2型糖尿病的治疗现状及艾塞那肽相关研究.ppt

2型糖尿病的治疗现状及GLP-1受体激动剂艾塞那肽的相关临床研究湖南省人民医院药学部黄艾平 主任药师1膝关节周围滑膜囊的分布g2型糖尿病的治疗现状艾塞那肽的研发史及作用机制艾塞那肽的相关研究2膝关节周围滑膜囊的分布2015 IDF糖尿病地图：中国糖尿病患者数仍居首位IDF 2015 第7版 世界糖尿病地图 http:/www.idf.org/全球范围内，中国糖全球范围内，中国糖尿病患者人数最多，尿病患者人数最多，为为1.096亿亿人人3膝关节周围滑膜囊的分布食物中的糖类食物中的糖类肝糖原肝糖原脂肪等非糖物质脂肪等非糖物质脂肪、某些氨基酸等脂肪、某些氨基酸等肝糖原、肌糖原肝糖原、肌糖原CO2+H2O+能量能量消化、吸收消化、吸收分解分解转化转化转化转化合成合成氧化分解氧化分解血糖血糖（0.8-1.2g/L）血糖的来源与去向（正常情况下）血糖的来源与去向（正常情况下）4DeFronzo RA.Diabetes 2009;58:773795高血糖胰岛细胞胰岛细胞肾脏肝脏脑胃肠脂肪肌肉T2DM病理生理机制的现代认知八重奏5药物分类药物名称作用部位影响胰岛素分泌的药物（胰岛素促泌剂）磺脲类及格列奈类胰腺胰岛素替代 胰岛素、预混胰岛素、胰岛素类似物肝脏、骨骼肌、脂肪影响胰岛素效应的药物胰岛素增敏剂抑制肝糖输出双胍类肝脏降低胰岛素抵抗 噻唑烷二酮类和双胍类肝脏、骨骼肌、脂肪延缓碳水化合物的吸收-糖苷酶抑制剂肠道2型糖尿病的药物治疗6膝关节周围滑膜囊的分布口服降糖药分类：口服降糖药分类：口服降糖药分类：口服降糖药分类：qq促胰岛素分泌剂：促胰岛素分泌剂：促胰岛素分泌剂：促胰岛素分泌剂：磺脲类药物磺脲类药物:D-860D-860、格列苯脲、格列吡嗪、格列齐特（达美康）格列美脲、格列苯脲、格列吡嗪、格列齐特（达美康）格列美脲（亚莫利）等（亚莫利）等 非磺脲类药物非磺脲类药物列萘类列萘类:美美格列萘、格列萘、瑞格列奈瑞格列奈（诺和龙）、那格列萘等。特点：（诺和龙）、那格列萘等。特点：作用快，维持时间短。一般用于餐后高血糖。作用快，维持时间短。一般用于餐后高血糖。qq增加胰岛素敏感性：增加胰岛素敏感性：增加胰岛素敏感性：增加胰岛素敏感性：噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类:罗罗格列酮格列酮(大罗、文迪雅大罗、文迪雅)、曲格列酮。曲格列酮。p双胍类药物双胍类药物:二甲双呱二甲双呱、格华止。格华止。qq葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂:拜糖平拜糖平、阿卡波糖等阿卡波糖等q胰高血糖素胰高血糖素样肽类样肽类GLP-1GLP-1：结构与胰高血糖素类似、无胰高血糖素升糖作用。：结构与胰高血糖素类似、无胰高血糖素升糖作用。GLP-1GLP-1受体受体激动剂艾塞那肽，激动剂艾塞那肽，类类似物似物诺和力。诺和力。qGLP-1GLP-1分解酶二肽基肽酶分解酶二肽基肽酶-4-4（DPP-IVDPP-IV）抑制剂抑制剂（沙格列汀沙格列汀捷诺维、安立泽，捷诺维、安立泽，维格列汀维格列汀佳维乐）佳维乐）7胰高血糖素样多肽胰高血糖素样多肽-1类似物类似物(exenatide 注射液注射液)改善葡萄糖刺激后胰岛B细胞分泌胰岛素的能力，抑制胰岛A细胞分泌胰高血糖素，减缓胃排空8|Medical basic training|Qiu xinhai|Sep29,2007|MSL materials|Business Use Only-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂减少、延缓碳水化合物在肠道的吸收噻唑烷二酮噻唑烷二酮增加骨骼肌、脂肪组织摄取葡萄糖，减少脂肪组织分解磺脲类磺脲类刺激胰岛B细胞分泌胰岛素增加双胍类双胍类(二甲双胍二甲双胍)减少葡萄糖在肠道吸收，减少肝糖原分解和糖异生，增加肌肉组织摄取葡萄糖。Adapted from Cheng AY,Fantus IG.CMAJ.2005;172:213226.格列奈类格列奈类刺激胰岛B细胞分泌胰岛素增加七、七、七、七、糖尿病的治疗糖尿病的治疗糖尿病的治疗糖尿病的治疗 口服降糖药治疗口服降糖药治疗8今后的方向 减少 大血管/心血管疾病 微血管并发症 改善 胰岛素分泌&胰岛素抵抗 安全性 较低的低血糖风险 不增加体重 无其它不良反应 控制高血糖 空腹及餐后高血糖 持续改善血糖控制目前的问题餐后血糖控制不理想体重增加低血糖风险增加各种药物各自的局限性 细胞功能的进行性丧失现今糖尿病治疗存在的问题及今后的发展势现今糖尿病治疗存在的问题及今后的发展势 9膝关节周围滑膜囊的分布二甲双胍降糖机制Cho YM,Kieffer TJ.Diabetologia.2011;54(2):219-22二甲双胍脂肪组织肌肉促进外周组织葡萄糖处置GLP-1R&GIPRGLP-1、GIP增敏剂GLP-1促泌剂细胞促进肝糖原生成、抑制肝糖分解和糖异生抑制胃排空抑制小肠葡萄糖吸收可能与GLP调控有关双胍类药物：包括：苯乙双胍、二甲双胍作用机制：减少葡萄糖在肠道吸收；减少肝糖原分解和糖异生；促进肝糖原生成 增加肌肉组织、脂肪组织 摄取葡萄糖。10双胍类药物优点降糖作用明显，存在剂量效应关系：最小有效剂量 0.5g/d，qd 最佳剂量 2.0 g/d，1.0 bid 最大剂量 2.5g/d,1.0 bid 晚加服一次 治疗剂量内二甲双胍很少诱发乳酸性酸中毒。不增高血胰岛素水平，不增加体重，可保护B细胞，糖尿病治疗的基础用药。对正常血糖影响很小 适应症：应用范围广泛，主要用于基础血糖高的患者，可用于轻度、早期的糖尿病、糖耐量异常、肥胖、胰岛素明显高者为首选。双胍类药物副作用：常见有消化道反应：恶心、呕吐、腹胀、腹泻。乳酸性酸中毒：多发于老年人，肾功能不全的患者尤要注意。服用苯乙双胍的患者相对多见。罕见严重的肝肾毒性11 剂量 半衰期 作用持续 最大剂量 代谢产物 (mg)(小时)时间(小时)(mg)第一代 甲磺丁脲 500 4-5 6-10 3000 弱活性 氯磺丙脲 100 36 24-72 500 强活性 第二代格列本脲 2.5 10-16 16-24 15 中度活性格列喹酮 30 1-2 8 180 无活性 格列吡嗪 5 2-4 16-24 30 无活性 第三代 格列齐特 80 10-12 24 320 无活性 格列美脲 1 9 16 8 无活性磺脲类药物种类及特点磺脲类药物种类及特点12膝关节周围滑膜囊的分布磺脲类药物刺激胰岛素分泌机制葡萄糖葡萄糖6磷酸磷酸葡萄糖激酶葡萄糖激酶葡萄糖葡萄糖GLUT 2 代谢代谢 ATP MgADP电压依赖型钙通道开放电压依赖型钙通道开放磺脲类磺脲类K+Ca2+胰岛素释放胰岛素释放KATP通道关闭通道关闭 Ca2+内流内流胰岛B细胞膜去极化膜去极化 磺脲类药物与其受体结合，阻滞ATP敏感钾通道，阻止钾外流，引起细胞膜去极化，增强电压依赖性钙通道开放，胞外钙内流，胞内钙浓度增加，触发胞吐作用，使胰岛素释放。13磺脲类药物适应症：主要作用于胰岛功能尚存的2型糖尿病患者，且饮食、运动控制无效的轻、中度患者。对1型无效不良反应：低血糖 消化道反应：恶心、呕吐、胆汁淤滞性黄疸及肝功能损害 造血系统：白细胞减少多见 皮肤反应：可有瘙痒、皮疹、过敏性皮炎等注意事项：对正常血糖有影响降低作用。14膝关节周围滑膜囊的分布格列奈类药物作用于B细胞，促进胰岛素分泌B细胞细胞膜KATP通道关闭细胞膜去极化Ca离子内流促进胰岛素分泌瑞格列奈瑞格列奈 格列奈类药物作用机制与SU相似，主要通过阻滞胰岛B细胞膜上ATP敏感钾通道，抑制钾外流，使细胞膜去极化，开放电压依赖钙内流，促进胰岛素释放15格列奈类（美格列奈、瑞格列奈、那格列奈等）药物作用特点：起效快、作用持续时间短，胃肠道吸收迅速，口服30分钟即出现促胰岛素分泌反应，主餐前服用,降餐后血糖；90%随胆汁由粪便排出,在“肾功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用；用于2型糖尿病.瑞格列奈发生低血糖危险性比磺脲类药物小；不良反应：低血糖、肝功能不良者慎用三代的格列齐特、格列美脲对凝血功能的影响：能降低血小板的粘附力，刺激纤溶酶原的合成。对心血管、高脂患者有益16膝关节周围滑膜囊的分布阿卡波糖通过延缓碳水化合物的吸收，降低餐后血糖Hanefeld M,Schaper F.Expert Review of Cardiovascular Therapy.2008;6(2):153-163.碳水化合物吸收十二指肠空肠回肠未服用阿卡波糖服用阿卡波糖空肠回肠空肠回肠未服用阿卡波糖服用阿卡波糖碳水化合物吸收碳水化合物 -糖苷酶抑制剂 减少、延缓碳水化合物在肠道的吸收代表药：拜糖平17a-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖 50mg；伏格列波糖 0.2mg 药代动力学：达峰时间：11.5小时副作用：主要为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻注意事项：控制胃肠道糖的分量18膝关节周围滑膜囊的分布噻唑烷二酮类药物增加 胰岛素敏感性潘长玉主译.糖尿病学.第14版,北京:人民卫生出版社,2007.723-5.高选择性激活PPAR增加肌肉对胰岛素介导的葡萄糖摄取增强皮下脂肪组织的脂肪合成，对内脏脂肪组织的合成不起作用增加外周组织对胰岛素的敏感性增加肝脏的胰岛素敏感性噻唑烷二酮类脂肪肝脏肌肉直接激活PPAR改变基因表达/转录直接激活PPAR脂肪分解游离脂肪酸TNF-瘦素脂联素激活PPAR增加胰岛素敏感性19噻唑烷二酮类药物（噻唑烷二酮类药物TZD)TZD)主要作用：增强靶组织对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗，视为胰岛素增敏剂。可纠正脂质代谢紊乱，降低血中非酯化脂肪酸及三酰甘油水平，增加高密度的脂蛋白水平。不良反应：头痛、乏力、腹泻；与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖；部分患者的体重增加；可加重水肿；可引起贫血和红细胞减少 血容量不足患者，增加心脑血管疾病风险。20 近年来，国外相关研究机构对罗格列酮使用的安全性进行了研究，结果显示该药品的使用与缺血性心血管疾病的风险增高相关。国家食品药品监管局就加强罗格列酮及其复方制剂使用管理的有关事项通知如下：各级医疗机构要加强罗格列酮及其复方制剂使用的管理。对于未使用过罗格列酮及其复方制剂的糖尿病患者，只能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用罗格列酮及其复方制剂。对于使用罗格列酮及其复方制剂的患者，应评估心血管疾病风险，在权衡用药利弊后，方可继续用药。2010年10月30日后生产的罗格列酮及其复方制剂按下述要求修改说明书。一、警示语增加以下内容：1“本品仅适用于其他降糖药无法达到血糖控制目标的2型糖尿病患者。”2“本品禁用于以下患者：有心衰病史或有心衰危险因素的患者；有心脏病病史，尤其是缺血性心脏病病史的患者；骨质疏松症或发生过非外伤性骨折病史的患者；严重血脂紊乱的患者。”3“65岁以上老年患者慎用本品。”二、适应症项“本品适用于2型糖尿病”修订为“本品仅适用于其他降糖药无法达到血糖控制目标的2型糖尿病患者”。三、禁忌项增加以下内容：1.有心衰病史或有心衰危险因素的患者；2.有心脏病病史，尤其是缺血性心脏病病史的患者；3.骨质疏松症或发生过非外伤性骨折病史的患者；4.严重血脂紊乱的患者。四、注意事项项增加以下内容：65岁以上老年患者慎用本品。（食药监办安2010108号 二一年十月十五日）21膝关节周围滑膜囊的分布GLP-1 RA具有多重作用机制促进饱感降低食欲胃：减缓胃排空肝脏：胰高糖素水平下降减少肝糖输出A细胞：抑制A细胞释放胰高血糖素，减少餐后胰高糖素分泌B细胞：刺激B细胞，增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌进食促进GLP-1分泌增加B细胞反应降低B细胞负荷Drucker DJ.Diabetes care 2003;26:2929-2940 22膝关节周围滑膜囊的分布食物摄入胃胃肠道肠细胞：胰腺净效应：血糖B细胞:DPP4抑制剂胰岛素释放增加和延长GLP-1对细胞的作用：增加和延长GLP-1对细胞的作用:胰高血糖素分泌肠促胰素DPP-4抑制剂双通道作用于，B细胞GLP-1GIP竞争性抑制DPP-4酶，增加生理性GLP-1浓度，增加和延长GLP-1对胰岛细胞的作用23DPP-4抑制剂：沙格列汀、西格列汀、维格列汀、利格列汀等主要作用特点：适用于饮食、运动控制欠佳，以及单独使用二甲双胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者；由于对于1 型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒的有效性尚未确定，故本品不用于1 型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者；轻度肾功能不全、轻中度肝功能不全患者可不调整剂量，重度肝肾功能不全患者不建议使用。24膝关节周围滑膜囊的分布g2型糖尿病的治疗现状艾塞那肽的研发史及作用机制艾塞那肽的相关研究251992年，约翰.恩利用一种新的化学标记方法分析科莫多巨蜥唾液样本，发现一个峰值含有一种新的肽类激素，称为exendin-4。它的结构与人体内的GLP-1有很大的相似度，可以与人的GLP-1受体相结合，并有调节血糖的能力，但是不容易被DPP-IV切断。艾塞那肽的研发26膝关节周围滑膜囊的分布艾塞那肽的研发exendin4exendin-4上市1992199620022005约翰.恩发现exendin-4 1996年：Amylin公司购买专利 1999年美国食品与药物管理局（FDA）提交了新药临床试验申请（IND）2002年，礼来公司与Amylin公司共同开发艾塞那肽，并使药物商品化2005年4月在美国批准上市2009年8月在中国批准上市2013年AZ与BMS收购Amylin，艾塞那肽再次上市研究开发约翰.恩博士200927艾塞那肽:一种GLP-1受体激动剂艾塞那肽(Exendin-4)人工合成的科莫多巨蜥唾液中的一种蛋白质与人GLP-1有53的同源性-体外试验中与人B细胞表面GLP-1受体结合-能抵抗DPP-4降解灭活作用Adapted from Nielsen LL,et al.Regulatory Peptides.2004;117:77-88.Reprinted from Regulatory Peptides,117,Nielsen LL,et al,Pharmacology of exenatide(synthetic exendin-4):a potential therapeutic for improved glycaemic control of type 2 diabetes,77-88,2004,with permission from Elsevier for English use only.DPP-4灭活位点H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S NH2H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R NH2艾塞那肽人GLP-1艾塞那肽的结构天然GLP-1艾塞那肽膝关节周围滑膜囊的分布胃胃 神经保护作用神经保护作用 食欲食欲 心输出量心输出量 左室射血分数左室射血分数 胃排空胃排空脑脑 心心GLP-1具有多项生理作用1.Baggio LL et al.Gastroenterology.2007;132(6):2131-2157.2.Nikolaidis LA et al.Am J Physiol Heart Circ Physiol.2005:289(6):H2401-H2408.胃肠道胃肠道Muscle 葡萄糖生成葡萄糖生成 葡萄糖摄取和和贮存葡萄糖摄取和和贮存 胰岛素分泌胰岛素分泌 胰高血糖素分泌胰高血糖素分泌 胰岛素合成胰岛素合成-细胞增殖细胞增殖 细胞凋亡细胞凋亡胰岛胰岛肝肝GLP-1脂肪组织脂肪组织肌肉肌肉胰胰岛岛素素敏敏感感性性30 艾塞那肽的氨基酸序列与人GLP-1氨基酸序列部分重叠。已证实艾塞那肽在体外可与已知的人GLP-1受体结合并激活该受体通过cAMP和/或其他细胞内信号传导通路的作用来增加葡萄糖依赖性的胰岛素合成和体内胰腺B细胞的胰岛素分泌。当血糖升高时，艾塞那肽促进B细胞释放胰岛素。在体内，艾塞那肽具有与GLP-1类似的抗高血糖作用。葡萄糖依赖性胰岛素分泌：仅在血糖升高时，艾塞那肽可快速作用于胰岛B细胞的葡萄糖应答机制，促使胰岛素释放。当血糖浓度降低和接近正常时，胰岛素的分泌也随之下降。适应症：本品用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，适用于二甲双胍、磺脲类，以及二甲双胍合用磺脲类，血糖仍控制不佳的患者。艾塞那肽作用机制31膝关节周围滑膜囊的分布GLP-1RA减重机制1 Holst JJ.Physiol Rev.2007 Oct;87(4):1409-39.2 Beiroa D,et al.Diabetes.2014 Oct;63(10):3346-58.GLP-1RA抑制食欲并减少胃排空，同时作用于iNKT细胞，增加白色脂肪棕色化和产热，从而减少内脏脂肪，降低体重3 2015 ADA-25OR 32132毒性研究：遗传毒性：在Ames细菌致突变试验或中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验中，在有或没有代谢活化时，艾塞那肽均无致突变或致畸性。艾塞那肽在小鼠体内微核实验中，结果也呈阴性。生殖毒性：在小鼠生殖学研究中，对雄性小鼠从交配前4周开始至整个交配期结束、雌性小鼠从交配前2周开始至交配再至妊娠7天，皮下注射剂量为6、68或760微克/公斤/天的艾塞那肽，在760微克/公斤/天剂量组，未观察到对生殖的不良反应。根据AUC评估，该暴露量相当于人体最大推荐剂量（20微克/天）暴露量的390倍。致癌性：在一项为期104周的小鼠致癌研究中，小鼠皮下注射18、70或250微克/公斤/天剂量的艾塞那肽，即使在剂量高达250微克/公斤/天时，也未观察到肿瘤发生。根据AUC计算，此全身暴露量相当于人体最大推荐剂量（20微克/天）暴露量的95倍。33药代动力学：吸收：2型糖尿病患者皮下注射艾塞那肽后2.1小时达到中位血浆峰浓度。皮下注射10ug艾塞那肽后，平均血浆峰浓度为211pg/ml，且总体平均药时曲线下面积为1036pg*h/mL。5-10ug的治疗剂量范围内，艾塞那肽暴露量与剂量呈比例增加。而Cmax值的增加低于剂量增加比例。分布：单次皮下注射艾塞那肽，平均表观分布容积为28.3L。代谢和清除：非临床研究已证实艾塞那肽经蛋白水解酶降解后，主要通过肾小球滤过清除。艾塞那肽在人体的平均表观清除率为9.1L/h，平均终末半衰期为2.4小时。其药代动力学特性不受剂量的影响。在大多数人中，给药后约10小时仍可检测到艾塞那肽。34药物相互作用：艾塞那肽延缓胃排空作用可减少口服药物的吸收程度和速度。对正在口服需快速通过胃肠道吸收药物的患者，使用本品时应该谨慎。对疗效依赖于阈浓度的口服药物，如抗生素，建议患者在注射本品前至少1小时服用这些药物。如果这些药物需要与食物同服，应建议患者在本品注射的间隔与膳食或点心同时服用。例：地高辛 降低Cmax 17%，Tmax延迟约2.5小时，但AUC（总体稳态药代动力学暴露量）无改变。莱诺普利 稳态Cmax或AUC无改变，稳态Tmax延迟2小时。35规格：5ug剂量的刻度注射笔：0.25mg/ml，1.2ml/支，单次注射药量5ug，内含60次注射的药量 10ug剂量的刻度注射笔：0.25mg/ml，2.4ml/支，单次注射药量10ug，内含60次注射的药量。用法用量：起始剂量为每次5ug，每日二次，早餐和晚餐前60分钟内（或每天的2顿主餐前，给药间隔大约6小时或更长），皮下注射。不应在餐后注射（因为皮下注射艾塞那肽后2.1小时才能达到中位血浆峰浓度）。根据临床应答，在治疗1个月后剂量可增加至10ug，每日二次。每次给药应在大腿、腹部或上臂皮下注射。36注意事项：对于2型糖尿病患者本品不可替代胰岛素，本品不适用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒；不推荐用于终末期肾脏疾病或严重肾功能不全（肌酐清除率30ml）的患者；不推荐用于严重胃肠道疾病患者；有罕见急性胰腺炎的自发报告，应告知患者急性胰腺炎的典型症状：持续且剧烈的腹痛。一旦疑似为胰腺炎，应停止使用艾塞那肽，如确诊为胰腺炎，不推荐恢复使用艾塞那肽；与磺脲类药物联用时，低血糖发生率升高，建议联用时考虑减少磺脲类药物的剂量。37膝关节周围滑膜囊的分布g2型糖尿病的治疗现状艾塞那肽的研发史及作用机制艾塞那肽的相关研究38GLP-1相关研究 基础研究：GLP-1受体激动剂对胰岛细胞抗凋亡作用的分子机制研究 临床研究：（1）GLP-1受体激动剂艾塞那肽治疗对2型糖尿病患者缓解期的影响 （2）GLP-1受体激动剂艾塞那肽对血压正常2型糖尿病患者血压的影响 （3）艾塞那肽对不同病程2型糖尿病患者治疗影响的研究 39膝关节周围滑膜囊的分布艾塞那肽临床研究解析（一）GLP-1受体激动剂艾塞那肽治疗对2型糖尿病患者缓解期的影响 目的：探讨艾塞那肽治疗对2型糖尿病患者缓解期的影响。方法：选择自2009年11月2010年10月我院内分泌科收治的57例2型糖尿病患者为研究对象，按照病程、体重指数、空腹餐后C肽、血脂、原有治疗方案一一配对分成艾塞那肽组（n=31）及对照组（n=26）。共治疗3个月，每月随访一次，检测血糖、HbA1C、C肽、胰岛素，治疗前与治疗3月后行72小时动态血糖监测、静脉葡萄糖耐量试验。对两组进行分析比较研究，探讨艾塞那肽治疗对2型糖尿病患者缓解期的影响。结果：1艾塞那肽治疗3月，16.13%（n=5）的2型糖尿病患者出现缓解期，与对照组相比差异有统计学意义（P 0.05）；2与治疗前相比，空腹、餐后血糖、HbA1C下降，高血糖及低血糖所占时间比下降，差异有统计学意义（P 0.05）。结论：艾塞那肽治疗可促进2型糖尿病患者出现缓解期。40膝关节周围滑膜囊的分布艾塞那肽临床研究解析（二）GLP-1受体激动剂艾塞那肽对血压正常2型糖尿病患者血压的影响 目的：探讨GLP-1受体激动剂艾塞那肽对血压正常2型糖尿病患者血压的影响及其机制。方法：选择自2009年11月2010年10月我院内分泌科收治的57例无高血压疾病的2型糖尿病患者为研究对象，病程在7年以内。按照病程、体重指数、空腹及餐后C肽、血脂、原有治疗方案一一配对分成艾塞那肽治疗组（n=31）及对照组（n=26）。每月随访一次，测量收缩压及舒张压、体重、腰围、臀围，检测空腹餐后血糖、C肽等，对两组进行比较，探讨艾塞那肽治疗对血压正常2型糖尿病患者血压的影响。结果：与治疗前比较，2型糖尿病患者接受艾塞那肽治疗后收缩压在整个随访期间下降，而舒张压在第二个月开始下降，差异有统计学意义（p 0.05）。结论：艾塞那肽可降低血压正常的2型糖尿病患者的收缩压及舒张压。41膝关节周围滑膜囊的分布 目的：探讨艾塞那肽对不同病程2型糖尿病患者的治疗效果。方法：将56例2型糖尿病患者按病程分为A、B组，A组 32例，病程1年以内。B组24例，病程17年。2组患者发生酮症、空腹血糖大于13.9 mmolL-1时给予胰岛素静脉滴注，血糖下降至10 mmolL-1以下时改为持续皮下注射胰岛素强化治疗，12周后改为胰岛素多次皮下注射。待血糖稳定后2组均加用艾塞那肽，第1个月5g，bid皮下注射，1月后改为10 g，bid，如果空腹血糖低于6 mmolL-1，胰岛素减2 U，共治疗3个月。检测肝肾功能、糖化血红蛋白（HbA1c）、血脂、72 h动态血糖监测、静脉葡萄糖耐量试验。结果：治疗3月后，A组体重、血压明显下降，治疗前后差异有统计学意义（P0.05），B组与治疗前相比差异无统计学意义；治疗3月后，A组胰岛素用量减少，治疗前后差异有统计学意义（P0.05）。结论：艾塞那肽治疗可降低2型糖尿病患者体重、血压，对短病程患者效果更明显，并有望保护胰岛B细胞功能、调节血脂。艾塞那肽临床研究解析（三）艾塞那肽对不同病程2型糖尿病患者治疗影响的研究 42小结 2型糖尿病治疗原则：早期诊断、早期治疗，个体化治疗；预防及延缓并发症发生；口服降糖药物，尤其是作用于胰岛细胞，依赖胰岛功能的磺脲类、格列奈类、GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂等建议在2型糖尿病早期即失代偿期之前使用，越早使用，受益越大。注意：GLP受体激动剂不能用于酮症酸中毒，因为酮症酸中毒时胰岛功能急性降低，此时已经超越了代偿期。如果使用GLP受体激动剂更加加重。同理胰岛促泌剂也不能使用。43Thank you！44