胃癌患者VTE相关危险因素及预防措施研究进展.pdf

甘肃医药 2023 年 42 卷第 8 期Gansu Medical Journal，2023，Vol.42，No.8胃癌是一种具有高侵袭性的恶性肿瘤，具有异质性1。目前的统计数据显示，胃癌是全球癌症死亡的第四大原因，其晚期的平均生存率低于 12 个月2。每年全世界约有 990000 人被诊断患有胃癌，其中约 738000人死亡3。据 GLOBOCAN 统计，2020 年我国新发胃癌患者高达 48 万，在全球胃癌发病率和死亡率中，中国分别占 44%和 62%4。静脉血栓栓塞症（venous thro-mboembolism，VTE）在癌症患者中的发病风险明显高于普通人群5，如何进行风险管控与疾病治疗是临床医生所面临的巨大挑战。除了导致复发性静脉血栓和大出血的风险增加之外，在接受抗凝治疗的癌症患者中，复发性 VTE 的病死率明显高于出血的病死率6-7。胃癌是 VTE 发生最常见的危险因素之一，在实体肿瘤住院患者中具有中等水平发生风险8-9。胃癌并发 VTE严重威胁胃癌患者生命，并与其预后密切相关，因此如何预防静脉血栓形成至关重要。本文对胃癌患者发生VTE 的危险因素及预防措施研究现状进行综述，以期为胃癌患者 VTE 的预防提供参考依据。1胃癌患者 VTE 发生的病因及危险因素血流缓慢、血管损伤和血液异常是 VIRCHOW 提出并沿用至今的 VTE 三大发病原因，同时年龄、原发性高凝状态、地域差异、制动、血型、肥胖等危险因素也与 VTE 的发病有密切的联系。除此之外，胃癌患者发生静脉血栓的病因和危险因素还包括以下几方面。1.1恶性肿瘤因素单核细胞或巨噬细胞可以在肿瘤细胞的作用下释放一些细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF）及白介素-1（IL-1），这些细胞因子可以使血管表面内皮细胞发生坏死和脱落，使血栓更易形成，增加了发生 VTE 的风险。血小板 X 因子及 X域因子作为凝血级联反应的启动因子，可以在巨噬细胞与肿瘤细胞的相互作用下被激活，从而导致血栓的形成10。同时肿瘤细胞可以释放促进血栓形成的物质，称为癌促凝物（CP），它是一种由肿瘤细胞产生，可以促进血管内血栓形成的物质，主要包括可以直接激活凝血因子喻的组织因子（TF），可以激活凝血酶原和凝血因子 X 的粘蛋白促凝血物质10-11及可以直接激活凝血因子 X的半胱胺酸蛋白酶12。肿瘤患者易发静脉血栓的原因除上述细胞因子影响之外，由肿瘤诱导生成的形态极不规则、流量及血流方向各异的新生血管所构成的异常血管系统，瘤体对血管的直接压迫，中心静脉导管的置入及肿瘤患者长期卧床，均可导致静脉血流的紊乱和淤滞，从而促使血栓的形成11。1.2外科手术VTE 是一种严重的术后并发症，常发生于围手术期。理论上讲，对癌症患者的手术治疗，将明显增加患者发生静脉血栓栓塞的可能性。2021 年日本的一项前瞻性多中心观察性研究报告了胃癌手术后4.0%的患者（1.6%有症状、2.4%无症状）出现 VTE13。国内外有许多研究回顾了胃癌患者手术后的VTE 发病情况，但其报告差异性较大，可能与癌症分期、手术方式、疾病诊断方式、患者自身情况相关。首先癌症的分期可能对试验数据产生影响。在欧美学者早期发表的试验数据中，报告了较高的 VTE 发病率，可能是因为纳入了大量中晚期癌症的患者。日本是胃癌高发的地区，其对胃癌的早期诊断及预防开展较其他国家较好，同时可能存在过度诊疗的现象，所以纳入了很多早期胃癌或者癌前病变的患者，从而数据产生偏移。其次，胃癌开腹手术和腹腔镜下胃癌根治术同样存在很大争议。一些学者认为，在气腹条件下完胃癌患者 VTE 相关危险因素及预防措施研究进展石磊王丽娜吴超才王蕊蕊李珲庆阳市人民医院，甘肃 庆阳 745000【摘要】静脉血栓栓塞症（VTE）是一种静脉回流障碍性疾病，是由于静脉内血液异常凝结所致，主要包括肺血栓栓塞症和深静脉血栓形成。癌症合并 VTE 患者的早期死亡率较高，VTE 是癌症患者致死性并发症之一。VTE 与癌症的细胞类型和阶段，癌症手术类型，导管应用和化疗有关，胃癌患者发生 VTE 的风险很大。静脉血栓的发生给患者及其家庭带来一定的经济负担，并与癌症的预后高度相关。本文对胃癌患者发生 VTE 的危险因素及预防措施研究现状进行综述，并对胃癌患者 VTE 预防作出展望。【关键词】胃癌；VTE；危险因素；防治现状中图分类号：R735.2文献标志码：A文章编号：1004-2725（2023）08-0687-04第一作者：石磊，男，主治医师，从事普外科临床工作通信作者：李珲，男，主任医师，从事普外科临床工作。E-mail：687甘肃医药 2023 年 42 卷第 8 期Gansu Medical Journal，2023，Vol.42，No.8成腹腔镜手术，静脉回流可能减少，从而增加静脉血栓栓塞的风险14-15。而另外一些研究报告却表明，接受腹腔镜结直肠手术的患者 VTE 发病率较低16。近年来有学者通过 Meta 分析得出结论，VTE 的发生率在胃癌患者接受开腹或腔镜手术治疗无统计学差异17。因此，腹腔镜手术和开腹手术与 VTE 的发病率是否存在差异需要进一步研究。不同临床试验所使用的诊断技术不同也是造成数据差异的另一因素。韩国的一项随机对照实验表明，在患者术后第 4 天使用多普勒超声（DUS）检查，得出 VTE 发生率为 2.1%18。而日本学者经超声或CT 扫描证实的症状性 VTE 的发生率以及经增强 CT扫描（基于胃癌手术后 D-二聚体和/或可溶性纤维蛋白（SF）水平升高）证实的无症状 VTE 的发生率，发现胃癌手术后约 4.0%的患者出现 VTE19超重和肥胖也是VTE 高发的因素之一，美国和欧洲是超重和肥胖患病率最高的两个地区。在过去 35 年中，亚洲超重和肥胖趋势也有所上升，其超重的患病率从 1980 年的 9.7%上升到 2015 年的 28.2%，肥胖的患病率从 1980 年的 0.8%上升到 2015年的 4.9%。在此期间，中国的超重发生率大约增加了三倍，从 7.8%增加到 29.9%20，大大增加了术后 VTE 的发病概率。1.3药物治疗胃癌患者在流行病学特征、临床病理特征、肿瘤生物学特征、治疗模式、药物选择等方面存在显著差异。在此我们选择中国临床肿瘤学会（CSCO）编制的 2022 CSCO 胃癌临床实践指南21，对于进展期非食管胃结合部胃癌患者，目前的标准治疗是胃癌D2 切除术，然后进行辅助化疗。对于进展期食管胃结合部癌，可以选择新辅助放化疗或术前化疗。对于不能接受根治性切除术或发生转移的患者，建议进行以全身性抗肿瘤药物治疗为主的综合治疗。目前，我国胃癌治疗的主要药物包括化疗、靶向治疗和免疫检查点抑制剂。在靶向治疗方面，虽然对其在胃癌中的应用进行了广泛的研究，但只有少数靶向药物获得临床应用批准，即抗 HER2 药物如曲妥珠单抗和抗血管生成途径药物如阿帕替尼。在免疫治疗方面，尽管在 PD-1 抗体的研究方面取得了突破性进展，但单药免疫治疗的效果并不令人满意。由于靶向药物的选择仍然有限，且仅免疫治疗的疗效并不令人满意，传统化疗药物仍然是最后一种基于临床证据的治疗方法。在我国，基于国内的现实数据，建议使用含氟尿嘧啶和顺铂的双药疗法具有更好的耐受性22。然而化疗可使 VTE 的风险增加2.2 倍23，且胃癌患者在化疗开始后 3 个月和 12 个月内的 VTE 发病率为 8.3%和 16%24。一些研究表明，铂类化疗通过形成促凝内皮微粒诱导内皮细胞损伤25，氟尿嘧啶导致纤维蛋白肽 A（一种与高凝状态相关的物质）水平升高，抗 EGFR 单克隆抗体可以通过血管内皮结构的暴露，增加白细胞黏附、凝血和炎症、氧化应激有以及血小板活化的程度，进一步提升了静脉血栓栓塞的可能性。一项包含 8000 多名不同类型晚期实体癌患者的荟萃分析显示，顺铂治疗组与非顺铂治疗的患者相比，VTE 的发病率更高（分别为 1.92%和 0.79%）26。2胃癌患者 VTE 预防VTE 已经是癌症患者的致命性并发症之一。尽管近年来在 VTE 预防方面已经取得了很大的进展，但每年仍有很多患者需要治疗癌症相关血栓形成（CAT），所以完善的胃癌相关 VTE 预防手段显得十分重要。2.1术后预防一些美国和欧洲指南推荐对癌症手术患者进行药物血栓预防27-28。美国临床肿瘤学会（ASCO）指南建议在癌症手术后至少 7耀10 天进行 VTE预防29。预防性方案一般在术前 1224 小时或术后6耀24 小时开始实施30-32。对于患有恶性肿瘤而接受腹部或盆腔大手术的患者，由于在术后长达 5 周时间仍有 VTE 的风险且具有高风险特征，应考虑将使用低分子肝素（LMWH）时间延长至 4 周，进行长期药物预防，除非存在高出血风险或活动性出血的禁忌证29，31-32。在另一项随机研究中，评估了接受结直肠癌腹腔镜手术的患者术后使用 LMWH 预防 1 周与 4 周，发现延长抗凝治疗时间是安全的，并且与一周方案相比，大大降低了 VTE 发生的风险33。与普通肝素（UFH）相比，LMWH具有较高的抗 Xa/凝血酶活性比，且抑制凝血酶的能力相对较低；故对血小板的影响较小，出血相关的副作用也较小34。然而，VTE 风险在亚洲国家被普遍低估，鉴于抗凝治疗导致亚洲患者的出血倾向增加，尤其是颅内出血，VTE 的预防决策需要更多研究提供符合亚洲患者的数据35。2.2化疗后预防根据美国血液协会（ASH）2021 年静脉血栓栓塞管理指南36，对于接受化疗且血栓形成风险较低的癌症患者，有中等质量证据表明，无论是LMWH 预防还是口服抗凝药物预防都不提倡；因此，对化疗患者建议不进行血栓预防。对于处于血栓形成有中等风险的患者，有中等质量证据表明 LMWH 有利于血栓的预防。对于血栓形成高危患者，有高度肯定的证据支持使用 LMWH 预防。对于接受癌症化疗的非卧床患者，使用 LMWH 进行初级预防可降低 VTE 的风险，但出血风险略有增加，对总生存期没有影响。对于没有 VTE 的门诊癌症患者，强烈建议不进行血栓预防，同时也不使用维生素 K 拮抗剂（VKA）进行血栓预防，688甘肃医药 2023 年 42 卷第 8 期Gansu Medical Journal，2023，Vol.42，No.8这是由于其获益证据质量低，出血风险高，成本和效益不成正比，因此不建议进行血栓预防37。2.3机械预防方法机械预防 VTE 主要有两种方法：压力袜（GCS）和间歇性气动加压装置（IPCD）进行机械下肢加压。使用 IPCD 进行血栓预防的证据认为比 GCS的证据更有力38。根据最新的 NICE 指南的建议，机械和药理学方法通常联合用于有血栓风险的医院住院患者39。近年来的一项 Cochrane 评价的高级证据表明，无论是否同时使用药物预防，在手术患者中使用 GCS都可有效降低 VTE 的发生率40。然而其他研究表明，评估 VTE 中或高风险的择期手术患者中，单独使用LMWH 的预防性效果并不逊色于 LMWH 和 GCS 的组合41；此外，在重症监护环境接受药物血栓预防治疗时加用 IPCD，其风险并没有显著降低42。现阶段机械预防VTE 的方法越来越受到关注，但因为其疗效还存在许多争议和不确定性，所以并未广泛使用。根据美国血液协会（ASH）2021 年静脉血栓栓塞管理指南36，在选择机械和药物血栓预防时，主要考虑的因素是出血的风险。对于出血风险较低的无 VTE 的癌症患者，应使用药物而非机械血栓预防。对出血风险较高的患者使用机械性血栓预防，而不是药物性血栓预防。选择联合血栓预防方法和单独机械血栓预防方法的主要因素是血栓形成的风险。对于无静脉血栓形成高危因素的癌症患者，使用联合方法而不是机械血栓预防。对于血栓形成的风险较低或有较高出血风险的患者，有条件地使用机械血栓预防措施，而不是联合血栓预防措施37。3展望VTE 及深静脉血栓栓塞（DVT）、肺栓塞（PE）已经成为肿瘤患者的第二大死因。首次发生 VTE 的病例中20%耀30%与肿瘤相关，其中化疗患者约占 12%。胃癌患者并发 VTE 从而影响患者预后及生存率已经成为胃肠外科医生不可忽视的严重问题。尽管全世界已有可靠的文献及指南用于胃癌相关 VTE 防治，但这一问题在我国仍没有得到有效解决。因此，我们认为胃癌患者术后及全身治疗后 VTE 预防应注意以下几个方面：（1）继续深入基础医学研究，深入认识癌症患者手术、化疗后 VTE 的发病机制；（2）制定规范化胃癌患者 VTE预防方案；（3）继续新药研发及改良现有药物，降低由药物引起的不良事件发生的概率；（4）增加胃肠外科医生对有关胃癌相关 VTE 防治的重视程度；（5）继续开展相关临床研究，总结我国胃癌患者 VTE 发生影响因素及发生率、相关预防措施的有效性及不良反的应发生率。参考文献1 GAO J P，XU W，LIU W T，et al.Tumor heterogeneity of gastric cancer：From the perspective of tumor-initiating cell J.World J Gastroenterol，2018，24（24）：2567-2581.2 ZHANG X Y，ZHANG P Y.Gastric cancer：somatic genetics as a guideto therapy J.J Med Genet，2017，54（5）：305-312.3 FERLAY J，SHIN H R，BRAY F，et al.Estimates of worldwide burden ofcancer in 2008：GLOBOCAN 2008 J.Int J Cancer，2010，127（12）：2893-2917.4 SUNG H，FERLAY J，SIEGEL R L，et 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