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羟醛缩合反应及其区域选择性和立体选择性

【摘要】：介绍羟醛缩合反应的基本概念、性质、用途,以及近年来关于定向羟醛缩合反应的区域选择性和立体选择性方面研究的新动向。并举例说明该反应在有机合成中的应用。
【abstract】：This article mainly talks about the basic concept，properties and uses of aldol condensation reactions, and new trends of the researches on the regioselectivity and stereo-selectivity of directional aldol condensation reactions in recent years. Several examples will be given to show the applications of this reaction in organic synthesis.
一、羟醛缩合反应：
羟醛缩合反应，是指两个羰基化合物，通过第一个化合物的羰基与第二个化合物的羰基α-H原子进行缩合，形成β-羟基醛（酮）的反应。在一些情况下反应能继续进行，生成不饱和羰基化合物。通式为：

它包括醛-醛缩合，酮-酮缩合，醛酮缩合以及一些自缩合等，醛在反应中并不一定存在的，但为方面起见，仍把这类反应成为羟醛缩合，它是有机化学中比较重要的一个反应。
羟醛缩合的本质是失去α-H的碳负离子作为亲核试剂，进攻另一个羰基，形成氧负离子，再夺取水中质子的过程。这是一种增长碳链的方法，在有机合成上有很多的应用。通常利用同一种醛或酮自身缩合，合成之后可比原料碳原子增加一倍。例如工业上以乙醛为原料合成正丁醇就是利用了羟醛缩合反应：

若是两种含α-H的羰基化合物进行缩合，则除了两种反应物之间的缩合之外，同一种化合物自身也会进行反应，成为交错羟醛缩合，反应最后会生成多种不同产物的混合物，难以分离。因此在实际中如果需要用两种不同的羰基化合物进行合成时，往往选择其中一种为不含α-H，并且在合成时先将碱与该化合物混合，然后再缓慢地加入含α-H的另一种化合物，这样可大大减少后者的自身缩合。例如工业上合成季戊四醇的反应，第一步就是利用用甲醛（不含α-H）和乙醛在稀碱条件下进行交错羟醛缩合反应，如下图所示。生成三羟甲基乙醛之后第二步再将醛基还原。

然而对于两种羰基化合物都含α-H的反应，传统的方法是很难避免交错缩合之后形成复杂混合物的，这就需要研究定向的羟醛缩合反应，使化合物按照人们的需要在规定的位置进行缩合，也就是下面要说的区域选择性。
二、羟醛缩合反应的区域选择性：
区域选择性地合成羟醛化合物最重要的方法是先将第一个醛、酮制成烯醇化物，然后再与另一个醛、酮定向地发生反应，这样就可以大大减少生成我们不希望的副产物。制烯醇化物的通常采用下列方法：1.采用不可逆的强碱与羰基反应，如采用LDA（二异丙基胺基锂）制烯醇锂；2.用制得的烯醇锂与Me3SiCl继续反应制烯醇硅醚。二者的制取如下所示：

(1)烯醇锂可以直接用于定向的羟醛缩合反应。举一个例子：
比如我们想用2-戊酮和丁醛通过羟醛缩合来合成（E）5-烯-4壬酮，即：

传统的平衡条件下，把2-戊酮、丁醛和NaOH混合来进行反应，这样会不可避免得到丁醛的自缩合产物，引入杂质。如下图所示。由于醛的存在而忽略了烯醇化以及亲电性都要差一些的酮。

而如果先让2-戊酮转化为烯醇锂，再与丁醛缩合的话，就能避免上面副反应的发生，以合理的产率得到理想的产物： G.Stork, G.A.Kraus, and G.A.Garcia, J.Org.Chem.,1974,39,3459.

(2)烯醇硅醚在路易斯酸如SnCl4，ZnCl2，AlCl3以及TiCl4的催化下也能与醛和酮作用，有效地发生定向的羟醛缩合反应，TiCl4是最常用的催化剂。反应机理如下所示： T.Mukaiyama, Angew.Chem.,Int.Ed,1977,16,817.

钛原子与烯醇化物以及醛上的两个氧原子成键形成中间体。当新的C-C键形成时，一个氯原子从钛上转移到硅上从而生成烷氧钛。烷氧钛迅速与Me3SiCl作用得到硅化的羟醛缩合产物，然后在羟基溶剂的作用下得到最终需要制备的产物。

区域选择性定向缩合的应用举化合物“姜酮醇（gengerol）”的合成 K.Banno and T.Mukaiyama, Bull.Chem.Soc.Jpn.,1976,49,1453
为例：化学家Mikaiyama在该物质的合成中就两次使用了区域定向的羟醛缩合。首先是下面的反应：

以丙酮作为原料，通过烯醇硅醚制得产物*，产率89%。这里烯醇硅醚不是必需的，该反应在传统的条件下用碱催化也能得到产物*，但是如果用酸催化则较多的是得到含两个苯环的产物。到了最后一步又用到了烯醇硅醚：
这一步烯醇硅醚则是必需的，定向反应后，最终得到的姜酮醇的产率为92%。
三 羟醛缩合反应的立体选择性：
使用烯醇锂和烯醇硅醚的方法可以进行定向的缩合反应，避免醛酮在发生反应之前的自身缩合。但还有一个问题需要解决，即使醛酮按照我们的部署加在了规定的区域，由于生成的产物中C原子往往是有手性的，这就存在立体异构的问题：

可以看到可能的产物有两种，为了和文献中保持一致。把上面的R*S*写成“anti”，“反式”，意思是R'和OH在碳骨架的不同侧；同理把上面的R*R*记为“syn”,“正式”，意思是R’和OH在碳骨架的同一侧。
直到现代羟醛缩合反应的立体化学才成为一个值得研究的课题，或者事实上直到现代化学家才能实现羟醛缩合的立体化学控制，过去都是任由底物自己反应。化学家发现很多羟醛缩合反应并不是按syn：anti=1：1的产物生成，在某些情况下，可以控制为syn或者anti占优的产物的。例如Heathcock C.H.heathcock, J.Org.Chem.,1980,45,1066.
在实验中发现：乙基异丁基酮的烯醇锂与PhCHO缩合时能够得到syn>98%的羟醛缩合产物：

但是后来人们又发现：如果是采用烯醇硅醚的途径来进行缩合，并且用氟离子代替路易斯酸（若用路易斯酸的话得到的是1:1产物）催化反应时，情况恰好与烯醇锂相反，立体性地生成anti占优的产物：

经过研究，对很多羟醛缩合反应，人们都已经建立好了烯醇化物的几何构型与产物的立体化学的关联。烯醇锂的几何构型可以通过一个称为“Zimmerman-Traxler” H.E.Zimmerman and M.D.Traxler, J.Am.Chem.Soc.,1957,79,1920
的六元环过渡态来表示。当一个烯醇锂与一个醛反应时，锂原子同时与烯醇以及醛的氧原子配位，形成不饱和的六元环：

为了使大的异丁基与甲基处于更稳定的反式，第一步生成的烯醇锂盐是Z型的。形成的Zimmerman-Traxler过渡态采取椅式结构，由于异丁基与O要处于anti结构，因此异丁基采取a键的形式，这样导致中间的那个甲基也只能采取直立a键的形式，与之相连的那一个H原子采取e式。由于Ph也应处于e式，与Ph相连的H就处于a式。这种构型一直保持到产物生成，因此最终的羟醛缩合是生成syn构型的产物。
而对于烯醇硅醚方式的反应，研究表明T.Mukaiyama, Organic Reactions, 1982,28,203

一般性参考资料：
1. Organic synthesis : strategy and control，Paul Wyatt, Stuart Warren，2009
2．《重要有机化学反应及机理速查手册》//汪秋安 编//中国纺织出版社2007年版
3．《重要有机化学反应》 // 顾可全 编著// 上海科学技术出版社 1984年版
该反应是以一个开放的（而不是螯合的）过渡态进行的，因为它们是可逆的，由热力学控制。甲基与O处于anti位，最后缩合的产物也就是anti型的。

这就是乙基异丁基酮以不同的途径反应生成两种相反的立体异构体的例子。其他的羰基化合物根据结构的不同在反应时也有所区别。当然烯醇锂和烯醇硅醚并不是唯一的途径，化学家们还对烯醇硼、烯醇锆选择性有一定的研究。羟醛缩合的立体选择性是一个活跃的研究领域，现在人们还在试图找到更多的方法来实现羟醛缩合的立体化学控制。

参考文献