糖尿病对急性ST段抬高型心肌梗死患者无复流和短期预后的影响研究.pdf

心肺血管病杂志 2023 年 8 月第 42 卷第 8 期 Journal of Cardiovascular&Pulmonary Diseases,August 2023,Vol.42,No.8770DOI:10.3969/j.issn.1007-5062.2023.08.002糖尿病对急性 ST 段抬高型心肌梗死患者无复流和短期预后的影响研究余英马立萍高绪霞作者单位：100029 首都医科大学附属北京安贞医院-北京市心肺血管疾病研究所 全科医疗科通信作者：马立萍，主任医师，硕士生导师，研究方向：糖尿病与大血管并发症、糖脂代谢。E-mail：摘要 目的：本研究收集了急性 ST 段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）并行直接经皮冠状动脉介入（primary percutaneous coronary intervention，pPCI）治疗后患者相关资料，分析糖尿病对这类患者发生冠状动脉无复流、院内重大心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的影响。方法：回顾性分析了 2010 年 1 月至 2013 年 1 月期间，胸痛发作 12h 以内在北京安贞医院就诊的 914 例患者为研究对象，均确诊为 STEMI 并接受了 pPCI 治疗，且在心脏内科住院治疗完善了相关检查。其中不符合标准的患者 40 例，最终纳入分析人数为 874例患者，收集以上患者的医疗资料和院内 MACE 事件数据。根据是否为糖尿病患者，分为糖尿病组（234 例）和非糖尿病组（640 例），分析两组患者基础临床资料、实验室指标、冠状动脉造影各项指标、院内 MACE 指标的差异。结果：基本资料显示，糖尿病组合并高血压病 139（59.4%）vs.305（47.7%），P=0.002、收缩压（12425）vs.（11920）mmHg，P=0.001、随机血糖10.5（7.9,13.5）vs.7.0（6.0,8.4）mmol/L，P0.001、TG 1.7（1.2,2.6）vs.1.6（1.2,2.4）mmol/L，P=0.019、LDL-C（3.50.9）vs.（3.11.5）mmol/L，P0.001明显高于非糖尿病组，冠状动脉造影指标显示，糖尿病组多支病变发生比例83（35.5%）vs.157（24.5%），P=0.001明显高于非糖尿病组，术中糖蛋白 IIb/IIIa 抑制剂使用92（39.3%）vs.180（28.1%），P=0.002、血栓抽吸术112（47.9%）vs.360（56.3%），P=0.028明显多于非糖尿病组，无复流发生比例67（28.6%）vs.116（18.1%），P=0.001明显高于非糖尿病组，糖尿病组院内 MACE 发生率53（22.6%）vs.90（14.1%），P=0.002、严重心力衰竭发生率22（9.4%）vs.36（5.6%），P=0.047高于非糖尿病组。结论：急性 STEMI 的糖尿病患者冠状动脉病变更复杂，发生无复流和院内 MACE 比例更高。关键词 糖尿病；ST 段抬高型心肌梗死；无复流；主要不良心血管事件中图分类号 R54 文献标志码 A 文章编号 1007-5062（2023）08-770-06Effect of diabetes on no reflow and short-term prognosis in patients with acute ST segment elevation myocardial infarction YU Ying,MA Liping,GAO Xuxia Department of General Medicine，Beijing Anzhen Hospital,Capital Medical University,Beijing Institute of Heart,Lung and Blood Vessel Diseases,Beijing 100029,ChinaAbstractObjective:This study collected the relevant data of patients with acute ST segment elevation myocardial infarction(STEMI)and primary percutaneous coronary intervention(pPCI),and analyzed the impact of diabetes on such patients coronary no reflow,major adverse cardiovascular events(MACE)in hospital.Methods:A retrospective analysis was conducted on 914 patients who visited Beijing Anzhen 临床论著心肺血管病杂志 2023 年 8 月第 42 卷第 8 期 Journal of Cardiovascular&Pulmonary Diseases,August 2023,Vol.42,No.8771Hospital within 12 hours of experiencing chest pain from January 2010 to January 2013.All patients were diagnosed with STEMI and received pPCI treatment.Relevant examinations were also completed during hospitalization in the cardiology department.Among them,40 patients did not meet the standards,and the final number of patients included in the analysis was 874.Medical data and hospital MACE event data of the above patients were collected.According to whether they are diabetes patients or not,they were divided into diabetes group(234 cases)and non diabetes group(640 cases).The differences in basic clinical data,laboratory indicators,coronary angiography indicators,and in-hospital MACE indicators between the two groups were analyzed.Results:Basic data showed that the proportion of diabetes patients with hypertension 139(59.4%)vs.305(47.7%),P=0.002,systolic blood pressure(124 25)vs.(119 20)mmHg,P=0.001,random blood glucose level 10.5(7.9,13.5)vs.7.0(6.0,8.4)mmol/L,P0.001,TG 1.7(1.2,2.6)vs.1.6(1.2,2.4)mmol/L,P=0.019and LDL-C(3.50.9)vs.(3.11.5)mmol/L,P0.001was significantly higher than that in the non diabetes group.Coronary angiographic indicators showed that the incidence of multiple vessel lesions in the diabetes group 83(35.5%)vs.157(24.5%),P=0.001was significantly higher than that in the non diabetes group,intraoperative use of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors 92(39.3%)vs.180(28.1%),P=0.002thrombosuction 112(47.9%)vs.360(56.3%),P=0.028was significantly more than that in the non diabetes group,and the incidence of no reflow 67(28.6%)vs.116(18.1%),P=0.001was significantly higher than that in the non diabetes group.The incidence of total hospital MACE events in the diabetes group 53(22.6%)vs.90(14.1%),P=0.002,and the incidence of severe heart failure 22(9.4%)vs.36(5.6%),P=0.047were higher than that in the non diabetes group.Conclusions:The changes of coronary artery disease in diabetes patients with acute ST segment elevation myocardial infarction are complex,with a higher proportion of no reflow and in-hospital MACE.Keywords diabetes;ST segment elevation myocardial infarction;No reflow;Major adverse cardiovascular events 急 性 心 肌 梗 死（acute myocardial infarction,AMI）是指冠状动脉急性持续缺血引起心肌细胞严重缺血或坏死1。糖尿病是导致冠状动脉粥样硬化性心脏病甚至 AMI 的主要原因之一，糖尿病患者 AMI 的发生率明显高于非糖尿病患者2-3。经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）已成为治疗 AMI 的主要方法，越来越被大多数患者所接受。然而，PCI 相关并发症的发生严重增加了患者的死亡率和致残率。冠状动脉无复流现象（no reflow，NR）是 PCI 的主要并发症之一，严重影响患者的短期和长期预后，增加不良心脏结局和住院死亡的发生率4-6。本研究收集了发生急性 ST 段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）的 糖尿病患者和非糖尿病患者相关资料，分析行直接PCI（primary PCI，pPCI)治疗后两组患者发生无复流、院内重大心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的差异，探讨糖尿病患者 pPCI 术后的不良预后。资料与方法1.病例选择 选取 2010 年 1 月至 2013 年 1 月期间，在 STEMI 发病后 12h 内入院并接受 pPCI治疗的患者。纳入标准：1885 岁，12h 内发生 STEMI，接受 pPCI。排除标准：胸痛发作至行 pPCI 的时间在 12h 以上的患者；急诊或常规冠状动脉旁路移植（coronary artery bypass grafting，CABG）手术；接受溶栓治疗患者；合并有严重肝、肾功能不全的患者；病历资料不完整。本研究由北京安贞医院伦理委员会批准（2018066X）。心肺血管病杂志 2023 年 8 月第 42 卷第 8 期 Journal of Cardiovascular&Pulmonary Diseases,August 2023,Vol.42,No.87722.数据收集和定义 （1）数据包括年龄、性别、吸烟、高血压、糖尿病、既往 PCI、梗死前心绞痛、心肌梗死前用药、入院体检结果、血糖、hs-CRP、白蛋白（Albumin）、白细胞计数、中性粒细胞计数、LDL-C、TG、Killip 分级、糖蛋白 IIb/IIIa 抑制剂、主动脉内球囊泵（intra-aortic balloon pump，IABP）、血管造影、梗死相关动脉等，收集发生院内 MACE 数据。（2）根据 Killip 分类7，对首次出现心力衰竭的时间和严重程度进行了分类。梗死相关动脉的灌注状态根据心肌红晕分级（MBG）进行评估8。血管造影无再流定义为心肌梗死溶栓（TIMI）血流分级 3 或 MBG 为 0-1 的 3 级9。两位心脏病专家独立评估了回流的存在。院内 MACE 事件包括恶性心律失常、心源性休克、严重心力衰竭、心源性猝死、心肌再梗死。恶性心律失常定义：心电监护或者心电图提示存在有高度房室传导阻滞、持续性室性心动过速、尖端扭转型室性心动过速、心室颤动、心室扑动。3.统计学方法 采用 SPSS 23.0 进行统计分析。正态分布计量资料以均数 标准差表示，组间比较采用 Student t 检验，非正态分布资料采用中位数及四分位数间距表示,组间比较采用 Mann-Whitney U 检验。计数资料以频数及百分比表示，并使用卡方检验或 Fisher 精确检验进行分析。以P0.05 为差异有统计学意义。结 果1.患者一般资料比较 共筛查了914例患者，其中 1 例因溶栓而被排除，6 例因 CABG 术而被排除，33 例因数据不完整而被排除。最后，纳入 874 例患者进行分析。其中糖尿病组 234 例，非糖尿病组组 640 例。基本资料对比显示，两组患者合并高血压病比例、收缩压指标差异有统计学意义，其他基本资料差异无统计学意义，详见表 1。2.两组患者实验室指标比较 糖尿病组随机血糖水平和 TG 明显高于非糖尿病组，差异有统计学意义（P0.05），详见表 2。3.两组患者冠状动脉造影指标比较 糖尿病组多支病变发生比例明显高于非糖尿病组（P=0.001），术中糖蛋白 IIb/IIIa 抑制剂使用（P=0.002）、血栓抽吸术（P=0.028）明显多于非糖尿病组，无复流发生比例明显高于非糖尿病组（P=0.001），详见表 3。4.两组患者院内 MACE 情况比较 共 143例患者发生了院内 MACE 情况，其中糖尿病组发生 53 例，非糖尿病组发生 90 例，两组患者在总事件数发生、严重心力衰竭发生情况等产，差异有统计学意义（P 1EF 35%室壁瘤5711181（77.4）139（59.4）145（62.0）10（4.3）141（60.3）21（9.0）38（16.2）23（9.8）53（22.6）6（2.6）12425761678168.0（5.0,22.0）159（67.9）23（9.8）9（4.0）5611533（83.3）305（47.7）451（70.5）28（4.4）363（56.7）55（8.6）76（11.9）45（7.0）138（21.6）22（3.4）11920741276157.0（4.0,20.0）476（74.4）48（7.5）78（12.2）-1.2764.0309.4585.7120.0040.8780.0312.8781.8690.1190.422-2.926-1.643-1.536-1.0153.5621.2600.3980.2020.0550.0020.0670.9480.3490.8600.0900.1720.7310.5160.0010.0670.1250.3110.0590.2620.528P值注：1 mmHg=0.133kPa心肺血管病杂志 2023 年 8 月第 42 卷第 8 期 Journal of Cardiovascular&Pulmonary Diseases,August 2023,Vol.42,No.8773表 2 两组患者实验室指标比较 s,n（%）,M（QR）项目糖尿病组（n=234）非糖尿病组（n=640）t/U/2WBC/（109/L）中性粒细胞计数/（109/L）淋巴细胞计数/（109/L）PLT/（109/L）血糖/（mmol/L）hs-CRP/（mg/L）Albumin/（g/L）LDL-C/（mmol/L）TG/（mmol/L）10.73.58.23.41.63（1.14,2.18）202.550.010.45（7.90,13.50）8.51（4.01,15.97）40.77.23.50.91.67（1.20,2.56）11.03.38.63.31.53（1.09,2.09）205.856.67.00（6.00,8.40）7.25（2.81,13.85）41.77.623.11.51.6（1.2,2.36）1.2411.387-0.7710.788-8.451-1.0371.7483.972-2.3590.2150.1660.4410.4310.0010.3000.0810.0010.019P值糖尿病患者相比，糖尿病患者会发生更多急性心梗的不良预后，这与糖尿病患者具有更高的血压水平、血糖水平、血脂水平存在密切关系，本研究中糖尿病组具有更高的高血压病发生风险、更高的血脂、血糖水平，冠状动脉多支病变、无复流和院内 MACE 的发生风险亦明显高于非糖尿病组。有研究10发现，接受 pPCI 的 STEMI 患者的血糖与冠状动脉流量之间存在明确相关性，表明入院时高血糖水平是 TFC 升高的预测因子，这与本研究的结论是一致的。有证据表明，糖尿病或高血糖会引起氧化应激，而氧化应激产生的活性氧物质会加重胰岛素抵抗、引起胰岛 细胞功能障碍，这和糖尿病的微血管病变及大血管病变等长期并发症显著相关。活性氧物质可能以多种方式导致这些功能障碍，但内皮一氧化氮失活或抑制一氧化氮形成是其中重要机制之一11。有研究10发现，在糖尿病早期，即早期糖尿病所引起的血管舒张功能受损，可以通过一氧化氮升高得到补偿，但是活性氧介导引起内皮损伤的一个主要原因是聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP），也称为聚（ADP-核糖）合成酶（PARS），氧化应激可导致大量脱氧核糖核酸损伤，引起 PARP-1过度激活，导致其底物耗竭，在重新合成底物的过程中，三磷酸腺苷也会耗尽，导致细胞因能量损失而死亡。PARP激活在糖尿病患者中普遍存在，有证据表明其在高血糖诱导的内皮损伤中起着重要作用12。有研究表明，糖尿病患者是 PCI 后发生无复流的高危人群，这与本研究结论是一致的。糖尿病患者表现出的血小板高反应性与无复流存在密切关系，这使得他们对抗血栓治疗出现抵抗现象，而使用血小板糖蛋白 IIb/IIIa 抑制剂和腺苷可以让糖尿病患者得到更多获益。目前有研究探讨了通过冠状动脉内途径局部给血小板糖蛋白 IIb/IIIa 抑表 3 两组患者冠状动脉造影指标比较 s,n（%）项目糖尿病组（n=234）非糖尿病组（n=640）t/2术中治疗 糖蛋白 IIb/IIIa 抑制剂 IABP多支病变手术过程 血栓抽吸术 后扩张 支架直径/mm 支架总长度/mm 无复流92（39.3）22（9.4）83（35.5）112（47.9）112（47.9）2.840.8133.516.367（28.6）180（28.1）65（10.2）157（24.5）360（56.3）334（52.2）2.940.7632.515.2116（18.1）10.0110.10910.2934.8521.2821.585-0.93211.4280.0020.7410.0010.0280.2570.1130.3510.001P值表 4 两组患者院内 MACE 情况n（%）项目糖尿病组（n=234）非糖尿病组（n=640）2总事件数恶性心律失常严重心力衰竭心源性休克心脏性猝死心肌再梗死53（22.6）24(10.3)22(9.4)6(2.6)1（0.4）090（14.1）45(7.0)36(5.6)8(1.3)1（0.2）09.2332.4513.9451.8770.552-0.0020.1170.0470.1710.458-P值心肺血管病杂志 2023 年 8 月第 42 卷第 8 期 Journal of Cardiovascular&Pulmonary Diseases,August 2023,Vol.42,No.8774制剂13和静脉输注腺苷14来降低血栓负荷、改善内皮细胞功能、扩张冠状动脉，进而 STEMI 患者预后，在临床取得了一定的成果。心血管疾病是糖尿病的主要大血管并发症，2 型糖尿病也被公认为是心血管疾病的主要危险因素之一3,15。研究表明，入院时患有急性高血糖症的患者 pPCI 后无复流的发生率明显高于不出现血糖升高的患者。有以下几种机制可以解释急性高血糖患者更容易发生无复流的机制：急性高血糖能增加细胞间粘附分子-1 或 P-选择素的浓度，从而加重毛细血管中白细胞聚集和堵塞。在冠状动脉再灌注早期，与非糖尿病大鼠相比，在糖尿病大鼠心脏中能更高频率观察到聚集在冠状动脉毛细血管以及小静脉中的白细胞，而微循环中堵塞的白细胞可能进一步增强和导致无复流发生。高血糖会增加微血管血栓的形成。有大量临床研究表明，毛细血管内的微血栓栓塞在无复流发生中起着关键作用，因此高血糖增加发生无复流的风险。激活线粒体三磷酸腺苷调节的钾通道过程会被高血糖减弱。高血糖会增加缺血再灌注损伤16-18。目前的研究也表明，并非所有糖尿病患者都面临着更高的无复流风险，适当控制血糖峰值有助于预防无复流和 MACE 发生，相应地，与血糖峰值较低的患者相比，血糖峰值较高的患者发生无复流的可能性更高19。住院期间血糖峰值也可能是院内 MACE 的独立预测因子，适当控制院内血糖峰值和血糖水平，是降低糖尿病患者 STEMI 后发生无复流和院内 MACE 事件概率的重要措施。有研究20报道，许多药物可以预防和逆转无复流，常见的有血小板糖蛋白IIb/IIIa抑制剂、腺苷、尼可地尔、维拉帕米、地尔硫卓、硝普钠、硝酸甘油、肾上腺素和山莨菪碱。其中，血小板糖蛋白 IIb/IIIa 抑制剂被认为是最强大的抗血小板药物，其在抑制血小板激活、粘附和聚集、减少局部炎症因子释放和进一步改善内皮细胞功能方面发挥了重要作用。它们在恢复闭塞血管的顺行冠状动脉血流、预防和治疗无复流以及降低缺血事件发生率方面显示出显著的获益21。在 AMI 患者中，糖蛋白 IIb/IIIa 抑制剂可降低血栓负荷并改善心肌灌注，糖蛋白 IIb/IIIa 抑制剂通常通过静脉途径全身给药，或通过冠状动脉内途径局部给药。由于较高的局部糖蛋白 IIb/IIIa 抑制剂浓度与增强的血小板抑制有关，病灶内给药可能对高血栓负荷患者更加有效，目前有随机试验研究比较了静脉途径全身给药和冠状动脉内途径局部给药的疗效，获得了类似的结果。本研究中糖尿病患者术中糖蛋白 IIb/IIIa 抑制剂使用、血栓抽吸术明显多于非糖尿病组，与以上观点是一致的。目前，PCI 仍然被认为是 ACS 患者最好的再灌注策略。但是，尽管恢复了心外膜冠状动脉血管的通畅性，但 PCI 后发生无复流却导致了心肌组织无法恢复再灌注。无复流发生以及后期MACE 的发生严重影响患者的远期预后，探索性地对高危患者比如糖尿病患者采取一定的防治措施课在一定程度上减少不良事件的发生。参考文献1Collet J P,Thiele H,Barbato E,et al.2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation J.Eur Heart J,2021,42(14):1289-1367.2Milazzo V,Cosentino N,Genovese S,et al.Diabetes mellitus and acute myocardial infarction:Impact on short and long-term mortality J.Adv Exp Med Biol,2021,1307:153-169.3Birkner K,Hudzik B,Gsior M.The impact of type 2 diabetes mellitus on prognosis in patients with non-ST elevation myocardial infarction J.Kardiochir Torakochirurgia Pol,2017,14(2):127-132.4Bouleti C,Mewton N,Germain S.The no-reflow phenomenon:State of the art J.Arch Cardiovasc Dis,2015,108(12):661-674.5Ciofani J L,Allahwala U K,Scarsini R,et al.No-reflow phenomenon in ST-segment elevation myocardial infarction:still the Achilles heel of the interventionalist J.Future 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