糖代谢与宫颈癌关系及其致病机制的研究进展.pdf

国际妇产科学杂志2023年6月第50卷第3期J Int Obstet Gynecol，June 2023，Vol.50，No.3基金项目：兰州市人才创新创业项目（2018-RC-80）作者单位：730000兰州大学第一临床医学院（马建红，高亚婷，万子华）；兰州大学第一医院妇产科，甘肃省妇科肿瘤重点实验室（刘畅）通信作者：刘畅，E-mail：审校者糖代谢与宫颈癌关系及其致病机制的研究进展马建红，高亚婷，万子华，刘畅【摘要】宫颈癌是我国女性最常见的生殖系统恶性肿瘤，其发病逐渐年轻化，严重威胁女性生命健康。多项研究表明，宫颈癌细胞发生能量代谢重新编程，即氧气充足时也利用糖酵解提供生物能量，这一改变与多个糖酵解酶、转运蛋白、调控分子和特定信号通路密切相关。糖代谢改变通过不同机制促进宫颈癌细胞的生长、增殖、迁移和侵袭等恶性过程，并且影响患者对放化疗的敏感性，分析该代谢过程相关蛋白表达可预测宫颈癌的预后，阻断其表达或可发挥抗癌作用。因此，糖酵解代谢相关蛋白有望成为宫颈癌治疗的潜在靶点。综述糖代谢参与宫颈癌发生、发展的病理机制，以期探讨针对能量代谢的新型治疗策略，为改善患者的治疗前景和延长生存期提供依据。【关键词】宫颈肿瘤；瓦尔堡效应，肿瘤学；糖酵解；病理过程；治疗Research Progress in Relationship and Pathogenesis between Glucose Metabolism and Cervical CancerMA Jian-hong,GAO Ya-ting,WAN Zi-hua,LIU Chang.The First Clinical Medical College of Lanzhou University,Lanzhou 730000,China(MA Jian-hong,GAO Ya-ting,WAN Zi-hua);Department of Obstetrics and Gynecology,The First Hospital of LanzhouUniversity,Key Laboratory of Gynecological Oncology of Gansu Province,Lanzhou 730000,China(LIU Chang)Corresponding author:LIU Chang,E-mail:【Abstract】Cervical cancer is the most common malignant tumor of the reproductive system among women in China.Itsincidence is gradually becoming younger,posing a serious threat to womens life and health.Several studies have shown thatenergy metabolism is reprogramming in cervical cancer cells,which glycolysis is used to provide biological energy even ifoxygen is sufficient.This change is closely related to multiple glycolytic enzymes,transporter proteins,regulatory molecules andspecific signaling pathways.Alteration of glucose metabolism promotes malignant processes such as growth,proliferation,migration and invasion through different mechanisms in cervical cancer cells,and affects the sensitivity of the patients toradiotherapy and chemotherapy.Analysis of the expression of proteins related to this metabolic process can predict the prognosisof cervical cancer,and blocking its expression may have anti-cancer effects.Therefore,glycolytic metabolism-related proteinsare expected to be potential targets for cervical cancer treatment.This paper reviews the pathological mechanism that glucosemetabolism involves in the development and progression of cervical cancer,so as to explore novel therapeutic strategies forenergy metabolism,and also provides basis for improving therapeutic prospect and prolonging the survival of the patients.【Keywords】Uterine cervical neoplasms;Warburg effect,oncologic;Glycolysis;Pathologic processes;Therapy（J Int Obstet Gynecol，2023，50：275-280）综 述 DOI:10.12280/gjfckx.20230060根据癌症统计数据，2018年全球约有569 847例宫颈癌新发病例和311 365例死亡病例，其发病率和死亡率分别为6.6%和7.5%1。其中80%以上病例发生在发展中国家，成为发展中国家女性肿瘤相关死亡的第二大原因，晚期宫颈癌患者的5年生存率约为15%2，预后较差。人乳头瘤病毒（humanpapilloma virus，HPV）感染、营养不良和多个性伴侣等高危因素与宫颈癌的发生密切相关。尽管宫颈癌的治疗已取得较大进展，但其发病率仍不断上升，越来越多的证据表明能量代谢紊乱在其发病过程中发挥重要作用。因此，明确与宫颈癌发病相关的能量代谢异常及具体调控机制可能对改善患者的治疗效果具有重要意义。综述糖代谢异常与宫颈癌相关的研究进展，阐明糖酵解酶、调控分子以及信号通路在宫颈癌发生、发展和治疗等方面的作用，为其早期筛查、及时诊治和预防复发提供科学意见。275国际妇产科学杂志2023年6月第50卷第3期J Int Obstet Gynecol，June 2023，Vol.50，No.31糖代谢概况代谢重编程是目前肿瘤学领域的研究热点，肿瘤细胞和正常细胞在新陈代谢方面存在显著差异。在正常分化的细胞中，线粒体氧化磷酸化提供必需的能量供应；而在快速生长的肿瘤细胞中，即使有氧状态下也通过糖酵解提供能量，这种现象称为Warburg效应3，其特征是葡萄糖摄取和乳酸生成增加。尽管有氧糖酵解是一种比氧化磷酸化效率低得多的能量产生形式，但摄入更多的葡萄糖可以弥补这种低效率，加速糖酵解以产生丰富的腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）驱动癌细胞生长和增殖；丙酮酸转化为乳酸分泌到微环境中，降低局部活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平，减少细胞内氧化应激，促进癌细胞存活；肿瘤微环境酸化激活基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP），进一步分解细胞外基质，为癌细胞侵袭和转移创造条件；高糖酵解水平还可为细胞生物合成提供大分子物质等。这些变化为癌细胞创造了生长优势，靶向阻断有氧糖酵解可能是一种有前景的治疗策略。2糖酵解酶与宫颈癌2.1己糖激酶 2（hexokinase 2，HK2）HK2是催化葡萄糖代谢的第一个限速酶，将葡萄糖转化为葡糖-6-磷酸，在宫颈癌组织中表达显著升高。HK2与多种非编码RNA相互作用调控宫颈癌的糖代谢，Yang等4利用体外细胞实验证实miR-148a抑制内源性HK2表达，通过干扰癌细胞中干细胞相关基因如性别决定区Y框蛋白2（sex determining region Y-boxprotein2，SOX2）和八聚体结合转录因子4（octamer-binding transcription factor 4，OCT4）和多药耐药（multidrug resistance，MDR）基因表达，抑制宫颈癌细胞的干细胞特性和顺铂化疗耐药，靶向减少肿瘤球形成能力来消灭肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSCs）亚群，并恢复宫颈癌患者对顺铂的敏感性。同样地，Liu等2发现miR-9-5p可抑制宫颈癌细胞SiHa表达HK2，使磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路失活，从而抑制癌细胞的增殖和迁移，促进凋亡。Fan等5表明长链非编码RNA（longnon-coding RNA，lncRNA）尿路上皮癌相关基因1（urothelial carcinoma associated 1，UCA1）可能通过靶向HK2增强糖酵解效率，导致宫颈癌对局部放疗产生耐药性，使用HK2抑制剂2-DG抑制糖酵解可恢复癌细胞对放疗的敏感性。该研究提高了对宫颈癌放疗耐药调控机制的认识，为改善放疗疗效提供了新的靶点。此外，多项研究利用组学技术筛选HK2相关致癌基因和通路。Chen等6对HeLa细胞进行转录组测序分析，发现过表达的HK2通过激活Akt1诱导纤连蛋白1（fibronectin 1，FN1）、MMP2和MMP9的表达，增强癌细胞活力和远处转移能力，而活化Akt1也可促进HK2的表达，提示HK2和Akt1形成正反馈环路，协同调节导致异常糖代谢，加速宫颈癌的恶性进展。另有研究发现HK2通过Raf/MEK信号通路激活细胞外信号调控激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2），进一步诱导细胞周期蛋白A1（cyclin A1）表达，加速细胞周期进程，促进细胞增殖和肿瘤形成7。说明HK2可通过不同途径促进宫颈癌细胞增殖、转移和侵袭，其可作为宫颈癌潜在的治疗靶点和预后评价指标。2.2乳 酸 脱 氢 酶 A（lactate dehydrogenase A，LDHA）LDHA在许多肿瘤中表达上调。Wang等8的队列研究纳入中位生存期为38个月的150例宫颈癌患者接受一线放疗，发现放疗前血清C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、乳酸脱氢酶（LDH）水平较高的患者总生存期（overall survival，OS）和无进展生存期（progression free survival，PFS）较差，证实血清高CRP和LDH是晚期宫颈癌患者预后不良的预测因素。Shao等9研究发现宫颈癌细胞HeLa、C-33A、SiHa和CaSki敲除lncRNA核富集转录本1（nuclear-rich abundant transcripts 1，NEAT1）后通过上调miR-34a抑制LDHA的表达和糖酵解速率，并且可增强癌细胞对5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）化疗的敏感性，表明靶向LDHA可能是耐药性宫颈癌潜在的治疗策略。另有研究发现周期蛋白依赖性激酶抑制因子2A（cyclin-dependent kinase inhibitor 2A，CDKN2A）可下调LDHA的表达，抑制LDHA介导Akt/mTOR和c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminalkinase，JNK）信号通路，破坏能量代谢并抑制HeLa和SiHa细胞的Warburg效应，诱导癌细胞G2/M期阻滞并激活线粒体凋亡通路，从而抑制癌细胞活力、增殖和集落形成，揭示了LDHA的致癌作用和作为治疗靶点的临床价值10-11。此外，Liu等12阐明高危型HPV（high-risk human papilloma virus，HR-HPV）感染依赖ROS诱导LDHA核转位和二聚化形态，从而使LDHA获得非典型酶活性，产生抗氧化代谢物-羟基丁酸，促进类端粒沉默干扰体1（disruptor of276国际妇产科学杂志2023年6月第50卷第3期J Int Obstet Gynecol，June 2023，Vol.50，No.3telomeric silencing 1-like，DOT1L）与LDHA相互作用触发组蛋白甲基化，这不仅保护宫颈癌细胞免受氧化应激损伤，而且激活Wnt信号通路促进宫颈癌进展。以上研究为靶向LDHA的抗癌治疗提供了参考，也为探究Warburg效应中其他关键酶的致癌作用指明了方向。2.3丙酮酸脱氢酶激酶（pyruvate dehydrogenasekinase，PDK）PDK是有氧糖酵解和三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle，TCA循环）之间的关键检查点，负责将丙酮酸脱氢酶复合体的ser293位点磷酸化并抑制其活性，使能量代谢由氧化磷酸化转向有氧糖酵解。在宫颈癌细胞中，不同微小RNA（microRNA，miRNA），如miR-126-3p13、miR-155-5p14和miR-103a-3p15等下调PDK表达，抑制糖酵解活性，从而影响凋亡和自噬相关蛋白的表达水平，并可改变阿霉素耐药细胞的代谢特性16，增加其化疗敏感性，从而抑制癌细胞的增殖、迁移和侵袭，以及自噬活性和化疗耐药等恶性进展。上述研究阐明了糖酵解和肿瘤恶性行为之间的相关性，并强调PDK亚型，尤其是PDK1和PDK4是宫颈癌潜在的治疗靶点。2.4丙 酮 酸 激 酶 M2（pyruvatekinaseM2，PKM2）PKM2是一种调节糖酵解代谢的限速酶，催化磷酸烯醇式丙酮酸和腺苷二磷酸（adenosinediphosphate，ADP）转化为丙酮酸和ATP。在宫颈癌组织和细胞系中PKM2表达升高，且与宫颈癌治疗性耐药密切相关。Lin等17敲除HeLa细胞的PKM2导致检查点激酶1（checkpoint kinases 1，Chk1）和-H2A组蛋白家族 成 员X（-H2A histone familymember X，-H2AX）等周期检查点蛋白的磷酸化水平升高，并伴随抑癌基因激活、CSCs标志物减少以及凋亡蛋白增加，通过诱导凋亡、G2/M期停滞和阻止DNA损伤修复增强宫颈癌细胞对放疗的敏感性，表明靶向PKM2可能是一种增强宫颈癌放疗疗效的方法。还有研究发现细胞分裂周期蛋白25A（celldivision cycle 25A，Cdc25A）过表达可使宫颈癌细胞核内PKM2去磷酸化，保护细胞免受自噬介导的铁死亡，增强铁死亡诱导剂索拉非尼的耐药性18，阐述了宫颈癌治疗耐药的新机制。在宫颈癌中，应激诱导磷蛋白1（stress-inducedphosphoprotein 1，STIP1）可下调PKM2的表达，抑制糖酵解过程以减少能量供应，进而间接抑制宫颈癌细胞的增殖、迁移和侵袭19。Zhang等20发现多氯联苯（一种人工合成的有机化合物，具有致癌活性）通过还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reducednicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶刺激HeLa细胞产生ROS，ROS作为上游信号诱导PKM2表达和核易位，核PKM2发挥蛋白激酶活性，促进葡萄糖转运蛋白1（glucose transporter1，GLUT1）、LDHA及PDK等糖酵解基因的转录，提供能量使癌细胞存活。2.5其他糖酵解酶在宫颈癌细胞中，醛缩酶A（aldolase A，ALDOA）和烯醇化酶1（enolase 1，ENO1）等糖酵解酶也表达失调，其中ALDOA诱导缺氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）表达使癌细胞发生典型上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）样形态学改变，包括立方体到纺锤形的形状改变和微绒毛丢失，同时伴随黏附蛋白和紧密连接蛋白的表达抑制，诱导癌细胞表现出恶性侵袭行为21。3GLUT 与宫颈癌癌细胞新陈代谢加快，对葡萄糖的需求增加，特异性GLUT表达上调可能是癌细胞通过增加葡萄糖摄取来维持高糖酵解率的一种关键机制。GLUT1高表达与年龄50岁、鳞状细胞癌、TNM高分期（、期）、低分化级别（G1、G2）和盆腔淋巴转移等密切相关22，导致PFS和OS缩短。Kim等22利用癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）数据库分析表明，高表达的GLUT1与DnaJ热休克蛋白家族成员C8（DnaJ heat shock protein family memberC8，DNAJC8）相互作用可使宫颈癌细胞的糖代谢紊乱，通过调节肿瘤免疫微环境，导致CD8+T细胞、B细胞和辅助性T细胞1（helper T cell 1，Th1）等免疫细胞浸润减少，诱导癌细胞发生免疫逃逸使HPV16阳性患者治疗无效。以上研究提示GLUT1作为宫颈癌治疗靶点的可能性，逆转GLUT1介导的免疫逃逸和肿瘤进展可能是潜在的治疗策略。4宫颈癌与糖代谢调控分子4.1p53多项研究证实p53作为抑癌基因可改变宫颈癌细胞的能量代谢，而Fos相关抗原1（Fos-relatedantigen-1，Fra-1）可与其相互作用。一方面Fra-1通过信号转导及转录活化因子1（signal transducer andactivator of transcription 1，STAT1）介导p53基因扩增，增加HeLa细胞内Ca2+浓度，但降低ROS水平和线粒体膜电位，下调LDHA、PKM2和HK2等多个糖酵解酶的表达，以恢复癌细胞的线粒体功能、抑制277国际妇产科学杂志2023年6月第50卷第3期J Int Obstet Gynecol，June 2023，Vol.50，No.3Warburg效应和脂肪酸代谢，最终抑制癌细胞增殖、促进衰老和凋亡23；另一方面通过鼠双微体2（mousedouble minute 2，MDM2）/p53通路抑制宫颈癌细胞的有氧氧化，促进糖酵解和磷酸戊糖途径以诱导宫颈癌进展24，为宫颈癌的能量代谢靶向治疗提供了理论基础。Wang等25证明SET和MYND结构域蛋白2（SET and MYND domain-containing protein 2，SMYD2）甲基化p53的K370位点并抑制其转录活性，依赖有氧糖酵解促进宫颈癌发生。Hern觃ndez-Resndiz等26证实突变型p53R248Q可显著减少HeLa细胞中黏附蛋白（如上皮细胞钙黏蛋白和-连环蛋白）的表达，但上调CDKN1A、核因子B（nuclearfactor-B，NF-B）、c-Myc和HIF-1的表达，使糖酵解水平升高和氧化磷酸化水平下降，表现出较高的细胞活力和较短的增殖时间。说明针对该靶点开发新型抗癌药物可能对高糖酵解宫颈癌细胞具有治疗潜力。4.2HIF-1肿瘤细胞快速增殖往往导致局部缺氧，但肿瘤细胞能够在缺氧环境中获得足够的能量来维持生理活动，与缺氧相关基因如HIF-1激活密切相关。氧供应不足27、p53突变26或葡萄糖-6-磷酸酶过表达28等均可诱导肿瘤微环境中HIF-1水平升高。HIF-1可诱导GLUT1、HK2和ALDOA等蛋白表达，加快糖酵解速率，从而促进宫颈癌细胞EMT相关的侵袭、迁移和放化疗耐药，进而导致不良生存结局21，27。缺氧也可诱导宫颈癌细胞中lncRNAOIP5-AS1表达升高，有研究证实lncRNA OIP5-AS1可通过抑制miR-124-5p促进异柠檬酸脱氢酶的表达，进而上调HIF-1，促进癌细胞的Warburg效应29，并增强B细胞淋巴瘤2（B cell lymphoma 2，Bcl-2）和腺病毒E1B 19 kDa相互作用蛋白3（adenovirus E1B19 kDa-interacting protein 3，BNIP3）介导的自噬活性30，诱导宫颈癌细胞增殖、迁移。4.3MycMyc作为有氧糖酵解的关键调控因子，在宫颈癌组织中表达升高，且与肿瘤分期呈正相关。HR-HPV的癌蛋白E6和E7通过激活胰岛素样生长因子结合蛋白2（insulin-like growth factor bindingprotein 2，IGFBP2）诱导Myc mRNA的m6A位点甲基化修饰，促进宫颈癌细胞的有氧糖酵解、增殖和转移过程，在有氧糖酵解和宫颈癌进展之间建立联系，阻断HR-HPV E6/E7相关代谢途径成为宫颈癌治疗的一种潜在策略31。利用TCGA和临床样本，Dai等3证实同源框C13（homeobox C13，HOXC13）通过-连环蛋白激活Myc蛋白，与HK2、PKM2、PDK1、GLUT1和LDHA的启动子区域结合调控宫颈癌细胞的有氧糖酵解途径，通过加速细胞周期进程促进宫颈癌细胞增殖、迁移、侵袭和顺铂耐药等恶性进展过程。4.4miRNAmiRNA通过抑制糖酵解酶的表达介导宫颈癌的发生和发展，如miR-148a4、miR-9-5p2和miR-34a9等直接与HK2启动子区域结合并抑制其表达；miR-126-3p13、miR-103a-3p15和miR-16-5p16靶向PDK，抑制其转录和翻译活性；miR-34a9抑制PKM2表达，这些miRNA通过调节糖酵解关键酶活性限制葡萄糖摄取和乳酸生成，从而负向调节宫颈癌细胞的恶性行为，并恢复宫颈癌细胞对化疗药物的敏感性。miR-155-5p可通过调控PDK1/mTOR通路抑制宫颈癌细胞的微管相关蛋白1轻链3（microtubule associated protein 1 light chain 3，MAP1LC3A或LC3）表达和促进p62蛋白表达，进而抑制癌细胞的自噬活性14。lncRNA TDRG1可通过靶向miR-214-5p促进SEMA4C表达，通过缺氧诱导糖酵解，促进宫颈癌细胞的侵袭过程32。以上研究诠释了复杂的竞争性内源RNA（competing endogenousRNA，ceRNA）网络参与调控宫颈癌的发生、发展过程。5宫颈癌相关的糖代谢通路在宫颈癌中，Akt相关途径是最关键的糖代谢致癌信号通路，参与调控HK22、LDHA10、PDK113和葡萄糖-6-磷酸酶28等糖酵解酶的表达，从而调节宫颈癌细胞的生长、转移和血管生成等恶性行为。转酮酶样蛋白1（transketolase-like 1，TKTL1）33可激活Akt通路，促进宫颈癌细胞的糖酵解过程，导致葡萄糖消耗、乳酸分泌和ATP生成均增加，敲除该靶点可以使Akt通路失活并抑制宫颈癌的恶性行为。HR-HPV感染可显著下调miR-155-5p的表达，激活Akt/mTOR信号通路，促进糖酵解水平，也是刺激5-FU化疗耐药34和减弱宫颈癌细胞自噬活性14的关键途径。其他可能在宫颈癌糖代谢中发挥作用的信号通路包括NF-B、腺苷一磷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）等通路。6HPV 感染与糖代谢的相关性约95%的宫颈癌由HR-HPV持续感染引起，其病毒癌蛋白在宫颈癌癌变过程中发挥关键作用。HPV16/18的癌蛋白E6/E7可通过直接促进HK2的表达35，或通过激活HIF-122、影响IGFBP2与Myc结合31等方式间接调节糖酵解酶的活性，通过增加278国际妇产科学杂志2023年6月第50卷第3期J Int Obstet Gynecol，June 2023，Vol.50，No.3细胞外酸化率和降低耗氧量使癌细胞更倾向糖酵解代谢，从而调控宫颈癌发病过程和放疗敏感性；HPV16/18 E7也可促进组蛋白H3K79甲基化以上调抗氧化基因（如羟丁酸）和激活Wnt信号通路，诱导氧化应激细胞的存活和增殖12。靶向HR-HPV感染对抗糖酵解水平也可成为宫颈癌治疗的有效策略。7药物调节糖代谢在宫颈癌中的治疗价值常用抗糖尿病药物二甲双胍的抗癌活性受到广泛关注，二甲双胍不仅可直接调节HK2活性和细胞定位，诱导HK2从线粒体中分离，破坏糖酵解和增强氧化磷酸化，而且可以下调Akt、mTOR等通路蛋白，抑制肿瘤生长和诱导癌细胞凋亡，增强癌细胞对放疗的敏感性，拓宽了靶向糖酵解酶对抗糖代谢网络的抗癌治疗理念35。二甲双胍也可激活AMPK信号通路打破宫颈癌细胞的能量稳态，通过下调细胞内HIF-1和c-Myc水平，将糖代谢由有氧糖酵解转向TCA循环，使ROS产生增加并诱导能量应激，破坏癌细胞的生物合成和抗氧化保护能力，联合顺铂治疗可增强药物活性并加速癌细胞凋亡，揭示了基于特异性抗氧化系统创建个性化治疗体系的可行性36。除此之外，黄连素27也可降低PI3K磷酸化和HIF-1水平，克服低糖、缺氧所致的放疗抵抗，为调节葡萄糖代谢以增强放疗疗效提供了一种有效方法。8结语与展望综上，HK2、ALDH、PKM2和GLUT1等糖酵解酶通过不同机制影响宫颈癌的恶性侵袭行为和放化疗疗效，并证实其具有作为宫颈癌诊疗标志物的可能性。p53、HIF-1、Myc和miRNA等常见信号分子在宫颈癌糖代谢调控中发挥重要作用，并通过关键信号通路发挥致癌作用。HR-HPV感染也可能影响细胞糖代谢过程，参与宫颈癌的发病。而二甲双胍、黄连素等调节糖代谢药物有望提高宫颈癌患者的生存期、延缓疾病进展。但目前相关研究仍存在不足，例如多种靶分子抑制剂尚处于临床前研究阶段，不能为现阶段诊疗服务，未来需要多中心、大规模试验评估其临床应用价值；研究数据多来自细胞实验，人体能量代谢极为复杂，进一步综合分析糖代谢、脂代谢和蛋白质代谢对宫颈癌患者生物学行为的影响，才可能针对代谢重编程开发新型抗肿瘤策略。参考文献1Bray F，Ferlay J，Soerjomataram I，et al.Global cancer statistics2018:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwidefor 36 cancers in 185 countries J.CA 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