生姜减少化疗引起的急性恶心.doc

生姜减少化疗引起的急性恶心：URCC CCOP研究576例
摘要
尽管止吐药在接受化疗的患者中广泛使用，但仍有70%以上的患者会出现恶心症状。
在双盲、多中心对照的临床试验中，我们将744名癌症患者随机分为四组：1）安慰剂组，2）0.5g生姜组，3）1.0g生姜组，4）1.5g生姜组。首先以患者的恶心发生率和程度为基线进行一个周期观察，然后在接下来的两个周期里，观察患者在使用分配给他们的研究药物后所出现的相关症状。在所有被观察的周期中，患者第1天都接受5-HT3受体拮抗剂的止吐治疗。然后在化疗前，患者服用生姜胶囊（250mg）或安慰剂2次，每3天1次，共6天，直到化疗前的一天停药。在每个周期中（1-4天）的恶心程度用“7点评定量表”来表示。（“1”=“不恶心”至“7”=“非常恶心”）。而主要的结果评定取决于生姜的剂量和疗效在第1天对化疗所引起恶心的减轻程度。结果共有576例患者被纳入最终分析（91%为女性，平均年龄为53岁）。混合模型分析显示：在化疗第1天，各个剂量的生姜组与安慰剂组相比，能显著减轻急性恶心的严重度（P=0.03）。而最大程度的减轻发生在0.5g和1.0g生姜组（分别是P=0.017，P=0.036）。在化疗所引起的急性恶心中，预期性恶心是一个关键因素（P<0.0001）。结论：在癌症患者中，每天补充给药0.5g或1.0g剂量的生姜可减轻因化疗引起的急性恶心程度。
关键词
化疗 癌症 恶心 生姜
引言
尽管广泛使用5-HT3受体拮抗剂止吐，如：昂丹司琼（枢复宁®），格拉司琼（康泉），甲磺酸多拉司琼（Anzemet），但据报道：在化疗后仍有超过70%的患者继续出现恶心呕吐[12,15]。还有研究表明：在临床上，用5-HT3受体拮抗剂止吐比用其治疗恶心有效[1,11,13,14]。一般说来，在治疗癌症的过程中，控制与化疗相关的恶心症状仍有改善的空间。
化疗引起的恶心（CIN）可以分为3种不同类型的恶心。8%-20%的病人在给予化疗药物前出现预期性恶心 [8，22]。急性恶心发生在化疗后的24小时内，而延迟性恶心则发现在化疗后的24小时至5天内。多数病人在化疗的第1天出现最严重的恶心，如果他们在第1天不出现，在随后的日子里也不太可能会出现严重的恶心。近日，Schwartzberg等人证实：相较在化疗初期没有出现恶心和呕吐的患者，那些在低致吐性化疗初期就有恶心呕吐症状的患者所发生率为前者的3.1倍[30]。这个比率是与患者接受中度或高度致吐性化疗的3.8和3.7相较而言。因此可以得出以下结论：患者如果在化疗中出现恶心呕吐，那么在随后的周期性化疗中，无论是那种类型的化疗（即低度、中度或高度致吐性）更可能出现恶心呕吐的症状。
生姜，一种古老的香料，以它在亚洲食物和印度食谱中的作用而闻名。2500多年来，姜——（生姜，罗斯科），干燥芳香根茎（地下茎），已被用于治疗胃肠紊乱和关节肌肉疼痛，同时被FDA列入 “安全可靠”食品名单。研究表明：生姜治疗晕车、怀孕及手术治疗所引起的恶心有效[2，3，10，23，34]。以前也有临床试验表明：生姜对CIN有效，但实验设计有不足之处，例如：人数少，缺乏剂量调查研究，药效和普遍性有限度[17,19,24,32,35]。因此，我们进行了一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量调查的临床试验，以确定较安慰剂组而言，生姜组是否对服用5-HT3受体拮抗剂的癌症患者更有效。
方法
患者和研究设计
符合条件的患者：年龄≥18周岁，懂英语，癌症诊断明确，可能已经接受过一个周期的化疗，并且至少有三个预订周期的化疗。化疗不能与放疗或者干扰素治疗同步，同时没有被放射治疗或者手术治疗中断。在入选试验之前，所有病人必须在周期性化疗中出现过任何程度的恶心，而且在所有化疗周期中按计划给予了5-HT3受体拮抗剂（如：枢复宁，康泉，欧必亭或甲磺酸多拉司琼）联合地塞米松治疗。患者均未用华法林和肝素抗凝，没有出血性疾病，并且血小板计数>100,000/μL。这个研究是一个Ⅱ/Ⅲ期，随机，双盲，安慰剂对照的临床试验。它是由23个从事肿瘤学的私人组织所管理的，由国家癌症研究所的社区临床肿瘤学计划（CCOP）和罗切斯特大学附属的癌症中心CCOP研究基地共同筹集资金所设立的。这项研究的首要目标是用以确定：生姜作为补充用药，是否能减少已接受标准的5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松治疗的患者所出现的急性CIN（第1天出现的恶心）。罗切斯特大学机构审查委员会和每个参与的站点达成协议：每位病人需填写书面知情同意书。这项研究已在Clinical Trials.gov﹟NCT00040742注册。
不规则的数据由CCOP网随机分层，在每个网站，计算机通过程序块大小随机生成8区数表，并随机分配给四个组中的一组病人（安慰剂组，0.5g生姜组，1.0g生姜组，1.5g生姜组），随机分配给四个组的比例为1:1:1:1。
研究药物
生姜和安慰剂胶囊由Aphios 公司在Wobum, MA生产。生姜胶囊含有从姜根中提纯的液体（Z.officinale），8.5mg浓缩的姜辣素、姜油酮，美烯酚，它们相当于250mg的姜根，另外加上橄榄油等其他辅料，以提高增溶和生物利用度。安慰剂胶囊只是由额外含有更高层次辅料的橄榄油组成，主要目的是与生姜胶囊的重量一致。生姜胶囊和安慰剂胶囊都被双层包埋为“0”号，白色，不透明，装有氮帽的坚硬胶囊。在这两个产品之间，双层包埋和氮帽可以掩盖两者在气味或者颜色的不同。胶囊（生姜或安慰剂）由吸塑包装，6粒一盒，早晚2次，每次3粒。每个研究组的吸塑包装的内容是：第1组（安慰剂组）=3粒安慰剂胶囊（每天2次）；第2组（每日0.5g生姜剂量组）=2粒安慰剂胶囊和1粒生姜胶囊，每天2次；第3组（每日1.0g生姜剂量组）=1粒安慰剂胶囊和2粒生姜胶囊，每天2次；第4组（每日1.5g生姜剂量组）=3粒生姜胶囊，每天2次。
步骤
首先确定围绕每个灌注化疗的研究目的：观察时间为化疗前的1-3天，行灌注化疗第1天，化疗后第2-4天。所有病人在所有周期性化疗的第1天接受5-HT3拮抗剂联合地塞米松治疗，然后病人都在第2和3个化疗周期开始前3天使用药物，使用研究药物共计6天，每天2次。每个周期结束时药片计数要符合规定。用由Burish[5]和Carey[6]制订，曾用于大型临床试验[13，14，26，28]，现修订后的“四天病人报告日记”来衡量恶心和呕吐的程度。病人在每个周期的3个4天中（基线周期，研究周期2，研究周期3）运用“7点评定量表”（“1”=“不恶心”至“7”=“非常恶心”）每天分4次（早上，下午，旁晚，夜里）记录恶心的程度。同时也记录抗恶心呕吐药物的用量。一份13种症状的列表用于评估生姜潜在的副作用，并用11个等级——从0（不存在）到10（像你想象的一样糟糕）去评价预期性恶心[7，29]。在基线周期中，一次性完成症状记录（即：第4天完成）；在第2、3个周期中分3次完成（即：使用研究药物开时前的第4天，化疗前第1天以及完成使用药物后的第4天）。用恶心症状列表分析预期性恶心，并在化疗前第1天完成。基础治疗和后续治疗的生存质量评估使用的是慢性疾病治疗之27项功能评估法。
统计分析
所有统计检验在取双尾0.05水平上进行，数据均在意向性分析基础上进行分析。急性恶心的严重程度以第1天傍晚和夜间反应的平均值和最大值作为标准进行评估。为了能够准确的分析急性恶心的严重程度，必须确保病人在接受化疗前1天，已经记录好为期4天的恶心严重程度评级。我们排除了第1天上午和下午出现的恶心反应，因为一个病人在接受化疗之前不可能接受任何评级。延迟性恶心的严重程度以第2、3天反应的平均值和最大值作为标准进行评估。后续恶心的严重程度以第4天反应的平均值和最大值作为标准进行评估。在协议中，恶心得平均严重程度是最主要的测量结果，而恶心的最大严重度（即：最严重的恶心）则被视为与病人的个人看法更相关。混合模型分析和第3种类型的固定效应试验采用了Kenward-Roger 的自由度，它曾经被用于基线研究中第1天恶心平均值和最大值的改变的检查。模型中的固定效应是由受试对象之间及受试对象内变化组成的剂量，周期与剂量*循环互动和随机效应。在假设随机缺失的情况下，漏失值在使用这种方法时应该不会造成较大偏差。然而，我们在通过多元方程（基于链式方程的多种插补，MICE）进行检验时，在结果中的变化是较小的。同时，我们用对比法来估计和检验任何剂量的安慰剂和生姜的规模效应。对于每剂生姜和安慰剂之间，也可以用Tukey-Kramer程序进行多重比较来估计和检验。而相似的分析法也被用来研究作为次要结果的延迟性恶心，生存质量和呕吐情况。为研究预期性恶心的效应，将化疗前恶心症状列表评分作为混合模型的协变量，运用9.2版本SAS（PROC MIXED）和2.9.1版本（MICE软件包版本）进行计算。
结果
患者特征
从2002年6月到2008年12月，共有744例癌症患者加入并被随机分为4个组（图1）。在这744例患者中，有662例完成了在使用研究药物前的基线测定。在这662例患者中，有562例（85%）完成了第2个研究周期（即：第1个使用药物周期），471例（71%）完成了第3个周期（即：第2个使用药物周期）。此处进行的报告分析是由第2或3研究周期的576名（87%）患者所提供的评估数据。基线特征相当于跨治疗组（表1）。大部分患者是白人（91%），女性（93%），平均年龄为53岁，最常见的癌症类型为乳腺癌（74%），胃肠癌（8%）和肺癌（6%）。
？（图1）
？（表1）
未完成研究的原因包括：改变参与想法（N=81），不完整的参与形式（N=36），胃肠道症状（N=32），其他医疗原因（N=31），结束化疗（N=22），化疗毒性（N=19）。缺席基线测试最主要的两个原因是：改变参与想法（N=36；43%）和不完整的参与形式（N-=11,13%），这两个也是缺席参与第2、3周期研究的原因。但这在以基线测试为基础的标准上对于均数差异没有意义或者统计学意义（NAv平均范围为2.2至2.6；NMx平均范围为2.5至2.9，或生存质量平均范围为71至72）。在治疗组或研究周期中，合规的研究药物没有显著的差异（安慰剂组=93%服从率，0.5g生姜组=83%服从率，1.0g生姜组=90%服从率，1.5g生姜组=84%服从率）。在为期四天的日记里，要求病人记录他们在化疗后所使用的止吐药物的次数。止吐药分为四种类型：第1类（格拉司琼，昂丹司琼，甲磺酸多拉司琼，托烷司琼），第2类（丙氯拉嗪），第3类（地塞米松）和第4类（胃复安）。治疗组中使用止吐药物没有显著差异。总体而言，大多数患者都记录他们使用了止吐药，但相较于生姜组而言，安慰剂组使用了更多的止吐药。
生姜对化疗相关恶心的影响
这项临床试验主要目的是明确生姜是否比安慰剂更有效的减轻化疗第1天（即：急性恶心）恶心的严重程度。最初，在以基线作为协变量，对安慰剂治疗急性恶心的日记里评估值进行方差分析。然而，基线和治疗后结果有一个特定的偏度，在使用基线作为协变量进行方差分析时，会造成高基线，不成比例的影响。改变评分显示没有偏度。
因此，在改变评分时，混合模型分析是将两个周期中的相关信息结合起来（如：研究周期，获得更高效应和评估任何差异）。横跨第2、3研究周期的混合模型分析，使用的是NAv和NMx，在研究周期中发现：较安慰剂而言，所有生姜剂量均能显著降低急性CIN。（各自的P=0.013和0.003，图2）。最小二乘法差异结果表明：每天使用0.5g和1.0g的生姜可以最有效的减少急性CIN（表2）。
这项研究的次要目标是确认生姜在延迟性恶心、预期性恶心即接受化疗患者的生存质量方面是否有效。所以我们使用混合模型分析第2、3天所有时段的延迟性恶心，并分析当患者不再使用研究药物的随后4天出现的恶心。结果发现，尽管较安慰剂而言，所有生姜组能够显著减轻第1天急性恶心，而作为补充药物，在延迟性恶心（第2、3天）和后续恶心（第4天）中，其作用减弱（图3、4）。总体来讲，对呕吐和生存质量的观察，在安慰剂组和三个生姜组间并没有显著差异。大多数病人没有呕吐的报告（平均发病率=0.5）。相比之下，3种类型的固定测试结果显示：预期性恶心也是急性CIN的一个发病因素(p<0.0001)。
不良事件
在这项研究中，有24例不良事件报道。其中9例不良事件考虑与研究药物有关，这些病人退出了这项研究。不良反应包括胃肠道症状，如：二级胃灼热，擦伤/冲洗，皮疹。
图2
表2
讨论
因为恶心是一种主观的、不可见的症状，所以对它进行研究和有效治疗是复杂的[4]。此前有研究表明，知觉易感性和患病机率（如：年龄）都是影响恶心严重程度的重要危险因素[27]。在这个大规模，多点临床试验中证明：生姜可以减轻接受化疗的癌症患者的急性恶心严重程度。这项研究的关键点在于化疗开始前的6天里有3天使用生姜，其方法类似于用姜预防晕车的方法[10，23]。尽管我们的主要目的是减轻急性CIN，但在为期6天的使用生姜或安慰剂的试验过程中，也允许我们去评估预期性和延迟性CIN。我们的数据表明，预期性恶心有助于预估急性恶心。罗斯特等发现：具有较高知觉易感性的病人在化疗过程中所报告恶心的几率是知觉易感性较差的患者2.85倍[27]。
我们只能推测：生姜缓解恶心的机制是通过抗炎和抗痉挛活动来完成的。目前的止吐药物，如5-HT3受体拮抗剂，他拮抗胃肠道上一种特定的神经递质[12]。同样，生姜可以绑定5-HT3受体，以提高止吐效果，并能增加解毒酶抑制组织的氧化损伤。同时，我们推测：在化疗前3天开始使用生姜，可能通过对5-HT3受体的绑定和诱导解毒酶，对抗恶心反应的胃肠道进行预处理。此外，用受体反应机制可以解释为什么较低剂量的生姜比最高剂量的生姜更有效。如假设一定剂量的生姜（即：1.0g）可以使受体饱和，而较高剂量呈现无效。而Lien等人的研究证实1.0g生姜比2.0g生姜对运动损伤更有效，这与我们的研究结果相似[18]。
这项研究的主要优点：样本含量大，双盲治疗，有三个类型的CIN评价。两个主要弱点：没有对化疗方案进行控制（即：高致吐性和低致吐性方案的对比），在招募前没有恶心严重程度的等级划分。最近有研究表明：无论是哪种类型的化疗方案（即：低，中，高级致吐），如果在周期开始或早些时候出现过CINv，那么患者就更容易在随后的周期性化疗中出现CINv[30]。但我们的研究没有收集有关化疗方案的信息，因为我们只在于招募在化疗前期出现恶心的患者。同时，这项研究设计是对没有出现呕吐的恶心症状调查。自从使用5-HT3受体拮抗剂以来，可期待较低的呕吐发生率。然而，考虑到在之前的周期性化疗中患者有恶心的记录，我们没有预见在基线水平NAv和NMx的严重程度较低。该研究结果的限制性包括：研究表明生姜对恶心严重程度只有较小作用，对延迟性恶心和生存质量不起作用。如果这项研究只招募在化疗前有中度或重度恶心的病人，那么生姜可能对恶心严重程度的作用更大。此外，我们的研究数据还表明，与急性恶心（第1天）相比，患者记录的延迟性恶心（第2、3天）更为严重，因而，对患者而言，延迟性恶心比急性恶心更严重。但我们不能明确生存质量的显著差异是因为没有控制好延迟性恶心造成的。最后，我们推测减轻延迟性恶心也许能够在化疗期间显著提高患者的生存质量。
虽然一些癌症患者可能会用生姜来预防和治疗CIN，但有相关其疗效文章发表太少。自1986年以来，有关接受化疗的患者使用生姜治疗CIN的文章只发表了5篇。1986年，Pace等人对20例正在接受阿糖胞苷（ARA-C）治疗的白血病患者进行研究，结果发现对使用安慰剂胶囊的患者而言，接受过生姜治疗的患者在化疗期间及化疗后的恶心不太明显[24]。同样，Sontakke等人的研究表明：在化疗前后使用1g生姜，其效果如胃复安一样，对恶心可完全控制[32]。相比之下，Zick等人的研究证实：在162名患者中采用随机、双盲、安慰剂对照研究方法，使用生姜（1.0g或2.0g）不能改善急性和延迟性的CIN[35]。在Levine等人的研究中发现：高蛋白饮食联合1.0g生姜能够减轻延迟性恶心，减少止吐药的使用。但是这项研究有助于表明高蛋白饮食可减少恶心，却不一定需要生姜的补充治疗。最近，Pillai等研究表明：生姜粉（每天1-2g）可减轻儿童和青年肉瘤患者在接受高致吐性化疗治疗时的急性和延迟性CINv[25]。通过以上分析，我们得出结论：每天使用0.5g至1.0g的生姜，可作为接受标准止吐药治疗的患者减轻急性CIN的辅助药物。到目前为止，生姜已被证实对治疗化疗所引起的急性恶心具有较好的效果。然而，生姜对恶心的作用是否与其他的医疗手段相关，其结果有待进一步的对照试验研究。
致谢