人参皂苷抗脑缺血作用机制的研究进展.pdf

158DOl:10.16720/ki.tcyj.2023.131Special Wild Economic Animal and Plant Research特产研究人参皂苷抗脑缺血作用机制的研究进展张剑宁1,朱贺1,刘金平2,王翠竹2（1.吉林省肿瘤医院，吉林长春130 0 0 0;2.吉林大学药学院，吉林长春130 0 2 1）摘要：人参系五加科人参属多年生草本植物，素有“百草之王”的美誉，为药食同源的珍贵药材与食材。人参的主要活性成分为人参皂苷，其中很多皂苷被证实具有良好的抗脑缺血作用。本文通过整理相关文献，对人参皂苷抗脑缺血的相关机制进行总结和分析，包括抗调亡、抗氧化应激、抗炎、减轻兴奋性氨基酸毒性、影响Ca2+电流、神经修复及神经保护作用等，以期为人参皂苷与脑缺血的相关基础或临床研究提供理论参考。关键词：人参皂苷；脑缺血；作用机制中图分类号：R285文献标识码：A文章编号：10 0 1-47 2 1(2 0 2 3)0 4-0 158-0 6Research Progress on the Mechanism of Ginsenosides in Cerebral IschemiaZhang Jianningl,Zhu Hel,Liu Jinping,Wang Cuizhu2*(1.Jilin Cancer Hospital,Changchun 130000,China;2.School of Pharmaceutical Sciences,Jilin University,Changchun130021,China)Abstract:Panax ginseng is a perennial herbaceous plant belonging to Panax of Araliaceae,known as the King of Herbs,and is a homologyof medicine and food.Ginsenosides are the main active ingredient of ginseng,and many of which have been proved to exert good anti-cer-ebral ischemia effect.This article summarized and analyzed the relevant mechanisms of ginsenosides against cerebral ischemia by sortingout relevant literature,including anti apoptosis,anti oxidative stress,anti-inflammatory,reducing the effects of excitatory amino acid toxicityand Ca2+current,neural repair or neuroprotective effects,hoping to provide theoretical reference for the future basic or clinical research onginsenosides and cerebral ischemia.Key words:ginsenoside;cerebral ischemia;mechanism人口老龄化问题日益严重，心脑血管疾病，特别是缺血性脑血管疾病，已成为对人类健康产生严重威胁的疾病。2 0 19 年，全球范围内共有12 0 0 万中风事件，655万人死于中风，其中缺血性脑卒中(ischemic stoke,IS)占所有中风事件的6 2.4%1。研究表明，缺血性脑卒中患者脑部缺血损伤后又会出现脑血管再灌注，从而引发更严重的损害，即发生脑缺血/再灌注损伤(cer-ebral ischemia-reperfusion injury,CIRI)2。欧洲卒中组织ESO急性缺血性脑卒中静脉溶栓指南(2 0 2 1版)中，对于发病 4.5 h 以内的急性缺血性卒中患者建议使用阿替普酶溶栓治疗以快速恢复缺血区的血液灌注；对于发病后4.5 9 h之间治疗，未做高级成像的建收稿日期：2 0 2 2-12-0 9作者简介：张剑宁（19 9 1-)，女，吉林长春人，硕士，药师，从事临床药学心血管方向研究。通讯作者：王翠竹（19 9 0-)，女，吉林永吉人，博士，从事天然药物化学成分及其生物活性研究。议不要静脉溶栓，有高级成像且CT或MRI核心/灌注不匹配的缺血性卒中患者,建议阿替普酶静脉溶栓 3。目前,脑缺血的治疗方法以血管内溶栓为主，但溶栓对于禁忌症和时间窗具有比较严苛的规定，且血流灌注的恢复过程也会对脑部造成再灌注损伤 4。脑缺血的发病机制较为复杂，因此，对发病机制的研究及寻找和开发高效低毒的治疗缺血性脑卒中药物至关重要。人参(Panax ginseng C.A.Meyer)系五加科(Ara-liacede)植物，主要产地是中国东北及朝鲜半岛，被誉为“百草之王”。神农本草经记载“主补五脏，安精神，定魂魄，止惊悸，除邪气，明目，开心益智，久服轻身延年。”人参所含化学成分十分丰富，包括人参皂苷、蛋白第4期质、多糖、多肽、炔醇、笛醇、有机酸、挥发油和氨基酸等，其中主要活性成分人参皂苷对缺血性脑卒中有较好的疗效。人参皂苷是由人参皂苷元与糖通过-O-相连构成的糖苷类化合物。三皂苷母核由30 个碳原子组成，根据皂苷元结构不同主要包括3种类型：第1类为达玛烷型四环三皂苷，根据C-6位上是否有羟基，又分为原人参二醇型皂苷(Ral、R b 1、R b 2、R b 3、R c、Rd、F2、R g 3、R h 2 和CK等)和原人参三醇型人参皂苷(Re、R f、R g 1、R g 2、R g 6、R h i 1、R h 4、Fi 和F3等);第2 类为奥克梯隆型四环三皂苷（PF11、R T 4、R T 5、PD Q、PHQ和PGQ等）；第3类为齐墩果酸型五环三枯皂苷。本文介绍了人参皂苷的分子类型，并归纳总结了不同类型人参皂苷抗脑缺血的主要分子机制，对其进一步临床应用具有一定的指导意义。1作用机制1.1抗凋亡脑缺血会导致供血障碍，引发缺血、缺氧和损伤，在缺血半暗带表现以细胞调亡为主，在缺血核心区则以坏死为主。成熟的神经元代谢所需要物质主要依靠周围的星形胶质细胞提供，脑细胞、神经细胞和星形胶质细胞调亡都与缺血性脑卒中有紧密联系。研究表明，细胞凋亡受到JNK、FA S、ER K 及MAPK等信号通路的调控 5-9 。樊兴娟等 10 研究表明，人参总皂苷对大脑中动脉线栓(middle cerebral artery occlusion,MCAO)法诱导的局灶性脑缺血再灌注大鼠具有神经保护作用，能增加缺血侧顶叶皮层缺血半暗带区神经元细胞的存活率。冯志霞等 11,12 研究表明,F组人参皂苷（由人参皂苷F1、F2、F3、F5和Fe等组成)能通过减少细胞调亡及增加血管内皮生长因子(vascular endothelial growthfac-tor,VEGF)的表达来缩小局灶性脑缺血大鼠的脑梗死面积。李明强等 13 研究表明,Rb1 能够抑制Bax表达，促进Bcl-2的表达并增加胶质细胞源性神经营养因子(GDNF）的表达，发挥对大鼠脑缺血再灌注后神经系统的保护作用。石冬燕 14 研究表明,Rb1 能够抑制Cas-pase-3 的表达同时促进 LC3B 的表达,缓解脑缺血缺氧大鼠的脑组织损伤程度。Huang等 5 研究表明，人参皂苷CK能够抑制由氧和糖剥夺/再灌注诱导的自噬介导的细胞调亡,通过调节AMPK通路和mTOR通路发挥神经保护作用。Rd能减轻谷氨酸介导的大鼠皮层神经元凋亡及其形态学改变，抑制Caspase-3的活性及抑制钙内流以减轻兴奋性氨基酸毒性损伤，减轻线粒体功能障碍和细胞调亡等发挥局灶脑缺血的保护张剑宁，等：人参皂苷抗脑缺血作用机制的研究进展缓解脑缺血症状。Rg1可通过抗调亡作用发挥对脑缺血的保护作用。刘霞等 6-9 研究表明,Rg1能够抑制JNK蛋白、下游效应分子c-jun及Bax蛋白的表达；下调死亡受体途径的FAS和FAS-L等凋亡基因；抑制脑组织Caspase-3表达抑制大鼠海马神经元调亡。王巧云等 9 研究表明，Rg1能够剂量依赖性下调大鼠海马组织中p-JNK的表达水平，抑制JNK死亡通路，上调p-ERK的表达水平，促进ERK生存通路，降低神经细胞调亡率，保护神经细胞。李亮等 19 研究表明，人参皂苷Rg1能够通过促进基质金属蛋白酶抑制因子1(tissueinhibitorsofmetalloproteinase 1,TIMP1)表达以降低神经细胞凋亡率。胡霞敏等 2 0 研究表明,Rg1 能通过上调Bcl-2的表达，下调Caspase-3的表达，从而抑制脑缺血再灌注引起的细胞调亡。包翠芬等 2 1,2 2 研究表明，Rg1 能通过Caspase-3下游因子的活化，抑制PARP-1的过度激活，对抗脑细胞调亡和胀亡，减轻缺血缺氧所致的脑损伤。孙成宏 2 3 研究表明,Rg1对原代星形胶质细胞具有很好的保护作用，能够抑制多种刺激下星形胶质细胞的凋亡。于洋等 2 4 研究表明,Rg1能够通过下调脑组织中多聚ADP核糖聚合酶1(polyADP-ribosepolymer-ase,PARP1)和肿瘤坏死因子受体1(tumornecrosisfac-torreceptor1,TNFR1)的表达,对抗脑细胞坏死发挥对大鼠局灶性脑缺血的保护作用。刘月阳等 2 5 研究表明，PF11能够降低自噬小体生物标记物LC3-II、A T G 7 及ubiqutin的表达，增加溶酶体相关蛋白LAMP2、V-A T Pa s e及CathepsinB的表达及 LAMP2和 Cathepsin B的共定位，并促进自噬溶酶体的融合，缓解自噬溶酶体通路障碍从而发挥脑缺血保护作用。综上，人参总皂苷、F组人参皂苷、Rb1、R d、CK、Rg1和PF11等可通过抗调亡来发挥抗脑缺血作用。1.2抗氧化应激脑缺血会导致自由基的产生与清除之间的动态平衡失调，诱发氧化应激反应，引起不同程度的细胞毒性及损伤。张涵亮等 2 6 研究表明，人参Rb组皂苷（包括Rb1、Rb2和Rb3）能够降低试验性脑缺血大鼠脑组织中丙二醛（MDA）含量，使超氧化物歧化酶（SOD）活性提高，抑制自由基的氧化损伤，实现对脑缺血的保护作用。徐慧等 2 7 研究表明，Rb1 能够通过下调miR-145含量进而增加脑组织SOD活性，从而发挥对脑缺血再灌159作用 15-17 。叶瑞东 18 研究表明,Rd能通过改善线粒体功能障碍和能量代谢，通过抑制调亡通路的激活从而160注损伤脑组织的保护作用。张宏伟等 2 8 研究表明,Rb3能够降低血清和脑组织中MDA、NO 含量及NOS活性，提高 SOD、Na+-K+-A T Pa s e 和 Ca2+-Mg2+-ATPase活力，并通过提高抗氧化酶活性，抑制脂质过氧化反应及改善细胞能量代谢发挥对大鼠试验性脑缺血的保护作用。张潇 2 9 研究表明,Rd能够减少大鼠脑缺血以及再灌注期间细胞间液谷氨酸、乳酸和羟自由基含量，部分提升丙酮酸含量，通过抗氧化自由基及抗兴奋性毒性发挥神经保护作用。姚懿芹等 30,31 通过体内、体外试验发现，Rd能够通过提高miR-139-5p的表达水平，抑制FoxO1和Keap1的表达水平，激活Nrf2抗氧化信号通路，并抑制ROS-TXNIP-NLRP3炎症小体轴诱导的细胞焦亡，从而发挥对脑缺血受损神经元的保护作用。吴露等 32 研究表明,Rg1能够使Nrf2蛋白的含量在胞浆中降低而在胞核中升高，使 Nrf2 核转位率增加，促进下游抗氧化蛋白HO-1的表达增加，激活Nrf2/HO-1信号通路从而发挥抗脑缺血再灌注损伤的作用。边立功等 33 研究表明,Rg1 能上调Nrf2和HO-1的表达来激活Nrf2/HO-1信号通路，促进氧自由基的清除，减少氧化应激损伤，抑制脂质过氧化反应，实现对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用。孙玲玲 34 研究表明，Rg1能够减轻缺血再灌注引起的氧化应激反应和炎症反应，通过调控NOX2-NLRP1信号通路发挥防治脑缺血再灌注损伤的作用。Lin等 35 通过体内、体外试验发现，齐墩果酸能够降低ROS的产生，抑制GSK-3的活化并上调梗死组织中HO-1的表达，通过调节GSK-3/HO-1信号通路诱导的抗氧化作用进而减少脑缺血损伤。综上，Rb1、R b 3、R b 组皂苷、Rg1、R d 和齐墩果酸等可通过抗氧化应激作用发挥抗脑缺血作用。1.3抗炎炎症反应异常是导致脑缺血损伤的重要原因之一。脑缺血时HMGB1 经糖基化、酰基化、甲基化和磷酸化等能够增强NF-kB活性，进而激活ICAM-1、I L-6及TNF-等炎症因子。李芳等 36 研究表明，人参总皂苷能通过抑制HMGB1/RAGE/ICAM-1信号通路并降低炎症反应从而发挥抗脑缺血作用。髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)催化产生过量活性氧，进而激活NF-kB导致炎症反应及钙超载等。林少滨 37 发现脑缺血时，Rb1能够抑制全脑缺血再灌注后海马区MPO 和 NF-kB 的活性，进而减轻海马区炎症反应并改善认知。脑缺血及再灌注损伤导致大量炎性细胞因子、活性氧及生长因子等，与特异受体结合激活JAKs特产研究使其磷酸化并识别STATs转移至细胞核，进一步引起炎症反应。余录等 38 研究表明,Rb1能够减少脑组织中TNF-和IL-6 的含量及p-JAK2 和p-STAT3 的表达，通过抑制JAK2/STAT3信号通路发挥抗脑缺血作用。TLR4是在神经细胞中表达的膜蛋白受体，它的过量表达能激活 MyD88,进一步增加缺血脑组织中 NF-kB及炎症因子的含量，但SIRT1的去乙酰化能够抑制NF-kB介导的炎症途径。Cheng等 39 研究表明,Rb1 和Rg3 能够降低 NF-kB 的活性及IL-6、T NF-和IL-1 等炎症因子的含量，通过调控TLR4/MyD88和SIRT1信号通路减少脑缺血损伤。曲莉等 40 研究表明,Rb3能够降低血清中MDA含量及脑组织中IL-1、I L-6 和TNF-水平,增强SOD和GSH-Px活性，通过抗炎与抗氧化作用保护大鼠脑缺血再灌注损伤。张云霞等 41-43通过体内、体外试验发现Rd能够抑制小胶质细胞的活化，下调前炎性因子并上调抗炎性因子mRNA和蛋白表达水平，抑制NF-kB的表达，减少再灌注造成的炎症性损伤,从而发挥抗脑缺血保护作用。刘伟等 44研究表明，人参皂苷CK能够抑制脑缺血引起的小胶质细胞激活，降低NO和ROS含量，通过抑制炎症反应及氧化应激发挥抗脑缺血作用。马雪飞等 45 研究表明,Rg1能降低大鼠血浆中TNF-、I L-6 和IL-1的含量及皮层脑组织中TLR4、MyD88及NF-kB蛋白的表达，通过抑制TLR4介导的MyD88/NF-kB通路发挥抗脑缺血作用。刘春红等 46 研究表明,Rg1能抑制脑缺血再灌注引起的细胞坏死，降低TNF-和IL-6的含量，通过抑制TIR4/AF-kp65通路减轻炎性反应，发挥保护脑部作用。综上，人参总皂苷、Rb1、R b 2、R b 3、R d、人参皂苷CK和Rg1等可通过抗炎发挥抗脑缺血作用。1.4减轻兴奋性氨基酸毒性及Ca2+电流的影响兴奋性氨基酸(excitatory amino acid,EAA)在脑缺血缺氧及其再灌注后的脑组织损伤中起重要作用，主要指谷氨酸(Glutamate,Glu)和天冬氨酸（Asparate,Asp)。G l u 是中枢神经系统的兴奋性神经递质，脑缺血时ATP合成受阻使Glu再摄取能力下降引起积聚，从而导致神经细胞中Nat、C a 2+增多，细胞内钙超载，产生兴奋性氨基酸毒性，引起渗透压升高导致细胞裂解死亡。同时，nNOS和PLA2等Ca2+依赖酶的激活可产生大量NO、花生四稀酸代谢产物和超氧化物等，诱导细胞死亡。Guo 等 47 研究表明,Rb1 能降低由 Glu和 Ca2+增多引起的海马CA1区锥体细胞坏死和凋亡，促进P-2023年第45卷第4期第4期Akt 和 P-mTOR 的表达并抑制 P-PTEN 的表达,通过激活P-AKT/P-mTOR信号通路抑制P-PTEN蛋白发挥脑保护作用。陈健文等 48 研究发现，大鼠脑缺血2 h和再灌注2 4h,脑组织中Glu和Asp含量明显增加，但Rb3能使Glu和Asp含量明显降低，通过防止兴奋性氨基酸的升高发挥保护缺血性脑损伤作用。谢填等 49-51 研究表明，Rd能够抑制由NMDAR介导的钙内流，使细胞内游离钙浓度降低，对抗兴奋性氨基酸毒性损伤，通过影响缺氧缺血神经元中NMDA受体NR2B亚基及其磷酸化位点发挥脑保护作用。张琛等 52 也发现,Rd能抑制Glu引起的钙内流并减轻钙超载发挥神经保护作用，这一过程与NMDAR受体密切相关。邵斌霞等 53 研究表明,Rg1能够减少缺氧缺糖条件下神经元细胞的Ca2+内流，进而抑制神经元型一氧化氮合酶的活性，发挥抗脑缺血作用。综上，人参皂苷Rb1、R b 3、R d 和Rg1等能通过减轻兴奋性氨基酸毒性及Ca2+电流的影响发挥抗脑缺血作用。1.5神经修复或神经保护作用神经损伤的修复对于治疗脑缺血非常重要，脑缺血所导致的白质纤维的损伤会导致明显的神经精神症状及记忆损伤，对脑白质和神经元等的保护非常重要。李渊渊 54 研究表明，人参茎叶总皂苷(1g/mL)能够促进氧糖剥夺再灌注神经干细胞的阳性细胞和突起数目，使其进一步分化为神经元细胞和星形胶质细胞，通过促进神经干细胞的增殖和分化来修复脑组织损伤。张健丽等 55 研究表明，Rb1能够减少胶质纤维酸性蛋白(GFAP)阳性细胞的数量,能修复脑缺血再灌注损伤的白质胶质细胞、轴突和髓鞘。高璇 56 研究表明，Rb1能够通过提高脑组织内cAMP的含量并激活cAMP/PKA/CREB信号通路从而促进局灶性脑梗死小鼠在梗死后慢性期轴突的再生能力，发挥脑缺血后的神经保护作用。杨春艳 57,58 研究表明,Rb1能够增加BDNF、TrkB 及其加工酶的表达，减少proBDNF、s o r t i l i n、p75NTR及PAI-1的表达，通过激活BDNF/TrkB信号通路和抑制proBDNF/sortilin/p75NTR信号通路改善脑缺血感觉运动障碍，促进星形胶质细胞增殖间接发挥其中枢活性作用。胡光强等 59 研究表明,Rb1能够明显改善髓鞘脱失情况，减少肼眠体GFAP和APP表达，通过促进大鼠局灶性脑缺血后脑白质重塑发挥抗脑缺血作用。杜杰等 6 0,6 1 研究表明,Rb1能够通过上调大鼠脑缺血后丘脑和下丘脑巢蛋白表达水平，从而促进神经干细胞增殖并分化为神经元，从而发挥抗脑缺血作用。张高娇等 6 2 研究表明,Rb1能够通过Cav-1蛋张剑宁，等：人参皂苷抗脑缺血作用机制的研究进展挥神经保护作用。胡耿瑶 6 4 研究表明,Rd 能够抑制PARP-1 活性，减少PAR聚合物和NF-kB的表达量及细胞核内AIF聚集，发挥脑神经保护作用。房绍宽等 6 5 研究表明,Rg1能够减少MDA蛋白的表达，通过减轻小鼠全脑缺血所致的白质纤维损伤发挥脑保护作用。李欣娱等 6 6 研究表明,Rg1能够改善小鼠肼体的髓鞘和神经元损伤情况,提高MBP蛋白表达水平,改善脑缺血导致的白质损伤。张鹏飞 6 7 研究表明,Rg1能够降低TDP-43的表达水平，通过激活p-ERK/MAPK通路，抑制p-JNK/MAPK和p-p38/MAPK信号通路改善脑缺血引发的神经退变情况。唐航等 6 8 研究表明,Rg1 能够通过上调大鼠海马CA1 区脑源性神经营养因子的表达从而发挥脑缺血改善作用。综上，人参茎叶总皂苷、Rb1、R d 和Rg1等能通过神经修复或神经保护作用发挥抗脑缺血作用。1.6其他吕梦捷 6 9 研究表明,Rb1能够通过免疫调节作用，抑制胸腺细胞凋亡,增加CD3+T细胞比例，改善小鼠淋巴细胞，改善由局灶性脑缺血再灌注引起的脑损伤。屈惠莹等 7 0 和邹晓莉等 7 1 研究发现,Rg1能够激活神经型NOS（n NO S)的活性，降低诱导型NOS(iNOS)的表达水平，调节NO表达水平，维持血管张力，调节血压，平衡脑血流量，缓解脑缺血导致的脑损伤。王雷雷等 7 2 研究表明,Rb1能够增加小鼠梗死半暗带区Bcl-2蛋白的表达，其作用机制可能与脑梗死半暗带区LncRNAMalatl的表达量增加有关。2育前景与展望目前，国内外对人参皂苷改善脑缺血作用机制的研究主要集中在抗调亡、抗氧化应激、抗炎、减轻兴奋性氨基酸毒性及Ca2+电流的影响、神经修复或神经保护作用、免疫调节作用和调控NO表达等方面。研究发现，一种人参皂苷往往具有通过多种作用机制发挥治疗作用，具有多靶点、多通路治疗疾病的特点。人参皂苷具有良好的抗脑缺血作用，对其机制探讨也较为深入，但目前的研究仍存在一些局限性，比如人参皂苷抗脑缺血的研究主要集中在细胞试验或动物试验，不便于观察人参皂苷的体内作用机制，限制了其发展。多组学技术联合应用、网络药理学、生物信息学、大数据161白的介导发挥对脑缺血再灌注损伤小鼠的脑保护作用。徐梦 6 3 研究表明，Rb1和Rg1能够通过调节线粒体氧化磷酸化水平，改善线粒体功能，增加ATP的产生，减少血氧剥夺对星形胶质细胞造成的损伤，从而发162和人工智能等方法未来将更多的用于研究其抗脑缺血的作用机制研究当中，也期待人参皂苷及其新药能够早日应用于抗脑缺血的临床应用中。参考文献1 KISA A,KISA S,COLLABORATORS G S.Global,regional,and national burden of stroke and its risk factors,1990-2019:asystematic analysis for the Global Burden of Disease Study2019J.The Lancet Neurology,2021:26.2 PAN J,KONSTAS A A,BATEMAN B,et al.Reperfusion in-jury following cerebral ischemia:pathophysiology,MR imaging,and potential therapiesJ.Neuroradiology,2007,49:93-102.3 BERGE E,WHITELEY W,AUDEBERT H,et al.EuropeanStroke Organisation(ESO)guidelines on intravenous throm-bolysis for acute 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