多发性骨髓瘤.doc

多发性骨髓瘤（MM）
为发生于B淋巴细胞的恶性浆细胞病。好发于中老年，但近年发病率有增高及发病年龄有提前趋势。本病误诊率很高，患者可因发热、尿改变、腰腿痛被误诊为呼吸系统感染、肾炎、骨病而延误病情。在诊治中应予足够重视。
1病因介绍
[1]病因与发病机制不清楚。可能与电离辐射、慢性抗原刺激、EB病毒或卡氏肉瘤相关的疱疹病毒感染诱发C-MYC、N-RAS或K-RAS或H-RAS等癌基因高表达有关。也可能与一些细胞因子有关，IL-6为多发性骨髓瘤的生长因子。
2临床表现
[2]MM的临床表现除贫血、感染、出血血液病的常见临床表现外，可有骨痛（重者骨折）、蛋白尿（甚至尿毒症）、高凝状态或静脉血栓等其它临床表现。
临床上MM的误诊率高达40-50%，引起误诊的常见临床表现如下：
一、感染
多发性骨髓瘤由于正常免疫球蛋白减少，异常免疫球蛋白增多但无免疫活性；白细胞减少、贫血及放化疗等影响正常免疫功能，故易于反复感染。患者可以发热作为首发症状就诊。易发生上感、肺炎等呼吸道感染或泌尿系统感染，女性患者更易于发生泌尿系统感染。在病程晚期，感染是致死的主要原因之一。故对于中老年患者反复发生感染，不应仅局限于抗感染治疗，应在抗感染治疗的同时，积极寻找是否有原发病。若患者合并有骨痛、贫血、出血等应考虑到本病的可能。
二、骨髓瘤骨病
骨痛和溶骨性骨质破坏是本病的突出临床表现。骨痛部位以腰背部最多见，其次为胸骨、肋骨和下肢骨骼。由于本病患者常有严重骨质疏松，常在稍用力或不经意情况下即可发生病理性骨折，可造成的机械性压迫引起神经系统症状，严重者造成截瘫。若截瘫时间过久即使经过有效治疗，患者也很难恢复行走，极大地影响患者的生存质量。也可出现骨骼肿物，瘤细胞由骨髓向外浸润骨质、骨膜及临近组织形成肿块。局限于一个部位的孤立性浆细胞瘤较少见，最终可演变为多发性骨髓瘤。
X线检查在本病诊断中具有重要意义。阳性病变部位主要在颅骨、骨盆、肋骨、脊椎骨，也可见于四肢骨。典型表现为以下三种：①穿凿样溶骨性病变，为多发性类圆形透亮区，为本病的特殊X线表现。以颅骨、骨盆最易发现。②弥漫性骨质疏松。③病理性骨折，最常见于下胸椎及上腰椎，也见于肋骨等处。对疑似病例可行核磁共振检查以明确溶骨性病变的部位。患者可因骨痛或腰腿痛不予重视，或就诊于骨科，被误诊扭伤、骨折、骨结核或骨肿瘤而延误病情。故对于中老年患者严重骨质疏松或发生骨折的患者，在诊断时应考虑到本病。注意查血免疫球蛋白和血清蛋白电泳等以早期明确诊断。常见影像学检查对MM患者的综合诊断价值依次为：PET-CT>MRI(核磁共振) >CT>X线检查。
三、骨髓瘤肾病
肾脏病变为本病常见而重要的病变。临床表现以蛋白尿最常见，其次为血尿。晚期可发展为慢性肾功能不全或尿毒症，为本病致死的主要原因之一。国外研究发现，MM肾病患者在病理上肾小球病变较轻，而小管-间质病变严重，故患者临床上很少出现高血压。
骨髓瘤肾病由多种因素所致，轻链蛋白尿对肾小管的损伤和轻链在肾小球的沉积引起的淀粉样变是主要原因，此外骨髓瘤细胞浸润、高血钙、高尿酸血症等也参与发病。免疫分型与肾损害关系密切，轻链型肾损害率最高。患者可因血尿或蛋白尿就诊于肾科或中医科，被误诊为肾炎等而长期得不到有效治疗，使病情进展至晚期或发展至尿毒症。

故对于中老年患者长期蛋白尿、血尿不能明确诊断者，应及时作肾活检、骨髓穿刺或骨髓、血免疫球蛋白和血清蛋白电泳等骨髓瘤相关检查。

3鉴别诊断
诊断由于本病患者早期可无骨痛、贫血或血常规、尿常规改变，诊断主要依据以下三方面实验室检查：
1．骨髓：出现一定比例的异常浆细胞（骨髓瘤细胞主要为原始浆细胞或幼稚浆细胞）或组织活检证实为骨髓瘤细胞；
2．血清中出现大量单克隆免疫球蛋白（单克隆免疫球蛋白可在血清蛋白电泳的γ区或β区或α2区出现一窄底高峰，又称M蛋白）或尿单克隆免疫球蛋白轻链（即尿本周氏蛋白）。
3．无其他原因的溶骨性病变或广泛骨质疏松。
对于有条件的医院应进一步作下列检查：
（1）免疫分型：用患者骨髓进行检查，CD10、CD19、 CD20等B细胞标记单抗、 CD38 、CD138浆细胞标记单抗表达增高。
（2）细胞遗传学检查：多表现为14q+、del（14）、t（11；14）；
（3）β2微球蛋白：血或尿中均可升高，为预后不良的因素。特别是血的含量，不受肾功能的影响。

一 、诊断标准：
目前通用的MM诊断标准主要是标准WHO（2001）和国际MM工作组（IMWG）（2003）MM诊断标准。见下表。
（一）WHO诊断MM标准（2001）
1．诊断MM要求具有至少1项主要标准和1项次要标准，或者具有至少3项次要标准而且其中必须包括⑴项和⑵项。病人应有与诊断标准相关的疾病进展性症状。
2. 主要标准：
⑴骨髓浆细胞增多（>30%）
⑵组织活检证实有浆细胞瘤
⑶M－成分：血清IgG>3.5g/dL或IgA>2.0g/dL尿本周蛋白>1g/24h
3. 次要标准
⑴骨髓浆细胞增多（10～30%）
⑵M－成分存在但水平低于上述水平
⑶有溶骨性病变
⑷正常免疫球蛋白减少50%以上：IgG<600mg/dL，IgA<100mg/dL，IgM<50mg/dL
WHO诊断标准存在的问题：它将骨髓瘤细胞的数值定为30%，如果在10-30%之间尚需符合其它标准，按照此标准会有一部分实际可诊断多发性骨髓瘤的患者无法纳入诊断。
关于浆细胞的比例 尽管国内外的诊断标准都比较强调浆细胞的比例在诊断中的重要性，但是与弥漫性生长的白血病不同，多发性骨髓瘤以局灶性生长为特点，有时单个部位的骨穿刺并不能很好地发现灶性增殖的骨髓瘤细胞，往往需要多部位穿刺。
但是这个标准并不是绝对的。常常还需要注意浆细胞的形态，如果浆细胞呈现为细胞外形不规则、胞浆染色不均匀、巨大的浆细胞伴核形不规则、葡萄状细胞或火焰状细胞，即使不到30%，也应考虑MM，进行M蛋白定量检测，结合M蛋白和溶骨性损害，也可以作出MM的诊断。

（二）IMWG诊断MM标准（2003年）

国际MM工作组（IMWG）在2003年按有无器官损害将MM重新定义为有症状、无症状MM。这个诊断标准更为强调的是骨髓瘤相关的器官损害，如果有器官的损害，恶性浆细胞的值并不成为诊断MM的障碍。
MM相关的器官或组织损害（ROTI） （IMWG 2003年）
1．血钙水平：血清钙>正常上限0.25mmol/L或>2.75 mmol/L
2．肾功能不全：肌酐>173 mmol/L
3．贫血：Hb<正常低限2g/dl或<10 g/dl
4．骨损害：溶骨性骨损害或合并压缩性骨折的骨质疏松
5．其它：症状性高粘滞综合症、淀粉样变性、反复细菌感染（12月内发作>2次）
表3 IMWG关于 MM诊断标准（2003年）
症状性MM
1．血或尿中存在M-蛋白
2．骨髓中有克隆性浆细胞或浆细胞瘤
3．相关的器官或组织损害（终末器官损害，包括骨损害）
无症状MM
多发性骨髓瘤1．M-蛋白≥30g/L；2．和/或骨髓中克隆性浆细胞≥10% 3．无相关的器官或组织损害（终末器官损害，包括骨损害）或无症状

二、分型：
在临床上，根据血清中M成分的特点可把本病分为IgG、IgA、IgD、IgE、IgM、轻链型、双克隆型和不分泌型等8种类型，其中以IgG型最常见，其次为IgA型。
三、分期：
Durie-Salmon分期体系以及国际分期体系(ISS)均可用。
表1 ISS分期体系
分期
ISS分期标准
中位生存期（月I β2-MG<3.5mg/L，白蛋白≥35g/L II不符合I和III期的所有患者
45
III β2-MG≥5.5mg/L 29

表2 Durie-Salmon分期体系

分期
Durie-Salmon分期体系

Ⅰ
血红蛋白>l00g/L

血清钙水平≤3.0mmol/L[12mg/dL]

骨骼X线：骨骼结构正常或孤立性骨浆细胞瘤

血清骨髓瘤蛋白产生率低：IgG<50g/L；IgA<30g/L；本周氏蛋白<4g/24h

瘤细胞数 <0.6x1012/m2体表面积

Ⅱ
不符合I和III期的所有患者

瘤细胞数 0.6-1.2x1012/m2体表面积

Ⅲ

血红蛋白<85g/L

血清钙>3.0mmol/L[12mg/dL]

血清或尿骨髓瘤蛋白产生率非常高：IgG>70g/L；IgA>50g/L；本周氏蛋白>12g/24h

骨骼检查中溶骨病损大于三处

瘤细胞数 >1.2x1012/m2体表面积

亚型
标准

A
肾功能正常（血清肌酐水平< 176.8mol/L[2mg/dL]）

B
肾功能异常（血清肌酐水平≥ 176.8mol/L [2mg/dL]）

鉴别诊断
1．反应性浆细胞增多症：见于结核、伤寒、自身免疫病等，一般骨髓浆细胞不超过10%，且均为成熟浆细胞。
2．其他产生M蛋白的疾病：慢性肝病、自身免疫病、恶性肿瘤如淋巴瘤等可产生少量M蛋白。
3．意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）：血清中M蛋白低于30g/L，骨髓中浆细胞低于10无溶骨性病变、贫血、高钙血症和肾功能不全。M蛋白可多年无变化。约5%的患者最终发展为多发性骨髓瘤。
4．骨转移癌：多伴成骨形成，溶骨性缺损周围有骨密度增加，且血清碱性磷酸酶明显升高。有原发病灶存在。

4疾病治疗
治疗原则
无症状稳定期骨髓瘤无须治疗，定期随访；血或尿中M蛋白进行性升高或出现临床症状者，必须治疗。年龄小于70岁的患者，若条件允许尽量进行造血干细胞移植。
对于大多数治疗有效的骨髓瘤患者，M蛋白等主要指标在一定时间内趋于稳定，进入平台期，可给予免疫治疗、动态观察等。
一般治疗
1.健康宣教：① 骨髓穿刺是诊断本病必不可少的检查之一，骨穿对人体无伤害，高龄老年患者也可进行；②本病发展不如急性白血病凶猛，大部分患者经有效治疗病情可得到控制；③用于治疗本病的化疗方案比较温和，恶心、呕吐等胃肠道反应轻微，大部分患者均能耐受；④该病若不及时诊治，发展至严重骨病甚至截瘫或尿毒症，将会给患者及家属带来极大的痛苦及经济负担。故家属及患者应配合医护人员积极治疗。
2. 一般治疗：①无脊柱溶骨性病变者可适当活动，有脊柱病变者应限制活动量，以免发生压缩性骨折。②适当补充蛋白质（有肾功能不全者应低蛋白、高热量饮食）、维生素、电解质等。③化疗期间及间歇期注意漱口和清洗会阴，防止口腔感染、会阴感染及肛周脓肿的出现。
化学治疗
（一）．传统化疗方案：马法兰和环磷酰胺对骨髓瘤细胞化疗疗效较好，但单药疗效不如联合化疗。马法兰常由肾脏排泄，且易损伤造血干细胞。故若有肾脏病变或准备行造血干细胞移植者，应尽量避免含此药的方案。常用以下化疗方案：
1.VAD方案：V（长春新硷）：0.4mg/d,静注，第1~4天；A（阿霉素）9mg/m2.d，静注，第1~4天；D（地塞米松）40mg/d，静注或口服，第1~4天，第9~12天，第17~20天。每4周一疗程。多用于治疗复发、难治性骨髓瘤的治疗，有效率达30%左右。由于此方案有肾脏病变也可应用，不损伤造血干细胞，对初发骨髓瘤患者有效率达60%，故得到广泛应用。
2.M2方案：长春新硷1.2mg/m2，静注，第1天；卡氮芥20mg/m2，静注，第1天；环磷酰胺400mg/m2，静注，第1天；马法兰8mg/m2.d，口服，第1~4天；强的松20mg/m2.d，第1~14天。间歇5周重复1疗程。初发骨髓瘤患者有效率达60-80%。
3.MP方案：马法兰（M）5mg/m2.d，口服，第1~7天；强的松（P）40mg/m2.d，第1~7天。既往此方案被作为骨髓瘤治疗的金标准方案，但由于强度较弱，仅用于年老体弱的患者。有效率达55-60%。
（二）新的靶向治疗药物及方案：

1. 反应停（又名沙利度胺，T）：具有调节免疫和抗血管新生作用，用于本病治疗单药有效率30%左右。剂量为100-200 mg/d，
2. 蛋白酶体抑制剂（Velcade Ps 341或万珂）：2003年5月美国FDA批准

用于临床, 2008年6月美国FDA批准万珂作为MM一线治疗药物。Velcade通过抑制内源性核因子KB（NF-KB诱导MM凋亡），下调MM细胞与基质细胞表达的粘附分子进而减少细胞因子抑制耐药。主要副作用为头晕、便秘、手脚麻木等临床表现。硼替佐米1.3 mg/m2静脉注射d1、4、8、11，年龄大于75岁，或周围神经病变等副作用不易耐受时，可减量为1.0 mg/m2静脉注射d1、4、8、11，或1.3 mg/m2静脉注射，每周一次，4次一疗程。
3.. 雷利度胺（R）：是继沙利度胺后新一代调节免疫和抗血管新生作用。为口服制剂，可用于MM的诱导、巩固及门诊维持治疗。剂量为10-25mg/天。

传统化疗方案治疗MM完全缓解（CR）率小于10%，新的靶向治疗药物组成的化疗方案CR率大于10-40%。组成的新的化疗方案如下：
TD（沙利度胺+地塞米松）
CTD（环磷酰胺+沙利度胺+地塞米松）
TAD（沙利度胺++阿霉素+地塞米松）
CAD（环磷酰胺+阿霉素+地塞米松）
BD（硼替佐米+地塞米松）
PAD (硼替佐米+阿霉素+地塞米松)
DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松)
BTD（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）
MPT（马法兰+泼尼松+沙利度胺）
MPV（马法兰+泼尼松+硼替佐米）
RD（雷利度胺+地塞米松）
RAD（雷利度胺+阿霉素+地塞米松）
VRD(硼替佐米+雷利度胺+地塞米松)
（三）出院后的康复指导：
①最好居单间，注意房间消毒；②卧床，少活动；③戴口罩，少去公共场所；④适当补钙；⑤定期复查血常规和骨髓像，了解病情变化，并判断疗效。
门诊治疗方案
1. MP±T方案：用法同上。由于此方案组合简单，毒性低，易于门诊实施。
2. T±D方案：剂量同上。
3. MPT方案：用法同上。
放射治疗
主要用于孤立性和髓外浆细胞瘤的局部放疗。
免疫治疗
1．干扰素：α-干扰素能提高患者的化疗完全缓解率，延长无病生存率。剂量为：300万U，皮下注射，隔天一次。最好用半年以上。注射过程中，患者可能出现发热等流感样症状，口服解热药即可缓解。易于门诊应用。
2．白细胞介素-2：主要用于清除残留病灶。
造血干细胞移植
50岁以下患者应积极进行造血干细胞移植；50-70岁应酌情处理，原则上应尽量进行造血干细胞移植；70岁以上不宜进行。
多发性骨髓瘤
1．自体造血干细胞移植：为多发性骨髓瘤治疗的一大进步，其疗效明显优于常规化疗。且二次移植的疗效更好。可行自体外周血干细胞移植，价格便宜，操作简便，造血恢复快，已被广泛采用。
2．异基因造血干细胞移植：是根治本病的唯一方法，但相关死亡率高，主要用于有合适供者的年轻患者。
支持及对症处理
1 抗感染：需选择抗G+菌和抗G-菌的抗生素,同时注意真菌感染的可能。
2．纠正骨痛和高钙：给予双磷酸盐60-90 mg/次静脉点滴至少6小时，一月一次。肾功能不全者适当减量。

3．肾功能不全的治疗：应低蛋白、高热量饮食；避免感冒等感染；避免对肾有损害药物的应用；纠正便秘、高钙等，尽早行透析治疗。
4．纠正贫血：严重者可给予促红细胞生成素治疗，8000-10000u IH 3次/周。
5病程预后
自然病程6-12月，传统药物化疗后，中位生存期可达3-5年，新的靶向药物的应用，MM患者的生存期已延至5-10年，有的甚至超过10年。死亡原因为感染、出血和肾功能不全。
预后与许多因素有关。病程晚期、肾功能不全、幼稚浆细胞多、β2微球蛋白和IL-6高水平，CD56或CD138高表达、P53基因表达等均是预后不良的因素。
6日常护理
1、休息　一般病人可适当活动，过度限制身体能促进病人继发感染和骨质疏松，但绝不可剧烈活动，应避免负载过重，防止跌、碰伤，视具体情况使用腰围、夹板，但要防止由此引起血液循环不良。如病人因久病消耗，机体免疫功能降低，易发生合并症时，应卧床休息，减少活动。有骨质破坏时，应绝对卧床休息，以防止引起病理性骨折。
2、为防止病理性骨折　应给病人睡硬板床，忌用弹性床。保持病人有舒适的卧位，避免受伤，特别是坠床受伤。
3、饮食护理　给予高热量、高蛋白、富含维生素、易消化的饮食。肾功能不全的患者，应给予低钠、低蛋白或麦淀粉饮食，以减轻肾脏负担。如有高尿酸血症及高钙血症时，应鼓励病人多饮水，每日尿量保持在2000ml以上，以预防或减轻高钙血症和高尿酸血症。
4、对肢体活动不便的老年卧床病人，应定时协助翻身，动作要轻柔，以免造成骨折。受压处皮肤应给予温热毛巾按摩或理疗，保持床铺干燥平整，防止褥疮发生。

2014.7.9.