ACEI和ARB类药物在糖尿病肾病中的应用ppt课件.ppt

ACEI和ARB类药物在糖尿病肾病中的应用肾脏与血压肾脏对循循环容量的容量的调节1，利，利钠肽排排钠利尿利尿2，花生四，花生四烯酸（酸（AA）代）代谢产物（物（前列腺素前列腺素E2、前列、前列环素素）抑制抑制钠的重吸收，排的重吸收，排钠利尿利尿3,肾素素-血管血管紧张素素-醛固固酮系系统醛固固酮能促能促进钠水重水重吸收吸收4，抗利尿激素，抗利尿激素促促进钠水重吸收水重吸收5，肾脏交感神交感神经活性活性促促进钠水重吸收水重吸收钠水潴留水潴留肾脏对外周血管阻力的外周血管阻力的调节(收收缩和舒和舒张血管物血管物质)肾素素-血管血管紧张素系素系统内皮素内皮素交感神交感神经释放的介放的介质花生四花生四烯酸（酸（AA）代）代谢产物物激激肽释放放酶-激激肽系系统内皮源血管舒内皮源血管舒张因子因子 一氧化氮一氧化氮(NO)肾素-血管紧张素系统（RASRAS）肾素（素（renin）血管血管紧张素原（素原（angiotensinogen）血管血管紧张素素(angiotensin)血管血管紧张素素转化化酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）血管血管紧张素素（angiotensin）血管血管紧张素受体（素受体（angiotensin receptors）血管紧张素的生物学作用全身血流全身血流动力学改力学改变促促进细胞增生和肥大胞增生和肥大促促进活性氧（活性氧（ROS）产生生促促进转化生化生长因子因子-（TGF-）产生生促促进炎性介炎性介质的的产生生 粘附分子、内皮素等粘附分子、内皮素等刺激化学刺激化学趋化因子的化因子的产生生 MCP-1促促进凝血、抑制凝血、抑制纤溶反溶反应其他其他 促促进细胞凋亡，影响胰胞凋亡，影响胰岛素和脂素和脂质代代谢RAS在肾脏疾病中的作用 RAS包括循包括循环和局部两部分，和局部两部分，过度度兴奋参与参与许多多肾脏疾病，其中局部疾病，其中局部RAS作用日益作用日益受到重受到重视 局部主要存在于局部主要存在于 近端近端肾小管小管 系膜系膜细胞胞 足足细胞胞 间质细胞胞高血高血压肾脏内血流内血流动力学异常力学异常蛋白尿蛋白尿肾小球硬化和小球硬化和肾间质纤维化化RAS在肾脏疾病中的作用在肾脏疾病中的作用阻断RAS的手段血管血管紧张素素转换酶抑制抑制剂（ACEI）血管血管紧张素受体素受体拮抗拮抗剂肾素受体阻断及糜蛋白素受体阻断及糜蛋白酶阻断阻断心肾疾病的相互影响心心脏是是为循循环系系统提供提供动力的核心力的核心肾脏在在维持内持内环境境稳定方面定方面发挥重要作用，重要作用，通通过维持血容量，来持血容量，来维持血液持血液动力学力学稳定定在生理上心在生理上心肾相互依存相互依存在病理状在病理状态下心下心肾相互影响相互影响肾脏病对心脏的影响慢性慢性肾脏病病(CKD)在世界范在世界范围内是一个内是一个严重重的健康的健康问题，美国，美国CKD的的发病率病率为11%，中，中国国CKD的的发病率病率10%美国的美国的统计数据数据显示需要透析或示需要透析或肾移植的移植的病人病人1998年年为32万，万，预计2010年年65万万K/DOQI终末期末期肾病患者合并心血管疾病后，年死病患者合并心血管疾病后，年死亡率是普通人群的亡率是普通人群的10-30倍倍接受接受肾移植患者心血管病的死亡率占移植患者心血管病的死亡率占总死死亡率的亡率的30%-50%叶平、程庆砾Clinical Cardiorenal Intersection Disease普通人群和CKD患者中心血管疾病的发生情况缺血性心缺血性心脏病病（临床）床）左室肥厚左室肥厚（超声）（超声）心力衰竭心力衰竭（临床）床）普通人群普通人群8%-13%20%3%-6%CKD3-4期期(糖尿病和非糖尿病糖尿病和非糖尿病肾病病)NA25%-50%NACKD1-4期期(肾移植移植术后后)15%50%-70%NACKD5期期(血液透析血液透析)40%75%40%CKD5期期(腹膜透析腹膜透析)40%75%40%叶平、程庆砾Clinical Cardiorenal Intersection Disease心脏病对肾脏的影响心力衰竭心力衰竭外周淤血，静脉外周淤血，静脉压升高升高肾脏淤血淤血肾功能不全功能不全心心脏介入治介入治疗的普及的普及造影造影剂肾病（病（CIN）的的发生率升高生率升高13%非糖尿病患者和非糖尿病患者和20%糖尿病患者在心糖尿病患者在心脏介入治介入治疗后血肌后血肌酐较基基础值升高升高25%以上或以上或绝对值超超过44.2mol/L（0.5mg/dl）引引起造影起造影剂肾病病约0.5%-2%发展到透析展到透析住院死亡率住院死亡率36%2年存活率年存活率19%叶平、程庆砾Clinical Cardiorenal Intersection DiseaseCKD患者心血管疾病的危险因素传统危险因素传统危险因素非传统危险因素非传统危险因素老年人老年人蛋白尿蛋白尿男性男性高半胱氨酸高半胱氨酸高血压高血压脂蛋白脂蛋白A和载脂蛋白和载脂蛋白A亚型亚型高高LDL-C脂蛋白碎片脂蛋白碎片低低HDL-C贫血贫血糖尿病糖尿病钙钙/磷代谢异常磷代谢异常吸烟吸烟细胞外容量负荷增加细胞外容量负荷增加缺乏体力活动缺乏体力活动电解质失衡电解质失衡更年期更年期氧化应激氧化应激心血管病家族史心血管病家族史炎症（炎症（CRP）左室肥厚左室肥厚营养不良营养不良血栓形成因素血栓形成因素睡眠障碍睡眠障碍NO/内皮素的平衡破坏内皮素的平衡破坏慢性肾脏疾病的定义慢性肾脏疾病的定义 1、肾损害3个月，肾损害指肾脏结构或功能异常，伴/不伴GFR降低，表现为下列之一：病理异常；或 有肾损害指标，包括血或尿成分异常，或影像学检查异常 2、GFR60ml/min/1.73m个月，有或无肾损害K/DOQI慢性肾脏疾病的分期慢性肾脏疾病的分期分分 期期描描述述GFR(ml/min/1.73m2)1肾损害；害；GFR正常或正常或902肾损害伴害伴GFR轻度度60893中度中度GFR30594重度重度GFR15295肾衰竭衰竭15简化的简化的MDRD方程方程 GFR=186(Scr)-1.154年龄-0.203(0.742女性)(1.210非裔)K/DOQI我国对慢性肾功能不全的分期我国对慢性肾功能不全的分期分期描述分期描述GFR（ml/min/1.73m2）代代偿期期5080失代失代偿期期2550肾衰竭期衰竭期1025尿毒症期尿毒症期10肾衰竭的定义肾衰竭的定义 肾衰竭是指衰竭是指GFR15ml/min/1.73m2,此此时常伴有尿毒症的症状与体征，或需开始常伴有尿毒症的症状与体征，或需开始给予予肾脏替代治替代治疗（透析或移植）来治（透析或移植）来治疗GFR降低的并降低的并发症，否症，否则患病率、病死率将升患病率、病死率将升高。高。有些病人由于出有些病人由于出现尿毒症症状，尿毒症症状，在在GFR15ml/min/1.73m2时就需要透析或就需要透析或肾移植治移植治疗。糖尿病肾病MogensenMogensen分期 分期分期 临床表床表现病理学表病理学表现肾小球高小球高滤过和和肾脏肥大期肥大期无无无病理学无病理学损伤正常白蛋白尿期正常白蛋白尿期GFR高出正常水平，运高出正常水平，运动后后UAE升高升高20g/min，休息后恢复正常，休息后恢复正常5g/minGBM增厚，系增厚，系膜区基膜区基质增多增多早期糖尿病早期糖尿病肾病期病期（持（持续微量白蛋白期）微量白蛋白期）GFR开始下降到正常，开始下降到正常，UAE持持续升高升高,血血压升高，升高，ACR30-300g/mg肾小球小球结节样改改变和小和小动脉脉玻璃玻璃样变临床糖尿病床糖尿病肾病期病期持持续大量蛋白尿，大量蛋白尿，UAE200g/min，30%患者出患者出现肾病病综合征，合征，GFR持持续明明显下降下降出出现典型的典型的K-W结节终末期末期肾衰竭衰竭GFR 15ml/min.1.73m2，蛋白尿减，蛋白尿减少少肾脏缩小小指南指南 1：糖尿病：糖尿病肾病的病的筛查和和诊断断 患有糖尿病的患有糖尿病的CKD病人可以表病人可以表现为糖尿病糖尿病肾病，病，也可以不表也可以不表现为糖尿病糖尿病肾病。病。缺乏明确缺乏明确诊断的情况下，糖尿病和断的情况下，糖尿病和肾病病人病病人的的评估估应该包括包括针对以下病因的研究探以下病因的研究探讨。2007 KDOQI CPG and CPR for Diabetes and CKDfrom American Journal of Kidney Diseases VOL 49,NO 2,SUPPL 2,FEBRUARY 2007 1.1 糖尿病病人糖尿病病人应该每年每年进行糖尿病行糖尿病肾病的病的筛查。最初的最初的筛查范范围包括：包括：型糖尿病型糖尿病诊断后断后5年的病人或年的病人或型糖尿病型糖尿病诊断成立的病人断成立的病人 1.1.1 筛查应该包括：包括：定点尿定点尿样尿蛋白尿蛋白/肌肌酐比率（比率（ACR）的的检测ACR=尿蛋白尿蛋白(mgL)尿肌尿肌酐(gL)血清肌血清肌酐的的检测和和GFR的的计算算2007 KDOQI CPG and CPR for Diabetes and CKDfrom American Journal of Kidney Diseases VOL 49,NO 2,SUPPL 2,FEBRUARY 2007 微量白蛋白尿微量白蛋白尿(MAU)和和肾小球小球滤过率率(GFR)的的评估是糖尿病估是糖尿病肾病病筛查的的标准准检查。Microalbuminuria(MAU)Glomerular Filtration Rate(GFR)2007 KDOQI CPG and CPR for Diabetes and CKDfrom American Journal of Kidney Diseases VOL 49,NO 2,SUPPL 2,FEBRUARY 2007 1.2 ACR（尿蛋白（尿蛋白/肌肌酐比率）升高者比率）升高者应该排除排除尿路感染，并在以后的尿路感染，并在以后的3-6个月收集另外个月收集另外2次首段次首段尿尿(first-void specimens)进行行检测证实。ACR 30-300mg/g称称为微量蛋白尿。微量蛋白尿。ACR 300mg/g称称为大量蛋白尿。大量蛋白尿。3次中的次中的2次次样本属于微量蛋白尿或大量蛋本属于微量蛋白尿或大量蛋白尿范白尿范围可确可确认分分级。2007 KDOQI CPG and CPR for Diabetes and CKDfrom American Journal of Kidney Diseases VOL 49,NO 2,SUPPL 2,FEBRUARY 2007 1.3 如果出如果出现以下情况，大多数糖尿病病人是因以下情况，大多数糖尿病病人是因为糖尿病糖尿病导致慢性致慢性肾脏病：病：出出现大量蛋白尿或大量蛋白尿或出出现微量蛋白尿同微量蛋白尿同时存在糖尿病存在糖尿病视网膜病网膜病变型糖尿病至少型糖尿病至少10年年2007 KDOQI CPG and CPR for Diabetes and CKDfrom American Journal of Kidney Diseases VOL 49,NO 2,SUPPL 2,FEBRUARY 2007 1.4 出出现任何下列情况，任何下列情况，应该考考虑CKD的其他病因：的其他病因：无糖尿病无糖尿病视网膜病网膜病变GFR低或低或GFR迅速降低迅速降低蛋白尿迅速增多或蛋白尿迅速增多或肾病病综合征合征难以控制的高血以控制的高血压活活动性尿沉淀性尿沉淀其他系其他系统性疾病的征兆或症状或性疾病的征兆或症状或开始开始ACEI或或ARB治治疗后，后，2-3个月内个月内GFR减减少少30%2007 KDOQI CPG and CPR for Diabetes and CKDfrom American Journal of Kidney Diseases VOL 49,NO 2,SUPPL 2,FEBRUARY 2007 因为尿白蛋白排泄的变异性，通过收集3-6个月内至少2次样本的检测才能确定(最好是晨起首次尿)。24小小时内有内有过运运动、感染、感染、发热、充血性心衰、充血性心衰、显著高糖、妊娠、著高糖、妊娠、显著的高血著的高血压、尿路感染、和血尿均、尿路感染、和血尿均可可导致尿蛋白超致尿蛋白超过基基线值。2007 KDOQI CPG and CPR for Diabetes and CKDfrom American Journal of Kidney Diseases VOL 49,NO 2,SUPPL 2,FEBRUARY 2007指南：糖尿病和慢性指南：糖尿病和慢性肾脏病病高血高血压的的处理理大部分糖尿病和慢性大部分糖尿病和慢性肾脏病的病人伴有高血病的病人伴有高血压。高血。高血压的治的治疗能减能减缓慢性慢性肾脏病的病的进程。程。2007 KDOQI CPG and CPR for Diabetes and CKDfrom American Journal of Kidney Diseases VOL 49,NO 2,SUPPL 2,FEBRUARY 20073.1 糖尿病和慢性糖尿病和慢性肾脏病病1-4期的高血期的高血压病人病人应该用用ACEI或或ARB治治疗，通常，通常联合使用利尿合使用利尿剂。2007 KDOQI CPG and CPR for Diabetes and CKDfrom American Journal of Kidney Diseases VOL 49,NO 2,SUPPL 2,FEBRUARY 2007 3.2 糖尿病和慢性糖尿病和慢性肾脏病病1-4期病人的目期病人的目标血血压应该是是25.0mg/mmol（220mg/g）（男、女）（男、女）应每年每年检测血清肌血清肌酐浓度。度。确确诊糖尿病糖尿病肾病前必病前必须除外其它除外其它肾脏疾病，疾病，必要必要时需做需做肾穿刺病理穿刺病理检查。治治疗首首选血管血管紧张素素转换酶抑制抑制剂（ACEI）或）或血管血管紧张素素II受体阻断受体阻断剂（ARB），即使血），即使血压正常，亦正常，亦应该使用。使用。在开始使用在开始使用这些些药物的前物的前1-2周内周内检测血清肌血清肌酐和血和血钾浓度。度。应积极治极治疗高血高血压，血，血压目目标值应维持在持在130/80mmHg以下。大量蛋白尿患者血以下。大量蛋白尿患者血压应控制在控制在125/75mmHg以下。以下。通常需要多种降通常需要多种降压药联合合应用。用。积极控制血糖和其他心血管疾病的危极控制血糖和其他心血管疾病的危险因因素，特素，特别是血脂异常等。是血脂异常等。应考考虑存在非糖尿病性存在非糖尿病性肾脏疾病的可能性，疾病的可能性，特特别是在无糖尿病是在无糖尿病视网膜病网膜病变时出出现持持续性血尿，或者只有性血尿，或者只有轻微的蛋白尿，而血肌微的蛋白尿，而血肌酐浓度却相度却相对较高。高。阻断肾素-血管紧张素系统在糖尿病肾病中的应用PRIME研究（研究（PRogram for Irbesartan Mortality and Morbidity Evaluations)RENAAL研究（研究（reduction of endpoints in NIDDM with the angiotensin antogonist losartan）RENAALRENAAL研究是是ARB治治疗2型糖尿病型糖尿病肾病的大型病的大型临床床试验，是唯一有是唯一有亚洲人群参加的此洲人群参加的此类试验（亚裔裔占占17%）。）。25个国家个国家250个中心的个中心的1513例例2型糖尿病型糖尿病肾病患者，随病患者，随访4年。年。结果果：氯沙坦沙坦治治疗后，后，(A)联合合终点的点的风险下下降降16%，(B)血血肌肌酐倍增的倍增的风险下降下降25%，(C)终末期末期肾病的病的风险下降下降28%。结果果：与：与对照照组相比蛋白尿下相比蛋白尿下降降35%，PRIMEPRIME研究是是验证Irbesartan对2型糖尿病型糖尿病肾病治病治疗作作用的重要大型用的重要大型临床床试验。第一部分（第一部分（IRMA2）是）是对590例伴高血例伴高血压的的早期早期2型糖尿病型糖尿病肾病，病，对比比2年后糖尿病年后糖尿病肾病的病的发生率。生率。Irbesartan 150mg/d组、300mg/d组和和安慰安慰剂组的尿的尿白蛋白排泄率白蛋白排泄率（UAE）变化化第二部分（第二部分（IDNT）即）即应用用Irbesartan后后对肾功能的影响，功能的影响，1715例有高血例有高血压、明、明显蛋蛋白尿的白尿的2型糖尿病患者随机双盲分型糖尿病患者随机双盲分为3组，与氨与氨氯地平和其他地平和其他传统降降压药对照。平均照。平均随随访2.6年。年。显著降低到达主要著降低到达主要终点的危点的危险性性20%显著降低到达血肌著降低到达血肌酐翻倍的危翻倍的危险性性33%显著降低到达著降低到达ESRD的危的危险性性23%提示：提示：Irbesartan风险低低明明显延延缓主要主要终点事件的点事件的发生生是早期控制蛋白尿的重要手段是早期控制蛋白尿的重要手段甚至部分病人能完全逆甚至部分病人能完全逆转厄贝沙坦是糖尿病伴高血压或蛋白尿治疗的理想选择更强更强RAS阻断阻断更强更强降压降压全程全程保护保护厄贝沙坦对厄贝沙坦对AT1的阻断作用比缬沙的阻断作用比缬沙坦和氯沙坦强，时间也更持久坦和氯沙坦强，时间也更持久Burnier M.Circulation.2001;103;904-912Kassler-Taub K,et al.Am J Hypertens.1998;11(4 Pt 1):445-453 Mancia G,et al.Blood Pressure Monitoring.2002;7:135-142总 结肾脏是是调节血血压的重要器官的重要器官肾素素-血管血管紧张素系素系统（RAS）在）在肾脏疾病疾病中扮演重要角色中扮演重要角色心心肾疾病能相互影响疾病能相互影响糖尿病糖尿病肾病危害很大需要早期防治病危害很大需要早期防治阻断阻断肾素素-血管血管紧张素系素系统（RAS）至关重）至关重要要厄厄贝沙坦是医生理想的沙坦是医生理想的选择谢谢Table 1.Inclusion and exclusion criteria I.InclusioncriteriaA.Age3070;(1year;orb.elevatedfastingorstimulatedC-peptidelevelC.Diabeticnephropathy1.24-hurineproteinexcretion900mg2.Serumcreatininebetween90and265mol/l(1.03.0mg/dl)inwomenandbetween110and265mol/l(1.23.0mg/dl)inmenD.Hypertension1.SeatedSBP135mmHgand/orseatedDBP85mmHguntreated;or2.ReceivingantihypertensivemedicationII.ExclusioncriteriaA.AgeofonsetoftypeIIdiabetes20yearsB.TypeIdiabetesC.AbsoluterequirementforanACEI,AIIRAorCCBD.Cardiovasculardisease1.Unstableangina,myocardialinfarction,coronaryarterybypassgrafsurgeryorpercutaneoustransluminalcoronaryangioplastywithin3monthsofstudyentry2.NewYorkHeartAssociationclassIIIorIVheartfailure3.Transientischaemicattackwithin6monthsofstudyentry4.Strokewithin3monthsofstudyentryE.Serumpotassiumoutsideofnormalrange