大样本多中心临床试验协作单位的选择.docx

大样本多中心临床试验协作单位的选择
作者；戴国华等/☉编辑:姜广红
编者按
作者以芪参益气滴丸对心肌梗死二级预防的临床试验研究为例，总结了在开展大样本多中心临床试验过程中，临床协作医院选择时需要考虑的受试者来源、临床流行病学调查、协作医院选择的数量和入选协作单位的条件等问题，并介绍了协作医院的组织管理的经验。

大样本多中心临床试验协作单位的选择

协作单位的选择是大样本多中心临床试验过程质量控制的关键环节, 直接关系到试验的进展和质量, 课题领导小组或负责单位必须对协作单位的选择进行严格把关。我国新药临床试验规定: 进行药品临床研究, 须由申办者在国家药品临床研究基地中选择临床研究单位( 负责单位和协作单位)。然而, 上市药品的大样本多中心临床试验是由科技管理部门或研究单位批准的, 医疗科研人员为解决医学领域某些尚待解决的重要问题而发起进行的临床研究。因此, 其协作单位的选择与新药临床试验不同。近年来, 我们参加了数十项新药临床试验, 以及芪参益气滴丸对心肌梗死二级预防的临床试验研究(MISPS-TCM) 项目, 积累了一些经验。MISPS-TCM项目是天津中医药大学张伯礼院士负责的国家十五攻关后续项目( 2004BA716B01),在我国12个省市的75家协作医院开展了病例的入组观察工作, 涉及到近500名心血管专家和4000例心肌梗塞患者。本文以MISPS-TCM项目为例, 简要论述大样本多中心临床试验协作单位的选择, 包括选择协作单位必须考虑到的几个问题、协作单位的组织管理以及实施过程中遇到的有关问题及处理等内容, 供同道们参考。

1 选择协作单位必须考虑到的几个问题
开展大样本多中心临床试验, 协作单位的选择应有比较充分的依据, 具备必要的入选条件, 否则会直接给试验的实施进展和研究结果带来不利的影响。

1.1 受试者来源、地区性甚至种族差异
受试者来源、地区性甚至种族差异是关于样本代表性的问题。评价治疗性证据的实用性, 一定要考虑社会人口特点, 如国别、地区差异、不同人种以及性别、年龄等,有否亚组分析特点等 。因此, 受试者的来源不能仅局限于某一个或几个地区和医院, 应该根据课题的研究背景、研究目的意义, 选取能够代表不同区域、不同民族的协作单位。比如, 近年来国际上已有不少关于他汀类药物对冠心病预防的研究, 结果提示调整血脂不仅可以使冠心病患者改善症状, 提高生活质量, 而且也可使再发冠心病急性事件发生率、死亡率及总死亡率都明显下降。但这些研究都是使用国外药物, 而且是在西方人群中进行, 中国人服用此类药物作用如何缺乏依据。血脂康对冠心病二级预防的研究, 在全国19 个省市自治区的66 家医疗中心协作完成, 证明了中国人服用国产同类药物同样有效, 且长期服用无明显副作用 。MISPS-TCM项目在全国东、西、南、北中5 个区域的12 个省市设立了临床试验分中心, 共有75家协作医院参加研究, 包括华北、华东、华南、西北、东北、华中等地区,协作单位遍及全国, 具有广泛的代表性。
1.2 有关的临床流行病学调查结果
有关的临床流行病学调查结果是选择协作单位的重要依据, 否则试验开始后会导致病例入组困难, 影响试验任务的按时完成。因为重大疾病的发病率、死亡率存在着明显的地区差异, 而且不同单位的病源数量、治疗手段也不一样。中国多省市心血管病人群监测协作研究表明, 我国急性冠心病事件的发病率和死亡率显示出明显的地理分布差异, 无论是发病率还是死亡率北方均高于南方, 1993 年北京地区急性冠心病事件标化发病率为118/10 万, 广州市人群急性心肌梗塞标化发病率为15. 32/10 万 。近年来冠状动脉支架置入术的应用日趋广泛, 现在西医大医院的心脏科大约70% 的急性心肌梗塞患者采取了心脏支架或者搭桥治疗。因此, 选择协作单位在不同的地区、不同的医院应该有所侧重。MISPS-TCM 项目实施方案确定的病例入选标准为符合急性心肌梗死诊断28d 后至2年内的患者, 且需要排除心脏介入治疗及搭桥术后的患者。课题领导小组在选择协作医院时, 侧重于我国北方省市, 天津、山东、黑龙江、北京地区的协作医院大约是35 家, 同时参考各医院病案室统计信息,入选的协作医院应该保证近2 年来具有一定数量的未进行冠脉介入和搭桥治疗的住院病例。
1.3 所需协作单位的数量
参加项目的协作医院数量不宜过多, 以免加大质控工作的难度、浪费资金等问题；但也不宜过少, 以免出现不能按时完成病例入组等研究任务的情况。课题组应提前进行必要的调研工作, 病源较多的医院大约能纳入多少病例?病源较少的医院大约能纳入多少病例? 事先要有一个初步计划。然后根据方案要求的样本数, 估算出大约需要的协作医院数量。比如, 天津市的一家三级甲等医院, 心血管病房床位50张, 尚未开展心脏介入疗法,2005年约有120例急性心肌梗塞患者住院治疗, 出院105例。考虑到死亡、年龄、患者不愿意参加等因素, 估计该医院可完成入组病例60例广州市的一家三级甲等医院, 心血管病房床位120张, 2005年约有180例急性心肌梗塞患者住院治疗,但是70%的患者采取了心脏介入疗法, 估计该医院可完成入组病例30例。MISPS-TCM 项目课题组综合各地区、各医院的具体情况, 完成4000份病例的观察任务大约需要75家协作医院。
1.4 协作单位的入选条件
大样本多中心临床试验协作医院需要几十家甚至是几百家, 观察周期几个月至几年, 仅仅局限在国家批准的心血管药物临床研究基地选择协作单位显然是比较困难的。但是, 设置在各个省市的临床试验分中心必须是国家批准的心血管药物临床研究基地, 充分利用基地进行临床研究的有利条件和组织新药临床试验的丰富经验, 协助试验中心在本地区选择协作医院, 以及组织培训、临床监查等工作。MISPS-TCM课题组要求参加医院应是三级甲等医院, 或者是有心血管专科的二级甲等医院, 主要研究者必须是副主任医师以上职称, 或者是具有硕士、博士学位的高年职医师,以保证临床试验的顺利实施和研究质量。由于MISPS-TCM项目是天津中医药大学牵头的大规模中医药临床试验, 协作医院中的中医医院较多。但是, 课题组非常欢迎西医院参加, 并且就方案中关于中医辨证舌苔脉象方面的内容对西医院不作要求。对MISPS-TCM项目的协作医院进行分级、分类, 大致情况是三甲医院55家, 二甲医院20家；中医院45 家,西医院30 家。
1.5 协作单位对课题研究的重视程度
早在1993年中国工程院院士桑卫国教授就撰文强调: 实施多中心临床试验必须考虑到参加医院和科室的重视程度, 组织很多个不太重视项目研究的严格要求并又不能提供必要保证的医院参加试验, 将给整个试验的质量控制带来困难和不良影响。比如某个省一家非常有名望的大型西医医院, 现场培训已过3个多月, 期间临床监查员与该单位负责人进行了几次沟通, 仍没有入组病例。尽管该医院心内科广泛开展心脏介入治疗, 造成病例选择有一定困难, 但是究其原因主要是该单位对课题的重视程度不够。再者, 大规模、长时间地服用研究用药观察期间, 受试者的依从性, 尤其是出现不良事件的处理, 在很大程度上要依靠协作单位及其研究者去解决。如果协作单位不重视课题的研究工作, 产生各种差错与问题的可能性较大, 就会给整个项目的研究工作带来麻烦。因此, 在选择协作单位时, 考虑到协作单位对课题研究的重视程度至关重要。
2 协作单位的组织管理
根据课题的组织管理方案设计, 结合我国医疗科研的实际情况, 对协作单位实行分级管理, 课题领导小组(临床试验中心)在各省市设立分中心, 由分中心协助临床试验中心选择和管理所在省市的协作医院, 明确各自的工作职能, 双方在协商合作的基础上签署协议书。
2.1 临床试验分中心
开展多中心临床试验应重视临床试验分中心的地位和作用, 充分发挥其地域。优势、技术优势和人力优势, 保证临床研究实施的进度, 更好地提高质量控制水平。MISPS-TCM项目在我国12个省市设立了12个临床试验分中心, 包括天津心脏病学研究所, 山东中医药大学附属医院, 北京大学第一医院, 广东省中医院心脏中心, 上海岳阳中西医结合医院、西京医院心脏中心, 黑龙江中医药大学第一医院, 甘肃中医学院等。其主要职责是协助临床试验中心做好三个方面的工作: 一是协助选择参加临床试验的医院及其研究者； 二是协助中心组织培训会议和落实临床监查工作； 三是监督协作医院的试验进度和质量控制情况。各个分中心的负责人由所在单位负责临床科研的心脏病学专家担任, 在本地区具有较高的学术威望, 在课题实施的组织协调和技术指导方面发挥重要作用。
2.2 协作医院
各个协作医院的心脏科主任认真负责本单位的课题管理工作, 并指定一名药物管理员, 提供符合条件的临时药房。与课题研究有关的人员参加临床试验中心进行的课题培训, 考核合格后签署“ 研究者声明”。临床研究者必须按照实施方案的要求开展病例的入组观察工作。协作医院的课题研究人员有义务配合临床试验中心和分中心的监查员做好临床监查工作, 及时修正监查中发现的问题。
3 实施过程中协作单位常见问题及处理
实施多中心临床试验是一个非常复杂的系统工程, 质量控制是个难点。在协作单位方面出现问题和困难是不可避免的, 应采取针对性措施及时处理。
3.1 调整个别协作单位
由于项目涉及的协作单位遍及全国各地, 各个协作医院的实际情况不同, 研究水平参差不齐, 课题组事先不可能保证全部75 家协作医院完全按照课题任务的要求进行各项研究工作。在实施过程中, 个别协作医院由于受研究条件和研究水平的限制, 不能胜任临床试验的研究工作,或者不重视课题的研究工作, 课题组进行沟通无效的单位, 临床试验中心应与分中心协商后, 进行及时调整, 以免给整个试验研究带来不利的影响。结合课题实施过程中积累的经验, 及时把水平高、同意参加试验研究的医院补充进来, 不但不会影响整个试验的进程, 而且会进一步地提高课题的质量控制水平。

3.2 重视发挥临床试验分中心的作用
多中心临床试验实施过程中, 面临的突出问题有两个, 即病例入组观察进展缓慢以及如何把质量控制工作做好。重视发挥临床试验分中心的作用对解决好这两个问题十分重要。首先分中心负责人、监查员多是临床科研第一线的专家, 具有比较丰富的临床经验和研究经历, 临床监查水平较高。其次分中心负责人、监查员熟悉所在省市的协作医院, 了解当地的实际情况, 便于沟通, 临床监查效率较高。再次大样本多中心临床试验的监查工作量大, 需要的监查员人数和监查次数较多, 必须依靠分中心监查员的力量。比如天津分中心, 是一家规模较大、参加过多次国际多中心临床试验的三级甲等医院, 建议MISPS-TCM 实施方案中: 排除标准“ 合并有严重心律失常者”, 宜为“ 合并有未控制的严重心律失常者”； 合并用药“ 活血化瘀类的中药禁用”,应该在研究者手册中明确指出禁用的活血化瘀中药有哪些, 便于西医院的研究者执行方案的要求等。
3.3 加强协作医院的培训监查工作
参加多中心临床试验的协作医院并非都是国家批准的药品试验研究基地, 未经过GCP 方面的培训, 没有大规模临床试验的经验。有些临床研究者的科研素质不高,对循证医学、医学统计学知识缺乏了解, 执行课题方案及其有关操作规程会遇到困难。因此, 多中心临床试验实施过程中, 应该加强协作医院的培训监查工作。培训时, 增加临床试验质量管理规范方面的培训内容, 详细介绍临床医学设计的要求, 重视解答研究者提出的有关问题。培训后, 通过全国免费的800电话行沟通, 及时解决实施过程中遇到的困难。监查时, 对非临床试验研究基地进行有针对性地监查, 包括试验开始前的监查和定期监查, 确保整个临床试验的质量。不重视协作单位的选择是我国多中心临床试验存在的问题之一。MISPS-TCM项目课题组充分利用我国实施多中心临床试验的有利条件, 如医院实行分级管理, 可选择的协作医院多, 心血管病患者多等, 争取广大符合要求的医院踊跃参加到协作研究中来。我们相信, 有课题组专家的精心设计和组织实施, 加上协作单位的大力支持和研究者的辛勤劳动, 芪参益气滴丸对心肌梗死二级预防的临床试验研究(MISPS-TCM) 项目一定能够取得预期的研究成果, 为提高我国多中心临床试验研究的水平提供有益的借鉴。

天之力点评
在大样本多中心临床试验中选择和管理临床试验协作单位是一项非常重要的工作，作者将实践过程中的经验拿出来分享，对于从事中药上市后临床再评价的人员来说具有非常高的参考价值。