超声造影在肝脏的应用.doc

超声造影在肝脏的临床应用
近十年来，随着高效、稳定的新型造影剂的不断研发应用，以及造影剂成像相关技术的飞速发展，超声造影技术取得了突破性的进展，它不仅能增强组织器官回声强度及多普勒信号强度，提高辨别细微结构能力和血流显示的敏感性，并且能够显示组织器官的血液灌注状况。超声造影技术已成为现代影像技术中观察组织器官结构同时显示血流功能状况的技术，并将影像诊断推进到结构与功能相结合的新高度。同时，随着分子影像学的迅速发展，靶向性微泡造影剂也将为影像诊断及治疗学带来革命性的突破。
一、超声造影剂及其成像基本原理
综合超声造影剂的基本结构和显效方式不同，可以分为微泡类造影剂和微粒类造影剂，其中研究应用的主要类型为微气泡类造影剂。在气泡外加一层薄膜保证气体不弥散溶入血液，克服了自由气泡存活时间过短的局限性，直径小于10μm左右的包膜气泡可通过肺循环，用于左心及外周器官造影。此类包膜微泡造影剂是目前应用与发展的主要方向。含悬浮颗粒的胶状体可用于增强组织器官的背向散射，且有较好的造影效果，它的存活时间长，但考虑到毒性的影响，只能小剂量使用，限制了其应用范围。
新型的包膜类造影剂是目前超声造影剂发展的主流，已成功应用于临床中。基于其同所含气体成份的不同，包膜类超声造影剂可分二代：
第一代造影剂，即空气型微泡造影剂，以Albunex、Levovist为代表，Albunex系一种以白蛋白为包膜的微泡，其微泡内气体为空气，Levovist系一种以半乳糖为包膜的空气型微泡造影剂。第二代造影剂，即氟化气体型微泡造影剂，以SonoVue、Optison等为代表，与第一代造影剂相比，最显著的变化就是微泡内气体变为高分子的氟化气体，另外其微泡包膜由脂质物质／或表面活性剂代替了蛋白类，使微泡稳定性更佳。这些变化使得第二代造影剂具有更优的稳定性与持久性，是目前应用于临床的主要超声造影剂，主要表现为非特异性的组织造影增强。
目前，一种新型超声造影剂—靶向性超声造影剂的出现，将超越超声造影剂仅提供血流与组织灌注学信息的局限。Klibanov等在这个领域做了大量的研究工作，并预测靶向性微泡造影剂将成为第三代超声造影剂的主流。
本章重点介绍包膜类超声微泡造影剂。与CT、MRI造影剂不同，目前临床应用的超声微泡造影剂（如SonoVue，Optison）由微小的气泡组成，不能扩散到血管外区域，而是留存在血液中，直至气体溶解，并经呼气消除。因此超声微泡造影剂也可看作是一种血池示踪剂。

超声造影技术是利用超声造影剂与机体组织间较大的声特性阻抗的差异，人为地增大含造影剂的血液与相邻组织之间的声阻抗差，使获得的相关超声图像反差加大，从而清楚显示含造影剂的细小血流信号及微血管灌注。微泡类造影剂主要通过增强背向散射回声信号能量，以及气泡共振产生的谐波显像达到对比增强效果。
二、使用方法
（一）造影剂使用途径及注射方法
1. 外周静脉注入 经外周静脉注入造影剂为新型超声造影剂的常规使用途径。目前市售造影剂多为粉剂（如Sonovue等），注入前按说明配制成造影剂溶液，使用剂量一般在0.01ml/kg～0.1ml/kg，经肘前浅静脉注入即可。注入方式可依不同检查要求而异 ，一般常规造影采用“团注” （bolus injection）方式，即多在5~30秒钟内一次性推入，会产生明显的肝脏动脉期、门脉期及延迟期的动态期相性变化增强效应，有利于对肝肿瘤的鉴别诊断及治疗效果的判断等。当需要利用延迟期重点观察肝内有无小病灶，或观察血管内造影剂流入及局部灌注等，也可以直接或借助于微量泵连续注入 （continuous injection）。
造影剂的使用浓度、剂量及推注速度等对肝脏动态期相的表现特征有影响，如高浓度团注引起回声信号增强的峰值增加及造影持续时间延长等。因此，对一组病例之间进行比较，或同一病例进行治疗前后对比时，应使用同一标准。不同的造影剂使用时的浓度和注射速度各有不同的要求，可按说明进行。
2. 其他途径 在影像引导下或手术中插管或穿刺至肝动脉或门静脉内注射，可以应用于某些病人为了解某一类局部血管血供分布及血流灌注状况，如拟对位于某一叶段的肝癌进行微波凝固阻断门静脉结合肿瘤凝固治疗，可于治疗前行超声引导下经皮穿刺相关门静脉造影，明确肿瘤与其所在叶段门静脉的关系，帮助确定门静脉阻断的具体部位。
（二）低机械指数（MI）技术
低MI特定造影技术使用低溶解度气体的超声造影剂，可以进行动态成像并对不同血管相进行评估，
检查时建议的步骤如下：
（1）B模式下进行基波检查，可能还包括彩色和多普勒技术。
（2）识别目标病变后，将探头置于稳定位置，把成像模式切换到低机械指数的特定造影成像技术。
（3）调整机械指数设置，来获得足够的组织抑制并保持足够的深度穿透力。大血管结构和一些解剖标志如横膈应该维持在勉强可见的水平上。注意：在一些最近的特定造影超声模式中，采用了同时显示组织和造影信号的技术。
（4）经外周静脉（一般先用肘静脉）以团注的方式注射超声造影剂，并用5－10毫升生理盐水冲洗。针头直径不应该小于20G，以避免注射时因机械冲击产生的微泡破裂。注射超声造影剂时应该让计时钟开始计时。
（5）建议连续扫查60－90秒钟来得到动脉相和门脉相。至于延迟相的评估，可以采用间断扫查的方法，直到看到超声造影剂从肝脏微血管里消失。
（6）由于实时造影增强超声的动态特点，建议在视频或者数字媒体上记录检查结果。
（三）高机械指数技术
高机械指数有意让微泡破裂，可能对探测局灶性肝病更有用，但也可用于鉴别诊断。需要时，可以在所有三个时相采用间歇扫查。
建议检查步骤：
（1）B模式下的基波检查，可能还包括多普勒技术；
（2）切换到相应的特殊高机械指数造影模式，此后不进行扫查；
（3）团注超声造影剂并用5－10毫升生理盐水进行冲洗。注射超声造影剂后计时钟开始计时；
（4）延迟相推迟大约2－5分钟后重新开始超声检查；
（5）进行一系列快速扫查（在整个肝左叶和肝右叶至少进行一次单独的扫查），以足够覆盖整个肝实质。从记录的电影回放中对扫描面进行离线回顾。
（6）图像记录；每个血管相的重要片断应该根据各自设备的技术条件，以数字形式存储在设备的硬盘上，作为DICOM片断或者MOD。
三、超声造影剂的不良反应
一般来说，超声造影剂极为安全，副作用发生率很低。它们没有肾毒性和心脏毒性，超敏和过敏反应的发生率比当今的X线或MRI造影剂低得多。在使用前不必进行肾功能的实验室检查。超声造影剂在妊娠中的应用没有得到许可，在一些国家哺乳属于使用禁忌。当代新型的超声微气泡造影剂是包膜类微气泡，其包膜可包括几种成分类型，例如：棕榈酸、脂质体、白蛋白或表面活性剂（例聚乙烯二醇、磷脂类）。这些物质有可能会引发体内不良反应的产生，然而目前使用的超声造影剂展示了优良的稳定性，并无肝脏、肾脏或颅脑毒性。到目前，也无过敏反应的报告。但是仅有一例在注射剂后表现为全身潮红，并伴有皮肤红斑与丘疹的发生。这种副反应发生率极低，一般均为暂时性的，而且反应的程度也不高。较多发生的副反应（1－5％）表现为短暂性的味觉改变、注射部位的局部疼痛、面部潮热感觉或者全身潮红。另外一例在III期临床试验中表现的副反应包括呼吸困难、头痛、恶心呕吐。心肺功能不良并不是超声造影的禁忌症。尽管有一些活体内与活体外细胞实验认为超声微气泡具有微循环毒性，（研究者认为造成这种原因可能是由于微气泡破坏使毛细血管床通透性增高），但是这种现象与临床超声造影之间的相关性却尚未可知。通过持续的心电监护发现，在心脏超声造影过程中，有过快心室收缩的发生。这种无症状性的室早并不会导致更严重的心律失常。
四、超声造影的适应证和禁忌症
（一）建议适应证：
1、造影增强超声在所有存在不肯定肝脏病变的病人身上有适应证，尤其在伴有下列临床情形时：①常规超声偶然发现；②慢性肝炎或者肝硬化者的病灶或者可疑病变；③有恶性肿瘤病史病人身上的病变或者可疑病变；④病人的MRI／CT或者细胞学／组织学结果不能确诊时。
2、当超声作为引导消融的影像方法时，超声造影剂的加入可以在下面每一个步骤里提供重要信息：①在病灶治疗前的检测时，造影超声可与增强CT或增强MRI一起来确认病人目标病灶的血流分布，以便治疗后比较消融前后血管类型，并对在基波扫查上显示不佳的病变进行更好的显示；②对不适用二维超声检测的多血供或少血供病灶，增强造影超声可以提高和改善治疗进针或者治疗能源的定位。③治疗中可立即评价治疗效果来探剩余存活肿瘤区；④长时间跟踪随访来评价治疗反应。
（二）禁忌症：
1、对超声造影剂内任何成份过敏者禁止使用；
2、近期有急性冠心病症状或临床确定的不稳定性缺血性心脏病患者禁止使用，这些疾病包括有：进展中或正在发作的心肌梗塞、7天内有典型心绞痛发作者、在造影前7天有明显加重的心脏病症状、最近行冠脉介入治疗者、不稳定的因素存在者（例如最近心电图显示有加重倾向、实验室结果不正常）、急性心衰、III或IV级心衰、严重心律失常者
3、下列情况禁忌使用：右向左分流者、严重肺高压患者（肺动脉压高于90 mm Hg）、不能控制的高血压患者、急性呼吸窘迫症患者。对于怀孕及哺乳期妇女的安全性尚未确立，因而怀孕及哺乳期妇女禁忌使用。
五、肝脏超声造影的时相划分
由于肝脏组织有着肝动脉（25－30％）和门静脉（70－75％）的双重血供，使用造影增强超声可以定义并观察到三个血管时相。
表1 肝脏超声造影的血管相（注射后时间：秒）

时相 显影开始 显影结束
动脉相 10－20 25－35
门脉相 30－45 120
延迟相 >120 微泡消失（约240－360）
注：特定病人个体的血流动力学整体情况会影响三个血管相开始的时间

不同形式的血管相增强，可以鉴别诊断肝病灶的恶性或良性，也能进一步判定病灶类型。动脉相提供了血管分布的数量和类型的信息。门脉相和延迟相提供了超声造影剂和正常组织相比从病变中清除的信息。动脉相在高灌注的局灶性肝病诊断具有重大价值（例如局灶性结节增生、肝细胞腺瘤、肝癌和肝转移癌）。门脉相和延迟相的增强可以提供有关病变特性的重要信息：大多数恶性病变是门脉相和延迟相是低增强的（例如低灌注的胃肠道的肝转移癌，可能是由于此类病变中缺少正常肝窦组织），而大多数实质性良性病变在门脉相或延迟相中是等增强或者高增强的。血管瘤中的渐进性充盈增强也可以在这些时相中观察到。
六、肝脏局灶性病变的增强表现
（一）良性病变
良性实质性病变的特点是在门脉相和延迟相持续的造影增强，并可以用动脉相的增强类型进行进一步鉴别诊断，（例如局灶性结节性增生（FNN）和腺瘤的全病灶增强）或者早期的周边球状结节样增强（血管瘤）。
1、肝囊肿
二维超声图像特征：无回声、圆形、边界清晰，伴侧方声影与后方回声增强；
彩色多普勒图像特征：肝囊肿无血流信号显示，行彩色多普勒检查主要是为了与肝内动静脉血管畸形鉴别。
造影增强图特征：在整个造影过程中均无造影增强表现。但此时需与肝转移癌鉴别，因此造影超声必须与二维超声结合诊断。
2、肝血管瘤
二维超声图像特征：大部分肝血管瘤的二维超声图像较典型。典型的特征为：直径小于3㎝，回声较高但内部回声较均一，圆形或卵圆形边界清晰，周围无晕环，可位于肝血管旁，有的肝血管瘤后方可有增强（可能系内部丰富血窦血液所致）。
彩色多普勒图像特征：尽管肝血管瘤内血液丰富，但大多由小血管或血窦组成，其内血流速度缓慢，因而在常规彩色多普勒模式下其内血流显示率极低，仅有少数肝血管瘤可探及滋养血管与引流血管。
超声造影增强图像特征：典型的肝血管瘤的造影增强方式表现为周边结节样造影增强，造影剂逐渐向中心充填，约60－80％的肝血管表现为这种特征；另有20％的肝血管瘤内由于血栓形成或钙化的原因，使得这些区域无造影增强现象。造影剂由肝血管瘤周边向中心完全充填一般花费几分钟，这个充填时间与血管瘤的大小有一定关系。如果肝血管瘤（20－30％）内含有丰富的动静脉短路，充填时间会减短到1分钟甚至几秒。因此造影后的60秒内观察肝血管瘤的增强特征是非常重要的。（见图1）
3、肝局灶性结节样增生（Focal Nodular Hyperplasia，FNH）
二维超声图像特征：典型的FNH的二维超声图像表现为不同大小的等回声结节，中心可有星状疤痕或钙化（60－80％）。
彩色多普勒图像特征：典型的FNH的表现为动脉化的高血流信号并伴有病变中心滋养动脉（> 90%）。较多FNH病变内血流速度高于周围正常肝组织，可表现为“轮辐状”血流现象。但是仅70％ FNH表现为这种高血流灌注。
超声造影增强特征：早期动脉期表现为高灌注性，也就是与周围肝组织相比，病变部位表现为完全增强，也可表现为轮辐状动脉样离心血流；门脉期与延迟期可表现为等回声。
4、肝细胞腺瘤（Hepatoellular Adenoma， HCA）
二维超声图像特征：在正常肝脏背景下，肝腺瘤可表现为等回声，因而较难发现；在脂肪肝背景下，肝腺瘤可表现为相对弱回声；在某些肝病变背景下（如糖原累积病），肝腺瘤也可表现较强的回声。肝腺瘤一般为圆形，其内可有出血灶或钙化灶。肝腺瘤内无门静脉与胆管结构。
彩色多普勒图像特征：肝腺瘤无特征性的血流灌注方式。主要表现为动脉为主的高血流灌注状态，多位于病变的边缘。
超声造影增强图像特征：由于动脉高血流灌注为主，因此典型肝腺瘤表现为早期动脉相完全增强，不增强的区域可能是出血灶或钙化灶。与FNH增强方式相比，二者较难鉴别，只是肝腺瘤不表现为轮辐状造影增强方式。
5、局部脂肪病变（Regional Focal Fatty Infiltration）
二维图像特征：局部脂肪缺失表现为脂肪肝高回声背景下，肝门处低回声病变，这部分组织可能含有相对少的脂肪成份和／或有较多的纤维组织（由于不同的肝动脉－门静脉血供而致）。有45％服用皮质类固醇的患者，可于肝门旁或肝镰状韧带旁发现局部脂肪浸润。
彩色多普勒图像特征：局部脂肪增生或局部脂肪缺失病变区域的血流多普勒未见异常，高灌注或低灌注的血流方式均不明显。典型的可表现为中心滋养与引流血管。
超声造影增强图像特征：超声造影增强的动脉相、门脉相及延迟相可与正常肝组织增强表现一致，因而在造影过程中难以突显局部脂肪病变。在动脉相与门脉相时，部分病变内部滋养与引流血管表现为超声造影增强。
欧洲超声医学与生物联合会（EFSUMB）小组于2004年11月修订了超声造影剂使用规范，并列出了肝良性病变的超声造影增强方式（见表2）：

表2 肝局灶性良性病变的超声造影增强模式
肿瘤种类 动脉相 门脉相 延迟相
肝血管瘤
典型特征 周边结节状增强、 部分或整个肿瘤 肿瘤整体增强
中央无增强 向心性增强
环状增强
附加特征 小病灶： 中央无增强
快速整体增强 （部分血栓形成、
纤维化）
肝局灶性结节增生
典型特征 早期完全增强 高回声 等或高回声
呈高回声
附加特征 轮辐状动脉离 中央疤痕呈 中央疤痕呈
心性供血，供 低回声 低回声
养动脉
局部脂肪缺损
典型特征 增强呈等回声 等回声 等回声
局部脂肪变性
典型特征 增强呈等回声 等回声 等回声
再生结节
典型特征 增强呈等回声 等回声 等回声
附加特征 增强呈低或高回声
肝囊肿
典型特征 无增强 无增强 无增强
肝腺瘤
典型特征 整体增强呈 增强呈等 等回声
高回声 回声
附加特征 无增强区域 高回声、无 无增强区域
（出血） 增强区域 （出血）
（出血）
肝脓肿
典型特征 周边增强 周边高或 周边高或等
中央无增强 等回声增强 回声增强，
中央无增强
附加特征 内部分隔增强 周边低回声、
肝段增强呈 分隔增强呈
高回声 高回声
（二）恶性病变
恶性病变特点是门脉相和延迟相微泡的清除。这在肝转移时尤其正确，而HCC可以表现出一些延迟相的增强，或者可以是等增强表现。
动脉相对于显示HCC和多血管转移灶的多血管性很重要。
1、肝细胞肝癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）
二维超声图像：肝细胞肝癌的二维超声表现各种各样。不均质肝硬化背景下，有时难以发现新生的肝细胞肝癌病灶。
彩色多普勒超声图像特征：大部分肝细胞肝癌表现为丰富血流信号。但少量肝细胞肝癌也可表现为少血流。另外，彩色多普勒在鉴别门脉普通血栓与癌栓中也有一定应用价值，门脉内癌栓可探及动脉滋养血管，而普通门脉血栓则无此现象。
超声造影增强：典型肝细胞肝癌超声造影增强方式表现为早期动脉相病灶高灌注状态，也就是完全增强，而静脉相和延迟相表现低回声。如若观察到肝细胞肝癌内造影增强方式杂乱，则表示肿瘤内新生血管形成明显。再生性结节也可表现为动脉相增强，但于门脉相常表现为等回声，这点可与肝细胞肝癌结节相鉴别。（见图2）
2、肝内胆管癌（Cholangiocellular Carcinoma， CCC）
二维超声图像特征：沿胆管发生的胆管癌常被称为Klatskin瘤（多位于肝门）；肝内胆管癌也可表现为肝内实体结节，这种胆管癌发生于周边小胆管，原发肿瘤结节周围可有小卫星灶。仅从二维超声来确诊肝内胆管癌一般较困难，需结合肝活检来确诊。
彩色多普勒图像特征：肝内胆管癌的彩色多普勒表现可不同，大部分肿瘤表现为较丰富的血流信号。
超声造影增强图像特征：早期动脉相的增强方式可不同，但大部分表现为高灌注状态，也就是完全增强或病灶周边环状增强；在门脉相晚期表现为低回声。Klatskin瘤常伴有胆管周围炎，因而不一定均表现为这种造影增强方式。胆管癌于延迟相表现为低回声（无造影增强）有一定的鉴别意义。目前，尚无鉴别硬化性胆管炎与胆管癌的系列研究。
3、肝内转移癌
二维超声图像特征：病灶大小及回声差别较大。
彩色多普勒图像特征：其内血流依据原发灶性质、肿瘤大小不同，其内血流信号方式也表现不同，可表现为富血供或少血供。病灶内常可见不规则的血流信号，有血流突然中断现象及病灶周边动静脉短路形成现象。
超声造影增强图像特征：富血供的肝转移癌可表现为早期动脉相完全增强或环状增强，门脉相及延迟相呈负性显影。部分肝转移癌见到血流由周边向中心走行或内部扭曲杂乱的血管。少血供肝转移癌可于早期动脉相表现周边环状增强或无增强。
4、肝淋巴瘤
二维超声图像特征大小不一，表现为极低回声；单一肝转移瘤，甚至可表现为无回声，伴后方回声增强。高回声的肝淋巴瘤很少见。
彩色多普勒图像特征：肝淋巴瘤内的血流信号多稀疏于正常肝组织。还可观察到突然中断的血管及动静脉短路。
超声造影增强图像特征：早期动脉相的增强方式各种各样，门静脉相的可呈现为负性显影（由于肝淋巴瘤内门脉血供较少）。
欧洲超声生物与医学联合会（EFSUMB）小组于2004年11月修订了超声造影剂使用规范，并列出了肝恶性病变的超声造影增强方式（见表3）：
表3 肝脏恶性病变的超声造影增强模式
肿瘤种类 动脉相 门脉相 延迟相
肝细胞性肝癌
典型特征 肿瘤整体增强 等回声或 低回声
呈高回声， 低回声，
无增强区 无增强区
（坏死） （坏死）
少血管型转移性肝癌
典型特征 周边增强 低回声 低回声或无
增强
附加特征 肿瘤完全增强 无增强区
无增强区 （坏死）
（坏死）
多血管型转移性肝癌
典型特征 肿瘤整体增强 低回声 低回声或无增强
呈高回声
附加特征 扭曲杂乱的肿瘤血管
胆管细胞性肝癌
典型特征 周边部增强 低回声或无增强 低回声或无增强
附加特征 无增强

四、局限性及副作用
超声造影技术虽然已显示出巨大的临床应用前景，但毕竟属于超声检查手段，难以突破超声检查所固有的某些局限性。其灵敏度在声衰减肝脏、被肺气或胃肠道气体遮挡的部位以及深部病变时会显著下降。对未捕捉到典型表现的肝内小肿瘤或大肿瘤以及少血供肿瘤的定性诊断的局限性。另外，对较大肿瘤治疗后的观察主要在二维超声显像下进行，容易遗漏空间上的区域性小灌注区。

图1 肝血管瘤实时灰阶超声造影
图1a 灰阶超声显示肝右叶不均质中等回声肿块（+）
图1b 谐波造影50s周边环形强化（­），并见局限性团状强化区（D）
图1c 谐波造影1min30s周边环形强化向心性充填（­）
图1d 谐波造影2min36s肿块内部不规则强化（­）

图2 HCC实时超声造影
图2 a 常规超声检查，胆囊（GB）床旁弱回声肿块（­）内及周边少许动脉血流信号
图2b造影动脉相早期（16s），肿块内造影剂“充填”，回声显著增强（­），并见滋养动脉（D）
图2c 造影门脉相（44s），肿块内造影剂部分“退出”，回声变弱（­）