药物性肾病.ppt

浅谈药物性肾浅谈药物性肾肾病肾病附二七组附二七组目录目录l肾的解剖生理l药物性肾病概述l急性药物性肾小管间质性损伤l慢性药物性肾小管间质性损伤l药物性肾小球及肾血管损伤解剖及生理解剖及生理肾单位肾单位肾小体肾小体肾小球（毛细血管球）肾小球（毛细血管球）肾小囊（内层、囊腔、外层）肾小囊（内层、囊腔、外层）肾单位肾单位肾小管肾小管近球小管近球小管髓袢细段髓袢细段 远球小管远球小管近曲小管近曲小管髓袢降支粗段髓袢降支粗段髓袢降支细段髓袢降支细段髓袢升支细段髓袢升支细段髓袢升支细段髓袢升支细段远曲小管远曲小管肾小体肾小体滤过膜及其通透性滤过膜及其通透性肾小球滤过率肾小球滤过率n(glomerular filtration rate,GFR)：单位时间内(每分钟)两肾所生成滤液的量称为肾小球滤过率。是评评价价肾肾小球小球滤过滤过功能的主要功能的主要客客观观指指标标，正常人通常，正常人通常为为80-120ml/min80-120ml/min。肾小球功能检查肾小球功能检查尿液的产生：尿液的产生：肾小球小球滤过肾小管集合管重吸收，并排小管集合管重吸收，并排泌体泌体内代内代谢产物物浓缩排出体外称之排出体外称之为尿液尿液肾的生理功能l 排泄代谢产物l 调节水、电解质和酸碱平衡l 参与部分内分泌代谢药物性肾病概述药物性肾损害l药物肾损害多由西药引起，但是中药也能发生；l肾损害部位主要为肾小管或(和)肾间质，但也有少数仅损害肾小球或(和)肾血管；l多数药物肾损害造成急性肾脏病变，诱发AKIARF，但是少数也可导致CKD，并最终进入慢性肾衰竭。药物性肾损伤倾向 从前抗生素、造影剂及非甾类抗炎药(NSIDA)是导致医院获得性ARF的前3位药物，但是近来情况已有改变，据西方国家资料，抗生素所致ARE已明显减少，而NSIDA、血管紧张素转换酶抑制剂UCEI)、化疗药物及抗病毒药物所致ARF却在增加。这个倾向值得重视。诊断l1 服药史 用药史是最重要的诊断依据。如病人用药前肾功能正常,用药后出现肾功能异常,提示药源性肾脏损害的可能。可根据服药的种类、剂量和疗程初步分析肾损害与药物之间可能的因果关系。l2 全身表现 不同类型药物性肾损害的临床表现各异,如过敏性急性间质性肾炎常伴有发热、皮疹、关节痛和血、尿嗜酸粒细胞增多等表现,大部分药物性肾损害,尤以慢性肾损害者临床过程隐匿,临床表现不典型,容易忽视。l3 泌尿系表现 及时发现泌尿系损害是早期诊断药物性肾损害的重要线索。凡用药后有以下表现应高度怀疑:少尿或无尿;蛋白尿、管型尿;血尿;结晶尿;夜尿增多;不明原因水肿;不明原因高血压等。l4 实验室检查 尿酶增高和肾小管性蛋白尿是诊断药物性肾损害的早期敏感指标,通常检测 2-微球蛋白、溶菌酶和 N-乙酰-氨基葡萄糖苷酶等可见异常。有些可见肾功能异常,如无法确诊可考虑行肾活检以明确诊断 预防l首先应合理用药,严格掌握适应证。l其次针对某些高危患者,如糖尿病患者及原有慢性肾脏病的患者,应尽可能避免应用肾毒性抗感染药物。确实需要使用此类药物时 1、应注意纠正患者的血容量不足、酸中毒等造成的肾脏低灌注、缺血缺氧的情况;2、减少肾毒性药物(如造影剂等)的联合使用 3、监测，根据患者的临床情况、肌酐清除率、参考血药浓度(如万古霉素)及时调整药物剂量及给药间期;注意：当血肌酐水平超过当血肌酐水平超过 177 mol/L或进行性上升达原测定值的或进行性上升达原测定值的 1.5 2.0倍以上时倍以上时,应立即停药观察应立即停药观察。l具有拮抗 NF-活化、氧化应激等作用的还原型谷胱甘肽在一定程度上能预防 AKI的发生。急性肾小管间质性肾炎急性肾小管间质性肾炎l急性肾小管坏死：急性肾小管损伤或急性肾小管坏死(ATN)占40%左右,最常见。病理表现为肾小管细胞肿胀、空泡变性、小管上皮细胞脱落,严重者可致小管上皮坏死,临床上可表现为急性肾功能衰竭。l急性间质性肾炎：急性间质性肾炎(AIN)病理表现为肾间质广泛淋巴-单核细胞浸润,亦可有嗜酸和嗜碱粒细胞浸润,常可伴有皮疹、关节痛、发热等 l渗透性肾病：引起渗透性肾病的常见药物包括甘露醇、静脉注射用人免疫球蛋白、低分子右旋糖酐及羟乙基淀粉。这些药物的发病机制基本相似，主要通过胞饮作用被近端肾小管吸收，但不能被分解，从而不断堆积，形成渗透梯度，引起细胞内水分积聚，导致肾小管上皮细胞肿胀。近来研究发现术中使用的抗黏连剂也能引起渗透性肾病。病理机制l肾毒作用肾毒作用 ：肾毒性药物直接导致的毒性肾损害最常见。能致病的药物多为抗生素和造影剂(尤其是离子型的高渗造影剂)，某些中药(如含马兜铃酸的中药)也能引起。l这种肾损害的发生与药物剂量及持续用药时间密切相关，尤其当它们相互叠加使用时更易发生；同时也与病人肾脏状态相关，老年人(40岁后肾脏即开始退行性变)、原有慢性肾脏病的患者容易发生这种毒性肾损害。l上述药物导致的急性肾损害主要病理改变为急性肾小管坏死(ATN)，临床上可出现非少尿型或少尿型ARF。某些药物的毒性作用产物也能间接导致毒性肾损害。病理机制l过敏反应：过敏反应：这是导致急性药物肾损害的另一重要机制。能引起过敏反应的药物很多，最常见为抗生素、磺胺、非甾类抗炎药及利尿剂等。l做为半抗原与体内蛋白质(载体)结合，引起机体超敏反应(包括细胞及体液免疫反应，前者最常见)，致成肾损害，病理改变为急性过敏性问质性肾炎。l这是机体过敏反应致病，故与用药剂量无关，过敏者用很小剂量也能发病。所以过敏体质，尤其曾有药物过敏反应者，用药必须小心。l过敏反应也可通过间接机制损害肾脏，如某些药物(如青霉素)过敏可致过敏性休克，使肾脏缺血发生急性肾小管坏死，某些药物(如葛根素注射液静脉点滴)过敏可引起严重溶血，大量血红蛋白阻塞及损伤肾小管，也能诱发急性肾小管坏死。病理机制l血液动力学改变：血液动力学改变：这主要见于NSAID、ACEI及血管紧张素ATl受体 阻断剂引起的肾损害。lNSAID能抑制环氧化酶，使扩血管前列腺素(如PGl2及PGE2)生成减少，致肾动脉、尤其入球小动脉收缩，肾小球滤过率(GF心下降。ACEI能抑制血管紧张索(AngII)合成，ARB能阻断Ang与ATl受体结合，都能阻断Ang效应，使肾小球入球及出球小动脉扩张，由于后者作用强于前者，故而GFP下降。l这种肾损害，与用药剂量相关，药物剂量大时易发生，同时也与肾脏状态相关，如果肾脏存在缺血因素，如肾动脉狭窄、脱水、左心衰竭、或肾病综合征(后二者可致肾脏有效血容量减少)，用药后就易导致SCr升高，甚至出现肾前性ARF。病理机制l肾内梗阻：肾内梗阻：l某些磺胺在体内能生成乙酰化代谢产物经肾排出，这些乙酰化产物溶解度低，若不同时服用碳酸氢钠促其溶解，也不多饮水促其排泄，它们即可在肾小管中形成结晶，阻塞及损伤肾小管，致成AKF。l此外，静脉点滴抗病毒药阿昔洛韦、更昔洛韦，口服抗人类免疫缺陷病毒药物茚地那韦(indinavir)、及大剂量应用抗肿瘤药甲氨蝶呤或抗感染药环丙沙星时，药物(或其代谢产物)也能在肾小管中形成结晶，阻塞及损伤肾小管，致成ARF。l某些药物并非由其本身或其代谢产物形成肾内梗阻，而是其药理作用的一些产物致病。如应用抗肿瘤药物对白血病或实体肿瘤进行化疗时，大量肿瘤细胞坏死，核内的嘌呤释放被代谢生成尿酸，大量尿酸经肾排泄时即能阻塞肾小管，诱发ARF。慢性药物性肾小管间质损伤慢性药物性肾小管间质损伤慢性马兜铃酸肾病慢性马兜铃酸肾病镇痛药肾病镇痛药肾病镇痛药肾病镇痛药肾病例例慢性马兜铃酸肾病慢性马兜铃酸肾病慢性药物性肾小管间质损伤慢性马兜铃肾病是我国发病率较高的慢性肾小管间质损害疾病，与不规范的长期应用不规范的长期应用含有马兜铃酸成分的中药相关。临床表现主要为轻度的尿改变，肾小管功能损害，及进行性肾小球功能减退。马兜铃酸（AAs）是硝基菲类化合物，是马兜铃科药用植物中共同含有的成分，根据其甲基位置不同分为4类，其中AA、AA是主要毒性成分有机阴离子转运蛋白（有机阴离子转运蛋白（OATsOATs）OAT1OAT1、OAT3OAT3转运转运聚集直接对近曲小管上皮细胞造成损伤直接对近曲小管上皮细胞造成损伤通过上皮间叶细胞转分化介导损伤通过上皮间叶细胞转分化介导损伤使肾小管上皮细胞自噬增加使肾小管上皮细胞自噬增加代谢物马兜铃酰胺与代谢物马兜铃酰胺与DNA结合结合药物对肾小球及肾血管的影响抗前列腺素药物或抗血管紧张素药物如ACEI/ARB肾小球压力改变GFR降低钙通道阻滞剂如他克莫司、环孢素入球小动脉收缩高危患者易发生肾损伤环孢素、甲硫氧嘧啶、甲硫咪唑肾血管内皮细胞损伤（尤其是ACEI优先扩张出球小动脉）lNSAIDS、利福平、青霉胺等损伤肾小球肾小球肾炎蛋白尿、血尿高血压、水肿抗血小板药物免疫介导或直接内皮损伤血栓性微血管病