 0.170.24)下显示造影剂微泡，没有微泡的破裂，再加上高帧频，可以实时显示组织的灌注。CCI影像图：肝右叶中分化HCC。a基波超声影像显示为局灶性低回声。b 动脉相28s显示为均匀回声增强病灶。c 门静脉相早期60s显示为等回声病灶。d 门静脉相晚期180s显示为低回声病灶。7、实时造影匹配成像技术Contrast Tuned Imaging(CnTITM)CnTITM技术，是使用频域处理的方法，同时采用专利的发射和有效的接收。发射时，仅发射“纯的”基波信号；接收时，主要处理二次谐波的信号。在匹配的超声压力和频率作用下，微泡产生谐振，得到f0、2 f0、3 f0、4 f0 等回波信号。低噪声、高动态范围的超声平台，放大信号，提高信/噪比，保持二次谐波图像显示细节。数字化信号处理的方式提取纯正的造影剂二次谐波信号，得到没有运动伪差、高帧频二次谐波图像。CnTITM技术图。注射超声造影剂22s 显示肝癌非均质性增强箭头示。(b,c)在门静脉相65s和延迟相100s增强表现。8、造影微血管灌注成像Contrast Micro-Imaging(CMITM)CMITM功能模块：可在极低的声压范围内实时捕获信息进行成像(0.01MI0.08)，使亚厘米病灶及其内的低速血流得以清晰显现。CMITM的出现使得肝脏以及全身其它脏器微小肿瘤的早期定性和定量研究成为可能。不但可以直观显示微小肿瘤造影后的形态学改变，更可实时清晰显示瘤体内部及周围细小血管分布，让超声微血管造影成为现实。CMITM还具有以下功能：1.彩色低机械指数成像；2.能量低机械指数成像；3.DDF双幅动态比较成像4.Wash in/out造影剂灌注定量分析。五、常用超声造影各种超声诊断仪 参参 考考 文文 献献1、超声造影基础与临床应用 王兴华 编著2、来自丁香园的造影相关资料。特别申明：本幻灯资料仅供大家学习何交流使用，切勿用于商业及其他用途，否则后果自负！