舒肝宁注射液利胆退黄抗炎护肝机制研究进展.pdf

基金项目:高层次公共卫生技术人才建设项目资助(学科带头人-01-12);北京市医院管理中心“登峰”计划专项经费资助,编号:DFL20221501;北京市自然科学基金资助项目(编号:7222094)作者单位:100069 北京市 首都医科大学附属北京佑安医院肝病中心四科/肝衰竭与人工肝治疗研究北京市重点实验室第一作者:黄龙,男,27 岁,硕士研究生。主要从事肝病基础与临床研究。E-mail:通讯作者:段钟平,E-mail:duan 综述舒肝宁注射液利胆退黄抗炎护肝机制研究进展黄 龙,范雅茜 综述,段钟平 审校【摘要】随着中西医结合治疗肝病研究的深入开展,肝病治疗的新方法、新药物不断涌现,中医药单靶点叠加作用、多靶点协同作用和毒性分散效应可为肝病治疗提供更多的思路,成为丰富完善肝病治疗方法的重要路径。舒肝宁注射液是基于经典名方茵陈蒿汤的现代中药制剂。本文从肝脏转运体、代谢酶和核受体等不同角度对舒肝宁的利胆退黄机制进行了分析,从肝巨噬细胞和氧化应激反应两个方面对其抗炎护肝机制进行阐述,以期为舒肝宁注射液现代中药组方的临床用药提供依据。【关键词】病毒性肝炎;非酒精性脂肪性肝病;舒肝宁;治疗;机制 DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2023.05.041 Mechanism of Shuganning s roles in promoting gallbladder motion,relieving jaundice,anti-inflammatory andprotecting liver functions Huang Long,Fan Yaxi,Duan Zhongping.Municipal Key Laboratory of Liver Failure and ArtificialLiver Treatment Research,Fourth Department of Liver Disease Center,You an Hospital,Capital Medical University,Beijing100069,China【Abstract】With the in-depth development of liver disease research with integrated traditional Chinese and Westernmedicine,new approaches and new medicines for liver disease treatment continue to emerge.The traditional Chinese medicinesingle-target superposition,multi-target synergistic effects and toxic dispersion effects provide more ideas for liver disease treatmentand become a rich source of an important way to improve the treatment of liver disease.In this paper,we introduce the mechanismof Shuganning,a herbal medicine compound,in relieving bile and reducing jaundice from the perspectives as follows:livertransporters,metabolic enzymes and nuclear receptors,and its anti-inflammatory and hepatoprotective mechanism.【Key words】Viral hepatitis;Nonalcoholic fatty liver disease;Shuganning injection;mechanism;Treatment 舒肝宁注射液是经典名方和现代中医理念结合的临床肝病药物,是在医圣张仲景湿热黄疸第一要方“茵陈蒿汤”的基础上加减化裁而来,具有利胆退黄、抗炎护肝的作用,临床中用于病毒、药物、胆汁淤积或酒精等因素导致的肝炎。现对其相关药理机制进行分析整理,以期为中医药在肝病领域的应用提供理论支撑和参考。1 利胆退黄的机制研究近代中医提出利胆退黄这一治法,并逐渐应用于现代临床治疗,主要目的是通过降低胆汁酸在体内的蓄积以利胆,增加胆红素的排泄以退黄1。1.1 基于肝脏转运体和代谢酶的利胆退黄机制 肝胆管的运输和代谢系统是维持胆汁酸盐稳态的关键,转运体、代谢酶等任一环节出现问题都会引起胆红素和胆汁酸的异常蓄积,导致黄疸和肝脏毒性2。肝脏毒性主要表现为疏水胆汁酸积累导致的促炎细胞因子的过表达以及细胞应激和损伤,调控肝胆转运体和代谢酶以减少胆红素和胆汁酸淤积成为退黄的关键,也是降低肝细胞毒性的重要手段。胆汁酸合成途径包括胆固醇 7 羟化酶(cholesterol 7-hydroxylase,CYP7A1)介导的经典途径和固醇 27 羟化酶(sterol-27-hydroxylase,CYP27A1)介导的替代途径,正常情况下至少 75%的胆汁酸由经典途径产生3。固醇 12 羟化酶(sterol 12-hydroxylase,CYP8B1)是初级胆酸(cholic acid,CA)合成的必需酶,决定了初级胆汁酸 CA 和鹅脱氧胆酸(chenodeoxycholic acid,CDCA)的比例4,生成的初级胆汁酸与牛磺酸或甘氨酸结合形成结合胆汁酸,由胆汁酸盐输出泵(Bile salt export pump,BSEP)蛋白转运至毛细胆管腔,BSEP是胆盐依赖性胆汁流形成的重要影响因素,也是药物性胆汁淤积性肝损伤的主要靶点5,BSEP 表达和功能的缺陷是造成肝内胆汁淤积及严重遗传性胆汁淤积疾病的核心致病因素之一6。在门脉循环中,钠离子/牛磺胆酸钠共转运多肽(sodium-taurocholate cotransporting polypeptide,NTCP)是肝细567实用肝脏病杂志 2023 年 9 月第 26 卷第 5 期 J Prac Hepatol,September.2023.Vol.26 No.5胞摄取 90%以上结合型胆酸盐的重要的转运体,其表达或功能的异常是导致胆汁淤积甚至肝损伤的主要致病因素之一7。胆汁另一重要成分胆红素可通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT1A1)与葡萄糖醛酸偶联形成易于排泄的结合胆红素形式并通过转运体进行代谢。多药耐药相关蛋白 2(multidrug resistance associate protein 2,MRP2)是结合胆红素分泌和经肾脏排泄的主要转运体,也是胆酸盐非依赖性胆汁流的关键转运体,弥补了 BSEP 对胆酸盐转运的不足,两者联合完成肝细胞内大部分胆酸盐向胆汁中的排泄,是防止胆汁淤积的关键转运体2,8。采用组织工程肝药物性胆汁淤积型肝损伤模型对舒肝宁机制开展研究,模型组中胆汁酸合成关键酶 CYP7A1 和CYP8B1 表达显著上调,胆汁酸外排主要转运体 BSEP 和MRP2 蛋白表达显著下调,加入舒肝宁后,变化趋势显著逆转,表明舒肝宁对药物性胆汁淤积型肝损伤具有保护作用,可以减少胆汁酸合成并促进胆汁排出,对恢复胆汁酸稳态有积极意义9。进一步分析药物成分,舒肝宁注射液中的茵陈和栀子是退黄要药,它们均可下调肝脏中 CYP7A1、CYP8B1 的表达以减少胆汁酸的合成,上调 UGT1A1 以促进结合型胆红素的生成,并通过增加 BSEP 和 MRP2 的表达,促进胆汁酸和胆红素的分泌以发挥利胆退黄的作用。栀子还可上调肾脏外排转运体 MRP2 的表达,显著增加胆红素和胆酸盐经尿液的排泄1-2,10。方中的单体黄芩苷同样显著增加 BSEP 和 MRP2的表达以促进胆红素和胆汁酸自尿液的排泄,还可以通过下调 NTCP 的表达来抑制肝脏对胆汁酸的摄取以减少在肝脏的蓄积11。1.2 基于核受体的利胆退黄机制胆汁酸是两亲性分子,也是通过核受体作用的信号分子。核受体法尼酯 X 受体(farne-soid X receptor,FXR)已被证明是肝胆运输和代谢重要的决定因素,它调控胆汁酸的合成、运输、转运和肝肠循环,是肝与肠之间控制胆汁酸盐(bile salts,BAs)水平、调节肠肝循环中BAs 浓度的桥梁,在胆汁酸稳态中起着核心作用12。胆汁酸的合成受到 FXR 负反馈抑制调节,主要是通过胆汁酸激活肝脏 FXR 诱导小异二聚体伴侣(small heterodimer partner,SHP)分子的表达,SHP 与肝受体类似物-1(liver receptor homolog-1,LRH-1)结合,抑制 CYP7A1、CYP8B1、CYP27A1 调节胆酸盐的合成。此外,肝 FXR 可通过上调 BSEP、MRP2 的表达促进肝脏分泌胆汁酸,避免胆汁淤积的损害。其中,BSEP 是FXR 的直接靶基因13。在门脉循环中,FXR 抑制 NTCP 基因转录,抑制胆汁酸重摄取回肝脏,避免高浓度的胆汁酸对肝脏的毒性。对舒肝宁干预转运体和代谢酶的实验做进一步研究,发现舒 肝 宁 调 控 BSEP 和 MRP2 转 运 体 以 及 CYP7A1 和CYP8B1 代谢酶与激活 FXR-SHP 密切相关9。而方中茵陈、栀子和黄芩苷也均可通过 FXR 调控胆汁酸稳态2,10。灵芝通过调节 FXR-SHP/FGF 通路,调节胆汁酸的合成并抑制脂肪生成,是 NAFLD 的潜在治疗药物14。1.3 小结与讨论胆汁的稳态对于肝脏功能正常至关重要,胆汁淤积会导致肝脏毒性,介导炎症和纤维化等疾病。利胆退黄治疗能降低胆汁淤积蓄积和胆红素水平,恢复胆汁稳态平衡。舒肝宁注射液通过激活 FXR-SHP 调控胆汁酸合成关键酶 CYP7A1 和 CYP8B1 的表达下调,增加胆汁酸和胆红素关键转运体 BSEP 和 MRP2 的表达上调,以发挥利胆退黄的作用,方中茵陈、栀子和黄芩苷是主要的药效成分。FXR 核受体除了在调控胆汁稳态中起着核心作用,还与肝脏炎症、纤维化以及肝脏修复和再生密切相关15。因此,舒肝宁注射液上调 FXR 核受体对炎症、氧化应激、细胞死亡、纤维化等肝损伤过程应有积极作用,而舒肝宁对于 FXR 通路上下游蛋白的影响以及是否能独立上调代谢酶和转运体,这些问题有待进一步深入研究。2 抗炎护肝的机制研究炎症反应是肝病进程的主要病理学基础。中医学认为炎症是“热极为毒”的一种表现,各种致病微生物,如细菌、病毒、内毒素等,属于“外源性之毒”,而自由基、炎症介质、细胞因子等异常物质是“内源性之毒”。中医以清热解毒等治疗方法,调节炎性因子、保护肝细胞,截断病理进程并改善症状16。2.1 基于肝巨噬细胞的抗炎护肝机制 肝巨噬细胞是肝脏重要的细胞成分,在维持肝脏稳态以及急慢性肝病损伤和修复过程中起关键作用。肝巨噬细胞能识别相关刺激信号,如ROS、凋亡或坏死的受损肝细胞产生的 DAMPs、肠道菌群释放的病原体相关的分子模式(pathogen-associated molecular pat-tern,PAMPs),产生多种促炎因子和趋化因子,如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-,TNF-)、白细胞介素-1(inter-leukin-1,IL-1)、IL-6 以及氧自由基等17。其中,TNF-是一种主要炎症调节剂,在激活核转录因子 B(nuclear tran-scription factor-B,NF-B)通路中具有关键作用,且激活的NF-B 可促进炎症因子如 TNF-、IL-6 的转录进而放大TNF-信号,形成恶性循环,加重炎症反应18-19。经研究表明,舒肝宁注射液可以明显降低肝纤维化模型中 TNF-、IL-6 和干扰素-(interferon gamma,INF-)水平,发挥抗炎作用,并在阻碍细胞凋亡及肝病进展中发挥重要作用20,21。进一步分析组方,茵陈中的主要成分绿原酸能减少巨噬细胞浸润,并诱导 M2 巨噬细胞表型,降低促炎细胞因子的表达,阻碍 NAFLD 从单纯性脂肪变性并发展到非酒精性脂肪性肝炎(NASH),这一作用与降低 NF-kB 的活性 有关22,23。有研究也表明绿原酸在 NASH 中通过抑制肝巨噬细胞的活性发挥很强的抗炎作用24。此外,茵陈的水提物和栀子苷均可通过抑制 NF-kB 表达降低 TNF-、IL-1、IL-6等细胞因子水平,发挥抗炎作用25。黄芩苷可减轻肝损伤期间的炎症反应,降低肝脏和血清中的促炎性细胞因子,如 TNF-、IFN-和 IL-1,并抑制巨噬细胞活化,这种作用在化学性及代谢性肝病中均有体现26。方中灵芝可显著降低化学性肝损伤小鼠炎性小体的活化,并降低血清中 IL-1、IL-18、667实用肝脏病杂志 2023 年 9 月第 26 卷第 5 期 J Prac Hepatol,September.2023.Vol.26 No.5IL-6 和 TNF-水平27。2.2 基于氧化应激的抗炎护肝机制 当体内氧化和抗氧化作用的失衡,如抗氧化系统受损,超氧化物歧化酶(superoxidedismutase,SOD)、谷胱甘肽(glutathione,GSH)等物质减少,或是炎症等情况下活性氧(reactive oxygen species,ROS)的产生增多,就会产生氧化应激,损伤蛋白质、脂质和 DNA28,29。各种肝脏疾病的发病机制都与氧化应激密切相关,尤其是慢性肝病总以氧化应激增加为特征,氧化应激可以激活多种转录因子(如 NF-B),促进生长因子、炎性细胞因子、趋化因子的表达,诱导炎症发生,而炎症又可促进氧化应激水平提高,两者相互影响,共同参与各种肝脏疾病的发生发展,持续的炎症及氧化环境会导致恶性循环而引发癌变30。对于非酒精性脂肪肝工程模型,舒肝宁可以显著降低ROS 和丙二醛(MDA)的产生,抑制氧化应激反应,并减轻脂肪肝中肝细胞的凋亡以及线粒体的损伤,对肝脏具有保护作用31。对于病毒性肝炎患者,经舒肝宁治疗后患者血清中SOD 含量增加,MDA 水平降低20,表现出抗氧化作用。进一步分析处方,茵陈可通过清除细胞内 ROS 以及显著升高的抗氧化酶水平(如 SOD 和 GSH)发挥抗氧化作用22,25,还可抑制高脂饮食介导的氧化应激,抑制氧化应激、线粒体损伤和内质网应激反应32。栀子、黄芩苷、灵芝和板蓝根同样可上调肝脏 GSH 和 SOD,降低 ROS 和 MDA 水平,发挥抗氧化作用26,33。2.3 小结与讨论 细胞炎症是多因子、多通路、多途径参与的复杂的病理过程,几乎见于所有原因所致的肝病。抗炎护肝治疗能有效抑制肝脏组织炎症,减少肝细胞破坏,延长或阻止肝纤维化进程。舒肝宁注射液从降低细胞因子、抗氧化以等多个方面抑制肝脏炎症和肝细胞的死亡。其中,舒肝宁抗氧化应激的作用最为突出,表现在显著降低 ROS 和 MDA 的产生,组方中主要的单体成分黄芩苷可能在抗氧化方面发挥着关键作用。舒肝宁的抗氧化作用不仅减轻了炎症反应,还对抑制细胞凋亡及纤维化有积极作用。另外,可以发现在炎症、氧化应激、细胞死亡与肝纤维化过程中,NF-B 是一个重要的调节因子,在肝脏稳态和炎症-纤维化-癌症轴发挥重要作用,是开发护肝药物的潜在靶点34,35。舒肝宁的组方成分茵陈、栀子、黄芩苷和灵芝均表现出对 NF-B 的抑制作用,而舒肝宁对 NF-B 的作用研究还未开展。整体上,舒肝宁注射液对于抗炎护肝具有多成分、多靶点、多通路的协同调控作用,各靶点和通路之间的关系网络有待进一步完善。3 总结与展望舒肝宁注射液主要用于急性及慢性肝炎的治疗,其配方起源于医圣张仲景伤寒杂病论的著名方剂 茵陈蒿汤。根据现代药理学研究,茵陈蒿汤在治疗肝功能障碍,胆汁淤积和黄疸方面有独特的效用,被称为“肝脏保护剂”36。结合现代患者的特点并考虑药物的普适性和安全性,舒肝宁注射液去掉了方中苦寒的大黄,加上了黄芩苷单体以及板蓝根和灵芝提取物。方中茵陈和栀子是退黄要药,还与黄芩苷叠加表现出明显的抗炎护肝作用,加入清热解毒的板蓝根,发挥抗病原微生物和抗炎作用,符合中医中炎症是“热极为毒”理念。灵芝提取物则护肝护肝,恢复身体机能与平衡,辅助肝病治疗。因此,从药理作用上看,舒肝宁注射液在治疗肝脏病程中炎症、胆汁淤积等问题具有疗效,是一种利胆退黄、抗炎护肝药物。关于舒肝宁注射液利胆退黄、抗炎护肝的药理机制,是复杂、广泛且相互关联的,目前研究所涉及机制与 FXR 核受体通路、抗氧化、细胞凋亡途径以及抑制 HSC 活化等过程有关。舒肝宁对 FXR 通路影响研究主要是胆汁淤积方向,可进一步考虑在代谢性肝病以及肝纤维化方面的研究;在抗炎护肝方面最为突出的机制是抗氧化应激,其组方成分均在抗氧化方面有突出效果,尤其是黄芩苷,目前机制缺少抗氧化信号通路研究,需进一步完善。另外,肝巨噬细胞在肝脏损伤和修复中起关键作用,与肝脏炎症、肝纤维化、细胞凋亡以及氧化应激都密切相关,可开展舒肝宁对肝巨噬细胞的系统研究,以期得到舒肝宁的广泛全面的机制作用。【参考文献】1赵妍姝.基于胆红素、胆酸盐转运体和代谢酶系统初探栀子退黄利胆作用的分子机制.兰州大学,2017.2Zhu L,Wang L,Cao F,et al.Modulation of transport and metabo-lism of bile acids and bilirubin by chlorogenic acid against hepatotox-icity and cholestasis in bile duct ligation rats:involvement of SIRT1-mediated deacetylation of FXR and PGC-1.J Hepatobiliary Pan-creat Sci,2018,25(3):195-205.3Jia W,Wei M,Rajani C,et al.Targeting the alternative bile acidsynthetic pathway for 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2023 年 9 月第 26 卷第 5 期 J Prac Hepatol,September.2023.Vol.26 No.511 Yang J,Xiang D,Xiang D,et al.Baicalin protects against 17-ethinylestradiol-induced cholestasis via the sirtuin1/hepatic nuclearreceptor-1/farnesoid X receptor pathway.Front Pharmacol,2020,10:1685.12 van de Laarschot LF,Jansen PL,Schaap FG,et al.The role of bilesalts in liver regeneration.Hepatol Int,2016,10(5):733-740.13 Liu B,Li Y,Ji H,et al.Glutamine attenuates obstructive cholesta-sis in rats via farnesoid X receptor-mediated regulation of Bsep andMrp2.Can J Physiol Pharmacol,2017,95(2):215-223.14 ZhongD,XieZ,HuangB,etal.Ganodermalucidumpolysaccharide peptide alleviates hepatoteatosis via modulating bileacid metabolism dependent on FXR-SHP/FGF.Cell Physiol Bio-chem,2018,49(3):1163-1179.15 McGettigan BM,McMahan RH,Luo Y,et al.Sevelamer improvessteatohepatitis,Inhibits Liver and intestinal farnesoid X receptor(FXR),and reverses innate immune dysregulation in a mousemodel of non-alcoholic fatty liver disease.J Biol 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