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药物支架的安全性

发表者：郭军 1188人已访问

2003年药物洗脱支架的问世具有划时代的意义。因为在某种程度上解决了支架术后再狭窄问题的困扰，冠脉介入治疗进入一个蓬勃发展的时期，适应症不断拓展，从长病变到分叉病变，从慢性闭塞病变到左主干，从慢性稳定性心绞痛到急性心肌梗死，药物洗脱支架风光无限，似乎将是冠心病的终极解决方案，只是有些不完善有待改进。
然而很快药物洗脱支架的安全性受到了质疑。从零星的晚期血栓个案报道，到ESC 2006 年会上RAVEL、BASKET-LATE试验及其他研究显示出药物洗脱支架与金属裸支架相比可能增加迟发性支架内血栓事件及远期临床不良事件（死亡及心肌梗死）的问题后，药物洗脱支架的安全性引起全球介入医生和患者的广泛关注。RAVEL试验共入选238例患者,随机分为药物洗脱支架(SES)和裸支架（BMS）治疗。5年随访结果显示,SES组无心脏不良事件的生存率为74.2%,而BMS为64.8%(P=0.034)。 但如果以死亡或心肌梗死作为观察终点,SES组较BMS组有增高的趋势。BASKET-LATE试验的目是比较药物洗脱支架（DES）和裸支架（BMS）在晚期(使用6个月氯吡格雷停用以后)与支架血栓相关的临床事件的发生率。PCI术后6个月剔除死亡及有事件发生者,最后DES组和BMS组分别入选502例和244例患者。12个月随访结果显示,DES组和BMS组心源性死亡或非致命性心肌梗死的发生率为分别为4.9%和1.3%(P=0.01)，血栓相关临床事件发生率分别为2.4%和0.8%(P=0.14),所有血栓相关事件发生率分别为2.6%和1.3%(P=0.23)。
药物洗脱支架受到严峻挑战，人们开始重新审视药物洗脱支架的过度使用，本已陷入绝境的裸支架又有了些许生存的机会。根据美国的数据，由于对药物洗脱支架安全性的担心，药物洗脱支架的使用率从2005年的94%下降到2007年的60-70%。
随后，药物洗脱支架安全性的争论成为热点，由于众多临床试验结果的不一致，因此得出的结论也发生摇摆。 ESC 2006会议后仅1个月的TCT 2006 会议上公布的药物洗脱支架荟萃分析显示：药物洗脱支架不增加死亡和心肌梗死的发生率，药物洗脱支架的安全性是没有问题的。2007年3月发表在新英格兰医学杂志上的瑞典冠脉造影及介入治疗注册研究(SCAAR)3年随访结果则进一步显示药物洗脱支架（DES）的安全性值得关注。虽然与裸支架（BMS）相比, 3年随访两组死亡和心肌梗死的复合终点无明显差别，而且在头6个月内,DES组复合终点发生率有较低的趋势，但6个月之后，DES组每年死亡风险增加0.5%~1.0%，3年总死亡风险相对增加18%，而6个月至3年期间死亡风险相对增加32%。
具有戏剧性的是，仅半年后在9月ESC 2007年会公布的SCAAR 研究的4年随访结果则显示，与3年随访结果不同，4年随访的总死亡率在DES和BMS组已变得没有差别（RR 1.03 95% CI=0.94~1.14)，无论是6个月内（RR 0.92 95% CI=0.78~1.07)，还是6个月至4年期间（RR 1.09 95% CI=0.96~1.25)。但是DES治疗组6个月内复合终点发生率低（RR 0.85 95% CI=0.77~0.95)，6个月至4年复合终点发生率增加（RR 1.17 95% CI=1.06~1.29)，不过这种风险的增加被早期的获益所抵消。SCAAR 研究汇总了35266例病例资料，随访长达4年，虽然不是一项随机对照研究，但其结果具有相当的说服力，至少在一定程度上证明了DES的安全性。同时在会议上公布的BASKET-LATE试验18个月随访结果也显示,药物洗脱支架（SES）组靶血管重建率低于BMS组,两组心源性死亡或心肌梗死的发生率分别为8.4%和7.2%,无统计学差异。 但仍是在此次会议上公布的GRACE研究ST段抬高急性心肌梗死介入治疗部分2年随访结果显示, DES组死亡风险是BMS组的6倍多（180-730天）。
随着为药物洗脱支架正名的研究越来越多，结论呈一边倒的倾向药物洗脱支架。2007年 9月Stettler C在柳叶刀杂志发表的一项包括38个临床试验（共18023例患者）的临床荟萃分析，分别比较了雷帕霉素洗脱支架（SES）、紫杉醇洗脱支架（PES）及裸支架（BMS）术后发生死亡、心肌梗死以及明确支架血栓事件的情况。结果显示：与BMS相比，两种DES均未增加患者4年随访期间的死亡率。
ACC 2008年会上Kirtane公布了一项迄今为止最大的荟萃分析，包括52个Cypher 和Taxus 药物洗脱支架与裸支架对比的的临床试验，超过180000例患者，随访至3-4年。其中22个随机对照研究（约10000例患者）显示：死亡和心梗发生率在DES组有减少的趋势，靶血管重建（TVR）则显著减少（55%）。30个临床注册研究（174000例患者）显示：药物洗脱支架组死亡率减少了20%，心梗减少了11%，靶血管重建减少了47%。 结论：药物洗脱支架与裸支架同样安全，甚至在“off label” 情况下使用亦是如此。
同时在ACC 2008年会上公布的马塞诸塞支架注册研究（Massachusetts stent registry）显示，药物洗脱支架与裸支架相比，可以减少所有急性心肌梗死的2年死亡率及非ST段心梗的再次心梗发生率。该研究自2003年4月1日至2004年9月30日入选7217例急性心肌梗死病例，4016例植入药物洗脱支架（主要是Cypher）,3201例植入裸支架。死亡率的下降原因可能为药物洗脱支架再狭窄及再次血运重建相关风险的减少，另一重要原因可能为药物洗脱支架后长期的双联抗血小板治疗所带来的益处。虽有支架选择偏倚的质疑，但该试验仍然证实了药物洗脱支架在急性心肌梗死治疗中的有效性及安全性，减轻了人们对药物洗脱支架增加死亡、心梗的顾虑，尤其是在急性血栓事件中。
最近Mehdi Shishehbor发表于 2008年9月 JACC杂志的一项长期回顾性研究的结果显示：药物洗脱支架与裸支架相比降低全因死亡风险38%。该研究入选2003年至2007年接受DES治疗患者6053例，BMS 1983例，最长达4.5年的随访中，共有832例死亡。
药物洗脱支架安全性的争论虽远未尘埃落定，对试验结果的解释仍存在着种种质疑：药物洗脱支架所表现出的“优越”是源于支架本身，还是得益于长期坚持双联强化抗血小板治疗，抑或试验中支架选择偏倚所造成的假象？但至少已可以得出一个相对客观的结论：在真实世界中，药物洗脱支架与裸支架相比会轻度增加晚期（6个月后）血栓的风险，但并不会增加、甚至会减少整体的死亡和心梗发生率。因此，药物洗脱支架与裸支架一样是安全的。
虽然如此，药物洗脱支架晚期血栓的阴影已然是挥之不去。从理论上讲，易诱发血栓形成可以说是药物洗脱支架从娘胎里带来的先天缺陷。药物抑制了平滑肌细胞的增生，减轻再狭窄的同时，不可避免的延缓了内皮对支架的完全覆盖。此外，药物洗脱支架导致的晚期贴壁不良、内皮功能障碍、局部过敏性血管炎，也是晚期血栓的可能诱因。除血栓本身外，药物洗脱支架后必需的长期双联抗血小板治疗（越来越长，从6个月到9个月，到12月，到越长越好）衍生出的安全问题应该得到充分重视。如此长的时间窗内，如因其他疾病需要外科手术，马上就面临抉择上的两难，停抗血小板药物，担心支架内血栓，且往往致命；不停抗血小板药物，易导致术中术后大出血，且出血后再停又面临支架血栓的风险。随着接受药物洗脱支架的患者越来越多，这一衍生的安全问题，逐渐增多，成为一个新的关注热点。因此，药物洗脱支架的安全性包括两个方面：血栓及因此而必须长期双联抗血小板治疗所衍生出来的一系列问题。
通过支架设计和工艺的改进，包括药物释放时间的控制、涂层乃至支架的降解、无涂层载药、内皮细胞捕获等技术无疑会使药物洗脱支架的安全性得到提高。但除了寄希望于支架的发展，解决药物洗脱支架安全性的关键还在于医生对药物洗脱支架的合理使用。做出选择药物洗脱支架的决策前要充分评估病人长期口服双联抗血小板药物的依从性、出血风险、期间手术的可能性；权衡预防再狭窄获益与血栓风险。再狭窄风险低的情况下，如血管直径≥2.8mm，且为局限病变、不合并糖尿病时选择裸支架；再狭窄及血栓风险高的情况下，如糖尿病、小血管病、长病变、累及分叉、慢性闭塞、多支病变等因素同时存在时选择外科搭桥手术，应该是明智的决策。毕竟，没有绝对安全的支架，只有相对安全的医生，针对病人的具体情况，平衡获益和风险，做出最有利于病人利益的选择是每一位医生的责任。