三唑类杀菌剂主要品种登记管理现状及健康安全评价.pdf

第2 2 卷第4期2023年8 月现代农药ModernAgrochemicalsVol.22No.4Aug.2023综述与进展三唑类杀菌剂主要品种登记管理现状及健康安全评价刘晓玲1,刘然,邢立国1,张宏军2*（1.沈阳沈化院测试技术有限公司，沈阳110 0 2 1;2.农业农村部农药检定所，北京10 0 12 5）摘要：本文讨论了三唑类杀菌剂的作用机理、结构特点和开发现状，介绍了三唑类杀菌剂在中国和欧盟的登记管理现状，并对选取的7 个典型品种（甲环唑、戊唑醇、氟环唑、丙环唑、粉唑醇、环丙唑醇、氯氟醚菌唑)对于人类健康和水环境的影响进行了综述。通过国内外的登记管理措施比较，以及这7 种杀菌剂的安全性数据，归纳了三唑类杀菌剂的研发和安全评价中需要重点关注的评价指标，为我国三唑类农药的登记管理与再评价提供参考。关键词：三唑类杀菌剂；安全性评价；登记管理；内分泌干扰中图分类号：TQ455文献标志码：Adoi:10.3969/j.issn.1671-5284.2023.04.007Review for Regulatory Current Situation of Typical Triazole Fungicides and Its Safety EvaluationLIU Xiaoling,LIU Ran,XING Liguo,ZHANG Hongjun?*(1.Shenyang SYRICI Testing Co.,Ltd.,Shenyang 110021,China;2.Institute for the Control of Agrochemicals,Ministryof Agriculture and Rural Affairs,Beijing 100125,China)Abstract:The mechanism of action,structure characteristics and development status of triazole fungicides werediscussed,and the regulatory status of triazole fungicides in China,the European Union were introduced.In this paper,theeffects of 7 typical fungicides difeconazole,tebuconazole,epoxiconazole,propiconazole,fenconazole,ciproconazole,cyproconazole on human health and biological impacts of the aquatic environment were reviewed.Through the comparisonof registration management and the discussion of the safety data for typical fungicides,this paper indicated the highlightsduring research and safety evaluation,also make recommendations for further pesticide registration management andre-revaluation of triazole fungicides.Key words:triazole fungicide;safety evaluation;registration management;endocrine disruptors三唑类农药为有机杂环类化合物，化学结构上共同特点是主链上含有羟基（酮基）、取代苯基和1,2,4-三唑基团化合物!。目前商品化三唑类杀菌剂大多数为1H-1,2,4-三唑、1H-1,2,4-三唑硫酮类化合物，成为了研究的热点2 。根据结构不同，三唑类化合物可分为三氮唑联烯原子、三唑联芳环、三唑磺酰胺(吲唑磺菌胺)以及三唑异丙醇（氯氟醚菌唑)等类别。三唑类杀菌剂的作用机理是影响麦角甾醇的生物合成，由于三唑类化合物中三唑环上sp?杂化的原子具有孤对电子，可阻碍铁啉氧络合物的形成，收稿日期：2 0 2 2-12-2 9作者简介：刘晓玲（19 8 5一)女，江苏苏州人，硕士，工程师，主要从事农药合规登记和安全性评价研究。E-mail：l i u x i a o l i n g 0 2 s i n o c h e m.c o m通信作者：张宏军(19 7 5一)，男，黑龙江人，博士，研究员，主要从事农药安全有效性评价工作。E-mail:会破坏生物体麦角醇的合成，而麦角笛醇对细胞结构和功能的维持具有不可替代的作用3-5。三唑类农药还对作物的生长具有诱导调节作用，可增强植物的抗倒伏能力。1973年拜耳公司推出第一个商品化具有手性碳的杀菌剂三唑酮，目前使用的大部分三唑类杀菌剂都是2 0 世纪8 0 年代至9 0 年代商品化的，2 0 年间共有2 0 余种三唑类农药上市。进入2 1世纪后，三唑类的研发和上市进度趋于缓慢，2 0 0 0 年至今，三唑类杀菌剂家族中只上市了4个新的有效成分，包括-44-2023年8 月硅氟唑、吲唑磺菌胺和氯氟醚菌唑等。近年来欧美在再评价中接连禁限用了一批三唑类杀菌剂，市场上对三唑类杀菌剂安全性的关注和对替代产品的需求也逐渐增加。本文通过对现有三唑类杀菌剂的安全性情况及管理现状的综述总结，提出了三唑类杀菌剂的研发和安全评价中需要重点关注的评价指标，也为我国三唑类农药的登记管理与再评价提供参考。国内登记毒中文通用名国内登记作物环丙唑醇小麦水稻、小麦、香蕉、葡萄、苹果、黄瓜、马铃苯醚甲环唑薯、人参等烯唑醇小麦、水稻、玉米、梨、葡萄、柑橘等R-烯唑醇梨氟环唑小麦、水稻、玉米、香蕉、苹果、柑橘睛苯唑水稻、桃、香蕉苹果、黄瓜、梨、葡萄、香蕉、枸杞、橡胶、氟硅唑柑橘、菜豆、玉米、番茄、草坪、金银花、人参等粉唑醇小麦、水稻、草莓、烟草小麦、水稻、梨、苹果、西瓜、葡萄、番茄、已唑醇黄瓜、蔷薇科观赏花卉等亚胺唑梨、柑橘、苹果、葡萄、青梅种菌唑水稻、玉米、花生、棉花氯氟醚菌唑苹果、玉米、番茄、葡萄叶菌唑小麦小麦、玉米、梨、香蕉、黄瓜、苹果、柑橘、睛菌唑烟草、橡胶等戊菌唑葡萄、苹果、草莓、西瓜水稻、小麦、大豆、玉米、花生、马铃薯、香丙环唑蕉、莲藕、花椒、榛子、枸杞、菱白等丙硫菌唑小麦小麦、水稻、玉米、梨、柑橘、苹果、香蕉、戊唑醇番茄、苦瓜、马铃薯、黄瓜、金银花、枸杞、贝母等四氟醚唑水稻、草莓、黄瓜、甜瓜、观赏玫瑰小麦、水稻、玉米、梨、苹果、棉花、黄瓜、三唑酮油菜、橡胶、观赏菊花、烟草三唑醇小麦、水稻、玉米、花生、香蕉灭菌唑小麦、玉米烯效唑小麦、水稻、油菜、花生、柑橘、棉花、烟草联苯三唑醇花生注：N为未登记或登记已撤销；Y为截至2 0 2 2 年9 月14日有效登记。刘晓玲，等：三唑类杀菌剂主要品种登记管理现状及健康安全评价1国内外登记和管理现状1.1我国登记现状三唑类杀菌剂在我国登记和使用多年，截至目前已进行有效登记的有2 0 余种有效成分（表1），3000余种制剂，从早期开发的品种三唑酮、联苯三唑醇，到近期新开发上市的氯氟醚菌唑，在我国均有登记和使用。表1三唑类杀菌剂登记情况国内登记剂型性分类（原药）低毒、中等毒悬浮剂水分散粒剂、乳油、悬浮剂、可湿性低毒粉剂、悬浮种衣剂、微乳剂、悬乳剂、热雾剂、水乳剂悬浮剂、乳油、微乳剂、水分散粒低毒剂、可湿性粉剂、悬浮种衣剂低毒可湿性粉剂低毒悬浮剂、水分散粒剂低毒悬浮剂乳油、可湿性粉剂、热雾剂、微乳低毒剂、悬乳剂、水乳剂、可溶液剂、水分散粒剂低毒、中等毒悬浮剂、可湿性粉剂悬浮剂、可湿性粉剂、微乳剂、水分微毒、低毒散粒剂低毒（制剂)可湿性粉剂低毒微乳剂、悬浮种衣剂低毒悬浮剂、乳油低毒悬浮剂、水分散粒剂悬浮剂、微乳剂、可湿性粉剂、乳低毒油、水分散粒剂、热雾剂低毒悬浮剂、乳油、水乳剂、微乳剂悬浮剂、乳油、微乳剂、水乳剂、悬低毒乳剂低毒悬浮剂、可分散油悬浮剂悬浮剂、乳油、水乳剂、可湿性粉剂、水分散粒剂、种子处理可分散微毒、低毒粉剂、悬乳剂、微乳剂、悬浮种衣剂、干拌种衣剂、超低容量液剂低毒悬浮剂、水乳剂、悬乳剂悬浮剂、乳油、可湿性粉剂、微乳低毒剂、悬浮种衣剂、热雾剂乳油、可湿性粉剂、悬浮种衣剂、干低毒拌剂低毒悬浮种衣剂悬浮剂、乳油、可湿性粉剂、水分散低毒、中等毒粒剂、微乳剂、水剂、微囊悬浮-水乳剂低毒可湿性粉剂-45-欧盟登美国登澳大利亚记状态记状态登记状态NYYYNNNNNNNYNNNYNNNNYYNYNYYYNNYNNYYNNNYNYYNYYYYYNYYNYYYYYYYYYYYYYYYYNNY现代农药三唑类杀菌剂具有杀菌谱广、药效高、内吸性强、持效期长的特点，在我国登记范围包括小麦、水稻、玉米等谷物，香蕉、梨、葡萄、苹果等果树，黄瓜、菱白、莲藕等蔬菜，枸杞、人参、金银花等中药材，以及观赏花卉、烟草、橡胶树等其他经济作物。我国对农药产品的毒性分类主要参照急性经口和经皮毒性，三唑类杀菌剂多为低毒产品，有少量为微毒或中等毒，属于急性毒性较低的一类产品。三唑类杀菌剂在我国登记的剂型范围较广，包括乳油、可湿性粉剂和可溶液剂等常规剂型，悬浮剂、水乳剂和微乳剂等水性剂型，水分散粒剂等固体剂型，还包括微囊悬浮-水乳剂等缓释剂型，以及热雾剂、超低容量液剂等特殊剂型。有效成分有效期糠菌唑2011-02-01至2 0 2 4-0 1-31苯醚甲环唑2009-04-04至2 0 2 3-12-31叶菌唑2007-06-01至2 0 2 5-0 3-15戊菌唑2010-01-01至2 0 2 3-12-31丙硫菌唑2008-08-01至2 0 2 5-0 8-15戊唑醇2009-09-01至2 0 2 3-0 8-31四氟醚唑2010-01-01至2 0 2 3-12-31灭菌唑2007-02-01至2 0 2 5-0 3-15吲唑磺菌胺2014-07-01至2 0 2 4-0 9-30氯氟醚菌唑2019-03-20至2 0 2 9-0 3-2 0注：H302为急性毒性4类；H319为眼刺激2 类；H361d为发育毒性2 类；H351为致癌2 类；H411为水生慢性2 类；H410为水生慢性1类；H400为水生急毒1类。有效成分三唑醇联苯三唑醇苯唑氟喹唑睛菌唑粉唑醇环丙唑醇氟环唑种菌唑丙环唑注：H302为急性毒性4类；H301为急性经口3类；H312为急性经皮4类；H315为皮肤刺激2 类；H319为眼刺激2 类；H331为急性吸入3类；H317为皮肤致敏1类；H362为授乳风险；H360/H360D/H360Df为发育毒性1B类：H361d为发育毒性2 类；H372为特定靶器官系统毒性1类，长期接触；H373为特定靶器官系统毒性2 类，长期接触；H351为致癌2 类；H400为水生急毒1类；H411为水生慢性2 类；H410为水生慢性1类。这2 0 种三唑类杀菌剂，除氯氟醚菌唑尚未进入再评价计划，已有10 种结束了再评价程序，这10 种第2 2 卷第4期1.2欧盟登记管理现状1.2.1登记现状与再评价进展在9 1/414/EC法令和2 0 0 7/110 9 号法规框架下，截至2 0 2 3年6 月14日，欧盟共批准登记2 0 种三唑类有效成分，主要登记用于谷物、蔬菜、水果等作物（表2、表3）。欧盟审批通过的原药有效期通常为10年，自2 0 11年开始，欧盟对2 0 2 4年12 月31日前到期的有效成分进行再评价。在这个背景下，欧盟批准使用的有效成分数量进一步降低，占比约为2%的高风险农药有效成分将减少，而占比约为37%的低风险农药有效成分增加。随着致力于减少使用化学农药的欧洲绿色协议的推进，欧盟将进一步减少对化学农药的依赖，以及增加低风险非化学农药的使用8。表2 欧盟有效登记期内的三唑类杀菌剂登记的代表性作物小麦小麦、油菜、胡萝卜、苹果、梨、番茄小麦、大麦、黑麦、燕麦、油菜苹果、梨、草莓等水果类，胡萝卜、甜椒、黄瓜等蔬菜类，观赏植物，烟草等小麦、大麦等谷物类谷物、葡萄、油菜小麦、葡萄、甘蔗、苹果小麦葡萄、马铃薯谷物表3欧盟已撤销登记的三唑类杀菌剂撤销登记的直接原因候选替代物质未收到有效申请未收到有效申请未收到有效申请未收到有效申请未收到有效申请申请人撤销申请申请人撤销申请申请人撤销申请申请人撤销申请登记撤销候选替代物质是不分类是不分类是H302;H361d;H411否H302;H361d;H410;H400否不分类是H302;H361d;H410;H400否H302;H411H411否H351;H319;H400;H410否不分类分类H362;H360;H302;H411不分类否H400;H410是H301;H312;H315;H331;H372;H400;H410是H361d;H319;H302;H411不分类是H360D;H301;H373;H400;H410是H351;H360Df;H411是不分类是H360D;H302;H317;H400;H410有效成分均已被撤销登记（表3）。撤销登记的理由通常有3种，分别是缺少申请人、缺少用于评价安全性-46-分类2023年8 月刘晓玲，等：三唑类杀菌剂主要品种登记管理现状及健康安全评价的关键数据以及无法证明在欧盟的使用场景中对人类健康和环境安全造成的风险能够被接受。启动欧盟的再评价程序需要由符合条件的申请人来发起，在被撤销的有效成分中，除丙环唑以外，其余9个都是因申请人的原因而提前结束了再评价程序。1.2.2候选替代物质清单欧盟110 7/2 0 0 9 法规提出了设立候选替代物质清单的要求，规定满足以下至少1个条件的有效成分可以被纳入候选替代物质清单管理，条件包括ADI（每日允许摄入量）、ARfD（急性参考剂量）或AOEL（可接受的操作暴露水平)明显低于同组或相同用途的其他产品；符合判定为PBT（持久、生物蓄积和有毒）的所有条件中的两条；存在某些关键的毒理学效应（例如发育神经毒性或免疫毒性），同时存在高风险的暴露场景（例如容易造成地下水暴露）；含有高含量的非活性异构体；分类为致癌性1A或1B；分类为生殖毒性1A或1B；内分泌干扰物。欧盟计划把2 0%已批准的有效成分纳入到这个清单中进行管理9 。共有10 个三唑类杀菌剂曾被纳入欧盟候选替代物质清单管理，其中糠菌唑、苯醚甲环唑、叶菌唑和戊唑醇在欧盟有效登记期内。2三唑类杀菌剂的安全性评估2.1区欧盟的分类和安全性评估欧盟依据12 7 2/2 0 0 8 号条例（CLP、分类、标签和包装条例)10 对2 0 种三唑类杀菌剂（表2、表3）的安全性进行了分类。从环境影响分类看，有7 个品种对水生生物有急性毒性风险，13个品种对水生生物有长期毒性风险（表2、表3）。欧盟近年来撤销登记的10 个三唑类杀菌剂中，唯一经过评估的只有丙环唑。欧盟委员会决定自2018年12 月撤销丙环唑的登记，根据评估意见：1）丙环唑被分类为生殖毒性1B类，并因缺少代谢物毒性数据而无法制定最大残留限量；2)3个地下水中的代谢物超过限量标准，且不能排除对地下水和人类健康的风险；3)由于缺少足够数据，不能排除对人类、野生陆生脊椎动物和鱼类的内分泌干扰影响，无法完成膳食风险评估，无法确定最大残留限量值，无法完成2 个地下水代谢物对水生生物暴露的风险评估，无法证明用于生成毒理学数据的原药中是否含有毒性相关杂质。基于这些原因，欧盟委员会决定不批准丙环唑的续展1-12 。三唑类杀菌剂近年来在欧盟争议较大，一些老品种经再评价程序退出欧盟市场。究其原因，一方面跨国公司存在对有效成分更新换代的需求，另一方面欧盟地区对内分泌干扰等安全性评估的重视程度不断加强。根据2 0 18 年出台的内分泌干扰评价标准，对于三唑类杀菌剂这一类有潜在生殖毒性及内分泌干扰嫌疑的品种，要排除内分泌干扰的风险，需要补充大量、昂贵且结果难以预料的健康和环境毒理数据来支持。这些因素综合起来，造成了在欧盟本轮再评审中，多个三唑类杀菌剂登记被撤销。2.2典型三唑类杀菌剂急性毒性关于急性毒性，选择的7 种典型三唑类杀菌剂（表4)，除了环丙唑醇分类为中等毒性以外，其余6种的分类均为低毒；除粉唑醇为对眼晴中等刺激，其余6 种均未显示眼刺激影响；除了丙环唑和氯氟醚菌唑为皮肤致敏物，其他5种均未显示皮肤致敏性；7种均未显示皮肤刺激性。由此可见，三唑类杀菌剂是一组急性毒性较低的产品，但是产品开发中需要关注皮肤致敏和眼刺激性影响，对于显示眼刺激或皮肤致敏的品种，在制剂的研发中需要筛选合适配方，降低或避免原药带来的眼刺激性或皮肤致敏性。2.3典型三唑类杀菌剂毒性效应根据欧盟公布的评估报告，归纳7 种三唑类杀菌剂的致癌、致畸以及致突变效应研究(表4)。在致癌性研究中，3个品种显示出对小鼠的致癌性影响，其中戊唑醇排除了对人类产生类似影响的可能性，而氟环唑和环丙唑醇的现有研究未能排除对人类相应的风险。在生殖发育相关研究中,在所有7 种产品的动物试验中都显示出不同程度的生殖发育影响，最终氟环唑、丙环唑和环丙唑醇被分类为生殖毒性1B，戊唑醇分类为生殖毒性2 类，其余3种产品排除了生殖发育毒性风险。全部7 种产品都没有表现出致突变影响。综合以上情况，在三唑类杀菌剂的开发与安全性评价过程中，需要重点关注致癌性及生殖发育毒性相关研究，对动物试验中观察到的影响进行科学分析与评价，以排除对人类可能产生的类似影响。2.4典型三唑类杀菌剂对环境中水生非靶标生物的影响通过查询欧盟农药分类信息，选取表4中的7 种三唑类杀菌剂，依据现有数据可知，戊唑醇、丙环唑和环丙唑醇未能排除对水生生物急性风险，戊唑醇、氟环唑、丙环唑和环丙唑醇未能排除对水生生物慢性风险；苯醚甲环唑、粉唑醇和氯氟醚菌唑免于环境分类。根据GB/T31270一2 0 14化学农药环境安全评-47-现代农药价试验准则2 0 对农药生物富集的等级划分，粉唑有效成分苯醚甲环唑13不致癌小鼠肝脏肿瘤，被认为与人畸形、胎儿着床失败、胎儿吸收等生殖影响，戊唑醇叫类无关小鼠肝脏肿瘤，与人类不相氟环唑5关；大鼠卵巢肿瘤，不排除对对大鼠、兔和豚鼠发育的不利影响人类影响丙环唑不致癌粉唑醇不致癌环丙唑醇18 大鼠和小鼠试验肝脏肿瘤氯氟醚菌唑19 不致癌第2 2 卷第4期醇为低富集性，其余6 个品种均表现为中等富集性。表4典型三唑类杀菌剂的毒性效应研究水-沉积物致癌生殖发育骨骼畸形和胎儿吸收的发生率增加在小鼠的低剂量组中也发现了明显影响观察到对大鼠生殖能力影响（产仔数量减少，幼崽体重降低），以及大鼠骨骼畸形和聘裂发生率增加，兔早产流产发生率增加大鼠和兔胎儿骨化延迟或减少大鼠和兔胎儿畸形增加内脏和骨骼畸形增加，被认为不相关生物富集因子致突变(BCF)无330,中等富集无78,中等富集无70,中等富集无180,中等富集无6.5,低富集无28,中等富集无385,中等富集系统DTso/d315.536522457355510001000163.43.2国外对典型三唑类杀菌剂产品的内分3内分泌干扰研究泌干扰评价3.1国内外管理法规三唑类物质可能会抑制哺乳动物芳香化酶，芳20世纪9 0 年代，一些科学家提出某些化学物质香化酶能够催化睾酮和雄烯二酮转化为雌激素，是可能会扰乱人类和野生动物内分泌系统的观点，实雌激素合成中的关键酶，因此三唑类物质也常被认验室研究中也发现多种化学物质会扰乱动物的内为有内分泌干扰潜质，内分泌干扰评估成为欧美评分泌系统。对于内分泌干扰物质的评价与鉴定是一价三唑类杀菌剂的重要指标。个复杂、长期的工作，国际组织和欧美国家发布了以2 0 18 年进入欧盟市场的氯氟醚菌唑的内分大量关于内分泌干扰物的鉴别与评价信息。美国于泌干扰评价过程为例，氯氟醚菌唑采用欧盟判断内1996年通过的食品质量保护法（FQPA）要求EPA分泌干扰的临时标准完成了评估，被判断为不符合筛选能够产生与人类荷尔蒙(雌激素)相似效果的致癌性或生殖毒性分类标准，在长期毒性、致癌性农用化学品。19 9 8 年8 月，EPA公布了内分泌干扰物和生殖毒性研究中也没有发现对内分泌器官毒性筛选计划（EDSP），该计划使用两级筛查和测试，旨的证据，因此，它不符合EC1107/2009附件中规定的在筛选出可能影响雌激素、雄激素和甲状腺激素系判断内分泌干扰物质的临时标准。此外，因为缺乏造统的化学品。在EDSP的框架下，自2 0 0 2 年12 月EPA成内分泌系统的功能改变的负面证据，氯氟醚菌唑宣布将选取50 10 0 个有效成分进行初步筛选，直也不符合世界卫生组织对内分泌干扰物的定义2 4。至2 0 15年，这十多年间EPA不断更新对所选有效成根据(EU)283/2013条例规定，对于有证据表明能具分的评估意见以及相应的测试方法。有内分泌干扰特性的有效成分，应提供进一步信2018年4月发布的（EC)2018/605号法规2 1 的附息。尽管不满足欧盟判断内分泌干扰特性的临时标件建立了欧盟农药内分泌干扰物鉴定的新标准，随准，考虑到三唑类物质对芳香化酶的潜在影响，申后2 0 18 年6 月5日，欧盟EFSA和ECHA共同公布了内请者仍然进行了关于体外芳香酶抑制的补充研究，分泌干扰物鉴定导则2 2 ,制定了内分泌干扰的定义，进一步排除氯氟醚菌唑的内分泌干扰特性。这些研并提出对人类健康和非靶标生物进行内分泌干扰究针对氯氟醚菌唑R体和S体两种异构体以及1种评价的策略。畜禽代谢产物（M750F022)的芳香酶抑制潜力，设计我国近年来也开始对内分泌干扰物的管理，于了包括体外人类细胞芳香酶抑制研究和体外大鼠2015年颁布了农药内分泌干扰作用评价方法的细胞芳香酶抑制研究，两个研究都表明，氯氟醚行业标准2 3,初步提出了我国农药的内分泌干扰测菌唑的两种异构体对芳香酶的抑制活性均远低于试框架。对照品4-OHASDN(福美司坦）。此外，体系中的芳-48-2023年8 月刘晓玲，等：三唑类杀菌剂主要品种登记管理现状及健康安全评价香酶抑制效应并没有转化成对完好生物体中内分泌系统的不良反应。基于这些研究和证据19,2 5,氯氟醚菌唑在欧盟被排除了内分泌干扰特性，从而顺利上市。3.3对三唑类衍生代谢产物的安全性管理三唑类杀菌剂在动植物商品或环境中经常代谢为一批非特异性三唑衍生代谢产物，这些物质包括1,2,4-三唑（1,2,4-T)、三唑丙氨酸(TA)、三唑乙酸(TAA)以及三唑乳酸(TLA）。三唑丙氨酸和三唑乙酸残留主要与植物性商品有关，而1,2,4-三唑主要出现于动物源商品中。一些三唑类杀菌剂的制造商(BASF SE、Ba y e r C r o p Sc i e n c e A G、BA SF、D O WAgrosciences LLC、Is a g r o Sp A 和 Syngenta CropProtection AG)组成了一个联合工作组，称为三唑衍生物代谢工作组（TDMG)，致力于联合开展研究和试验。JMPR（农药残留联合专家会议）在19 8 9 年首次评估了TA，得出因使用三唑类杀菌剂而产生的TA不存在毒理学风险。根据农药残留法典委员会(CCPR)的要求和JMPR在2 0 0 7 年提出的建议，2 0 0 8年JMPR再次审查了TDMG提交的关于1,2,4-T、T A、TAA这3种代谢产物的相应数据，确定了每日可接受摄入量（ADD等毒理学数据终点2 。在欧盟，TDMG联合递交了一份新的毒理学、代谢和残留数据，以满足欧盟委员会针对一系列三唑类杀菌剂的补充数据要求，避免了单独针对每个三唑类杀菌剂产品进行试验所造成的重复研究。经过多次专家评估和同行评审会议，确认了1,2,4-T、T A、T A A 和TLA的毒理学参考值（ADI和急性RfD)，建议对于植物源商品和动物源商品，建立单独针对1,2,4-T、T A、T A A 和TLA的的监测计划。经过对这组三唑类杀菌剂相关代谢产物的膳食风险评估，排除了其对于消费者的膳食风险2 7。在我国，对于代谢产物的安全性评价，需要在每一个登记申请中对于主要代谢产物和毒理学相关代谢产物进行独立评价，针对这样具有特征性的代谢产物组合，目前还没有允许行业联合提交或跨产品引用数据的政策。4三唑类杀菌剂的未来展望近10 年来，三唑类杀菌剂的新品种开发进入迟滞阶段，自吲唑磺菌胺于2 0 0 7 年上市，时隔11年，新的三唑类有效成分氯氟醚菌唑于2 0 18 年上市，目前三唑类杀菌剂的研发中还包括了科迪华的Fluoxytioconazole、巴斯夫的Ipfentrifluconazole等新有效成分，未来有望出现更多用量低、药效好、对人类健康和环境安全更友好的品种。在三唑类杀菌剂的研发、评价和登记过程中，需要关注对其生殖毒性和内分泌干扰特性的评价，以排除对人类健康和水生非靶标生物的不利影响。虽然三唑类物质对芳香化酶具有潜在影响，但近年来国外对包括氯氟醚菌唑在内的部分品种的评估结论显示，通过规范的测试评价来排除三唑类杀菌剂的内分泌干扰嫌疑是行之有效的。对于近年来在欧盟退市的三唑类杀菌剂，欧盟并未完成其中大多数品种的内分泌干扰评估，因此需要对这类物质的毒性机制和内分泌干扰特性的进一步研究。考虑到三唑类杀菌剂普遍存在代谢产物数量众多，且存在一系列非特异性的衍生代谢产物，对这些代谢产物的安全性评价也值得特别关注。原药生产中，可以通过生产工艺控制减少有毒理学风险的异构体或杂质的产生。随着一些在安全性方面表现更加优异的三唑类有效成分的逐步面世，将给三唑类杀菌剂带来更多的发展空间。我国现有登记的2 0 余个三唑类有效成分，大多已在我国登记使用10 年以上，作为主要的杀菌剂品类之一，对保障粮食安全和农产品有效供给意义重大。因此对于现有品种，有必要依据在我国的特定使用条件，进行因地制宜、科学地风险评估。通过减少对化学农药的过度依赖，研发低风险绿色农药及推广绿色防控技术等，来最大限度地减少化学农药对人类健康和环境的负面影响。参考文献1方琪，马彦博，张思远，等.农药内分泌干扰效应研究进展.生态毒理学报,2 0 17,12(1):9 8-110.2张静静.三唑类杀菌剂研究.生物化工,2 0 19,5(6):12 6-12 8.3胡成成,孙宪昀,陈曦，等.真菌对唑类抗真菌药物的耐受机制J菌物学报,2 0 15,34(5):9 2 7-9 41.4李建庆.三唑类标准农药精准开发的前景.中国石油化工标准与质量,2 0 16,36(15):7 8-7 9.5胡成成,余鹏举,李少杰,等.真菌中麦角笛醇合成的调控机制.菌物研究,2 0 19,17(3):138-146.6杨森.三唑类杀菌剂作用机理和残留检测技术分析研究.农药科学与管理,2 0 2 0,41(6):2 7-32.7李海屏.2 0 世纪8 0 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