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 罕见病的定义

罕见疾病简称“罕见病”，又称“孤儿病”。顾名思义，罕见病是指患病率很低、很少见的疾病。世界卫生组织(WHO)将罕见病定义为患病人数占总人口的0.65‰-1‰之间的疾病或病变，而各国(地区)对罕见病认定的标准上存在一定差异。美国的罕见病定义是患病人数少于20万人(约占总人口的0.75‰)的疾病；日本的罕见病定义是患病人数少于5万人(约占总人口的0.4‰)的疾病；澳大利亚的定义是患病人数少于2000人(约占总人口的0.1‰)的疾病；欧盟的罕见病定义是患病率低于0.5‰的疾病。各国对罕见病的不同定义，与其对罕见病药物研发的激励政策及对罕见病诊疗费用的覆盖范围有关。

随着现代医学和生物学的发展，已能识别越来越多的罕见病。然而，由于不同人种的遗传背景、生活习惯及环境的不同，人群中疾病的发生率也可能不同。所以，在一个人种中被认为是罕见病的疾病，在另外人种中可能不属于该类疾病的定义范围。同时，随着人群患病率的变化，某种疾病是否属于罕见病的范围也会发生改变。例如，艾滋病在流行初期，由于发病率极低应归属于罕见病，但随着人群患病率的增加，该病在多数国家已不属于罕见病定义的范围。

中国专家对罕见病的共识:成人患病率低于五十万分之一，新生儿中发病率低于万分之一的遗传病可定为罕见遗传病。(出自中国循证儿科杂志 2011年3月第6卷第2期)

二、罕见性遗传病

    多数罕见病是慢性严重性疾病，通常会危及生命。约有80%的罕见病是由遗传缺陷引起，因此罕见病一般是指“罕见性遗传病”。国际上已发现5000多种罕见病，大约占人类疾病种类的10%。约有50%的罕见病在出生时或者儿童期即可发病，病情常进展迅速，死亡率很高，给患者家庭造成的痛苦巨大。

    除了其发病率极低以外，罕见性遗传病的发生、发展、遗传规律、诊断方法等与一般的遗传病均无大的差异。但是，由于它的罕见性，一般综合医院的医生通常不容易认识、诊断出遗传性罕见病。由于常有不同系统的临床表现，根据出现各系统症状的先后顺序，罕见病患者常分别到儿科、血液科、神经科、骨科等不同的科室就诊。因此，当临床医生遇到一些不能用常见病来解释的“怪病”，应该怀疑到是否有罕见病的可能，并应及时召集相关科室的医师联合会诊，以尽早做出明确诊断。

    像罕见病常被称为“孤儿病”一样，治疗罕见病的药物常被称为“孤儿药”。长期以来，绝大多数制药企业考虑到罕见病药物的市场需求量小、研发费用昂贵、在未来的销售中可能无法收回研发成本等因素，不愿进行对其开发。直到近年来，随着生物技术的发展，并在美国、欧盟等国的孤儿药相关法律的保障下，国际上才研制出少数罕见病的治疗药物，包括美国健赞公司生产和合作的治疗戈谢氏病的伊米苷酶、治疗法布雷病的阿加糖酶β、治疗粘多糖贮积症I型的a-L-艾杜糖醛酸酶、治疗粘多糖贮积症II型的艾杜糖硫酸酯酶、治疗庞贝病的a葡萄糖苷酶等。目前，世界各国的成千上万名罕见病患者正在接受这些药物治疗，使这些罕见病患者的病情及生活质量得到了大大改善，并正在像正常人一样为社会做贡献。

    尽管如此，至今仍仅有极少数的罕见性遗传病有特效的治疗方法，而多数罕见病只能依靠对症治疗。而且，由于延误诊断、获得药物困难等原因，许多患者开始治疗的时间较晚，导致病变已经不可逆转，给患者本人及其家庭造成了终身遗憾。因此，早期发现、早期诊断、早期干预，是预防和治疗罕见性遗传病、防止患者发生不可逆转的严重后遗症的重要手段。

三、罕见病的分类

与一般遗传性疾病一样，目前，罕见性遗传病主要基于2007年版的国际疾病分类法（ICD-10）、根据疾病的症状及发生机制来进行临床分类。为规范国际罕见病分类方法，世界卫生组织已成立了罕见病分类顾问小组（Topic Advisory Group），并已开始修改对罕见疾病的分类方法。新的分类方法将主要根据疾病的病因进行分类，并将在2014年公布的ICD-11中使用。

遗传性先天性代谢缺陷（属ICD-10-E类）、神经系统发育及功能异常（属ICD-10-G类）、先天性畸形和染色体异常（属ICD-10-Q类）等是较常见的罕见性遗传疾病。其中，在婴儿期内起病的遗传性代谢病，种类繁多，涉及机体各系统组织器官。一些遗传性代谢病（包括溶酶体贮积症）已有特效治疗方法，早期诊断、早期治疗对降低病死率、减少远期神经系统后遗症具有重要意义。因此，以下对此类疾病做一重点介绍。

遗传性代谢病是遗传性生化代谢缺陷的总称，是由于基因突变引起蛋白质分子在结构和功能上发生改变，导致酶、受体、载体等的缺陷，使机体的生化反应和代谢出现异常，反应底物或者中间代谢产物在体内大量蓄积，引起一系列临床表现的一大类疾病。

遗传性代谢病种类繁多，目前已达数千种，常见有400～500种。可根据先天性缺陷所累及的生化物质再对遗传性代谢病进行分类，包括溶酶体贮积症(包括各种神经鞘脂贮积症 粘多糖贮积症 粘脂贮积症等) 过氧化体病(如肾上腺脑白质营养不良 ALD) 糖代谢病(如半乳糖血症 糖原贮积症) 氨基酸和有机酸代谢病(如苯酮尿症 高血氨症等) 核酸代谢病(如Lesch-Nyhan综合征) 脂蛋白代谢病(如棘状细胞增多症) 重金属代谢病(如肝豆状核变性 Menkes病)等 约80%的遗传性代谢病属常染色体隐性遗传，其余为X连锁遗传、常染色体显性遗传或线粒体遗传。

由于单一病种患病率较低，部分遗传代谢病（包括溶酶体贮积症）属于罕见性遗传病。

(1) 遗传性代谢病常见的症状与体征
遗传性代谢病可在婴幼儿期、儿童期、青少年期发病，其临床表现有急性危象期、缓解期和缓慢进展期。急性症状和生化异常包括急性代谢性脑病、高氨血症、代谢性酸中毒、低血糖等，随年龄不同有差异，全身各器官均可受累，以神经系统以及消化系统的表现较为突出，有些有容貌异常，毛发、皮肤色素改变。部分遗传性代谢病在婴儿早期即可有临床表现（表1）。

  喂养困难、食欲差、呕吐、体重不增

  嗜睡、惊厥、昏迷

  呼吸困难、酸中毒、过度换气

  肌张力异常

  肝大

  皮肤病变、毛发异常

  特殊尿味、汗味

  黄疸

  脱水、持续呕吐、电解质异常

(2) 遗传性代谢病的诊断与治疗
多数遗传性代谢病若得不到及时诊治，常可致残，甚至危及生命，给社会和家庭带来沉重负担。近几十年来，随着生化测定和基因诊断技术的不断发展，遗传性代谢病的诊治和预防水平也在不断提高。

除病史、临床症状、体征、家族史以外，遗传性代谢病的诊断需要依赖实验室检查，如尿液三氯化铁试验、尿液二硝基苯肼（DNPH）试验和乙酸试验、尿液硝普盐试验（Brand反应）、甲苯胺蓝试验等可以对某些疾病进行初步筛查。血、尿常规分析、生化检测如血糖、血气分析、肝功能、胆红素、血氨、乳酸、酮体、丙酮酸、肌酐、尿素、电解质、钙、磷测定，有助于对遗传性代谢病作出初步的诊断或者缩小诊断范围。

遗传代谢病的确诊主要依靠代谢物的测定和酶活性测定。可根据疾病进行氨基酸分析、铜蓝蛋白、17-羟孕酮等特异性底物或者产物的测定。串联质谱技术已成为遗传性代谢病的常规诊断工具，能对一个标本一次进行30多种氨基酸、有机酸、脂肪酸代谢性疾病的检测。气相色谱-质谱联用仪的应用对诊断有机酸尿症和某些疾病有重要意义。

基因诊断对遗传病的确定和准确分型越来越重要。对于怀疑遗传性代谢病濒临死亡的婴儿，应留取适当的标本，以便进行分析，明确病因，为遗传咨询和产前诊断提供依据。

目前根据国家“母婴保健法”的规定，新生儿疾病筛查正在全国逐步推广，除了对先天性甲状腺功能减低症、苯丙酮尿症新生儿期筛查外，有的地区开展了G6PD缺乏症、先天性肾上腺皮质增生症筛查，个别城市已经开展了串联质谱新技术的遗传性代谢病筛查，大大扩大了筛查的疾病谱。通过尽早确诊和积极治疗，可大大降低遗传性代谢病的危害性。

遗传性代谢病的总体的治疗原则是减少代谢缺陷造成的毒性物质蓄积、补充正常需要物质、酶或进行基因医疗。大多数遗传代谢病以饮食治疗为主，部分疾患可通过维生素、辅酶等进行治疗。通过对症治疗许多疾患可以得到有效控制，可以正常生活、学习和工作。

【溶酶体贮积症】
溶酶体是一种细胞器，其内部含有50多种酸性水解酶，可降解各种生物大分子，如核酸、蛋白质、脂质、粘多糖及糖原等。溶酶体贮积症是指溶酶体内的酶、激活蛋白、转运蛋白及溶酶体蛋白加工校正酶的缺乏，引起溶酶体功能缺陷，导致特定生物大分子不能正常降解而在溶酶体中贮积，使得溶酶体发生肿胀，细胞功能受到严重影响，最终导致疾病的发生。自20世纪60年代发现第一个溶酶体贮积症——庞贝病（Pompe病）以来，迄今已经发现的溶酶体贮积症约达50种，常见类型有戈谢病、法布雷病(Fabry病)、粘多糖贮积症(MPS)等，除MPS II型、Fabry病和Danon肌病属于X连锁遗传外，其余均为常染色体隐性遗传。

溶酶体贮积症最常见的症状和体征包括：（1）进行性智力、活动倒退，或先有一段正常生长发育，然后出现进行性倒退2）发育延迟、共济失调、惊厥、无力等神经肌肉症状；（3）面容粗陋、骨骼异常、肝脾肿大等贮积性疾病的体征；（4）不能解释的肢体疼痛及骨痛等。患者症状呈进行性加重。

酶活性测定和基因诊断是溶酶体贮积症的主要确诊方法。北京协和医学院在国内最早建立溶酶体酶活性测定方法，可以诊断20种溶酶体贮积症，现在上海新华医院等也相继建立了酶活性检测方法。

长期以来，多数溶酶体贮积症等遗传性代谢病缺乏有效的治疗方法，只能进行对症治疗。随着生物技术的发展，国际生物制药公司已研发、上市了一些遗传代谢病的特效治疗方法——酶替代疗法。目前，酶替代疗法已可以治疗至少6种溶酶体贮积症，包括：治疗戈谢病的伊米苷酶、治疗法布雷病的阿加糖酶β、治疗粘多糖贮积症I型的a-L-艾杜糖醛酸酶、治疗粘多糖贮积症II型的艾杜糖硫酸酯酶、治疗粘多糖贮积症VI 型的Naglazyme、治疗庞贝病的a葡萄糖苷酶等。这些药物的治疗原则是特异性地补充体内由于遗传缺陷造成缺乏的代谢酶，以保持体内某种底物代谢的平衡。

酶替代疗法需终生进行，其成功与否取决于疾病阶段、疾病严重程度、酶治疗剂量、抗体产生等因素。一般来讲，开始治疗的时间越早治疗效果越好，并可避免出现脏器、骨骼病变等不可逆的损害。

目前，治疗戈谢病的药物——注射用伊米苷酶已在我国注册上市。

罕见遗传病之溶酶体贮积症
在繁忙的临床工作中，您见过这样的患者吗？曾经正常生长发育的幼儿逐渐出现面容粗陋、骨骼异常、关节活动受限、肝脾肿大、智力下降；以往没有明显异常的儿童逐渐出现贫血、血小板减少、肝脾肿大、骨骼疼痛；婴儿生后不久出现严重肌张力减低、呼吸肌无力、心脏扩大；风华正茂的青少年不明原因的出现难以忍受的四肢疼痛、皮疹、腹部不适、心脏及肾脏功能不全……当临床上遇到患者出现这些全身多系统受累、呈进行性加重、一般治疗无效的临床症状和体征时，您是否考虑过患者可能患有罕见的遗传性疾病—溶酶体贮积症（Lysosomal storage diseases, LSDs）？

溶酶体是一种细胞器，其内部含有50多种酸性水解酶，可降解各种生物大分子，如核酸、蛋白质、脂质、粘多糖及糖原等。LSDs是指溶酶体内的酶、激活蛋白、转运蛋白及溶酶体蛋白加工校正酶的缺乏，引起溶酶体功能缺陷，导致特定生物大分子不能正常降解而在溶酶体中贮积，使得溶酶体发生肿胀，细胞功能受到严重影响，最终导致疾病的发生。迄今已经发现的LSDs约达50种。根据贮积底物的不同，可将LSDs分为粘多糖贮积症（MPSI-Ⅶ型）、粘脂质贮积症（如MLⅡ、Ⅲ型）、神经鞘脂贮积症（如戈谢病、法布雷病、尼曼匹克病、球形脑白质营养不良等）、糖原贮积症Ⅱ型（又称庞贝病）等。虽然每种单个疾病均较少见，但LSDs总的新生儿人群发病率为1∶7,000～1∶8,000。除粘多糖贮积症II型、法布雷病和Danon病属于X连锁遗传外，其余LSDs均为常染色体隐性遗传病。

由于贮积物的复杂性及其组织分布与积聚速度不同，LSDs既可导致多个系统的病变，也可仅局限于神经系统，自出生至成年均可发病。LSDs的临床表现变异较大，病情呈进行性加重。当临床表现有以下特点时应考虑是否有LSD的可能：（1）面容粗陋、骨骼异常、肝脾肿大等贮积性疾病特征；（2）智力、运动能力及发育迟缓，或早起生长发育正常继而出现进行性倒退，或伴共济失调、惊厥及无力等神经肌肉系统症状及行为异常；（3）不能解释的肢体疼痛及骨痛。

酶活性测定及酶基因突变检测是LSDs的主要确诊方法。患者酶基因突变检测可以从基因水平做出诊断，并提供患者亲属杂合子携带者的信息。目前，北京协和医院、上海新华医院、广州市妇女儿童医疗中心等医院均已建立了LSDs酶活性测定方法，可以诊断20多种LSDs。然而，由于疾病罕见，我国仍有大量LSDs患者尚不能得到及时明确诊断。

长期以来，多数LSDs缺乏有效的治疗方法，只能进行对症治疗。随着生物技术的发展，国际生物制药公司已研发、上市了一些遗传性代谢病的特效治疗方法—酶替代疗法。目前，酶替代疗法已可以治疗至少6种LSDs，包括：治疗戈谢病的伊米苷酶、治疗法布雷病的阿加糖酶β、治疗粘多糖贮积症I型的Laronidase治疗粘多糖贮积症II型的艾杜糖硫酸酯酶、治疗粘多糖贮积症VI型的Naglazyme、治疗庞贝病的a葡萄糖苷酶等。这些药物的治疗原则是特异性地补充体内由于遗传缺陷造成缺乏的代谢酶，以保持体内某种底物代谢的平衡。

2008年11月，治疗戈谢病的药物—注射用伊米苷酶在我国注册上市，为目前国内唯一的LSDs酶替代治疗药物，并在130余名患者的治疗中见到显著疗效。酶替代疗法需终生进行，其成功与否取决于疾病阶段、疾病严重程度、酶治疗剂量、抗体产生等因素。一般来讲，开始治疗时间越早治疗效果越好，并可避免出现智力障碍、骨骼病变等不可逆的改变。如果开展新生儿疾病筛查，或在有家族史的同胞中开展症状前的诊断，能极大提高干预和治疗效果。

除酶替代疗法外，LSDs的其他治疗方法如底物减少疗法、分子伴侣疗法、干细胞移植治疗、基因治疗等正在研究中。