粒缺发热指南解读-3-26-上海讲课讲稿.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,从粒缺指南解读血液病重度感染的治疗策略,上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科 胡炯,主要内容,指南比较：,ECIL,vs.IDSA,指南更新：高危患者经验性治疗,ECIL,推荐,解读：流行病学资料,指南比较,IDSA,粒缺指南和,ECIL,粒缺指南,1997,年首次发表,中性粒细胞减少肿瘤患者抗菌药物应用临床实践指南,2002,年首次对该指南进行更新,2010,年再次对指南进行更新,2007,召开年第一届欧洲白血病感染会议，,2008,年发表第一篇粒缺指南,2011,年召开第四届白血病感染会议，,2013,年发表,2,篇粒缺指南,白血病及造血干细胞移植患者针对多重耐药感染的目标治疗指南,；,细菌耐药时代中性粒细胞减少症患者发热经验治疗指南概要,最新版指南,:,背景和目的,背景,以疾病为基础：,化疗诱导的中性粒细胞缺乏患者感染，发热可能是严重潜在感染的唯一征象，感染相关死亡率高,临床医生必须敏锐察觉相关风险、诊断方法和如何使用抗菌药物,以病原体耐药性增高为基础：,血液科感染的发生率和死亡率高,细菌耐药愈演愈烈，,导致广谱抗生素的使用和联合治疗增加，进而引发抗生素附加损害,新药研发（尤其对,G,-,杆菌）滞后,优化现有抗生素治疗方案和执行有效的感染控制是当前的必要措施,目的,指导抗菌药物在该类患者中的应用,优化抗生素应用，将抗生素附加损害的可能性降至最低,1.Freifeld AG,et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93.,2.Averbuch D,Haematologica.2013 Dec;98(12):1826-35.,最新版指南比较,:,主要内容,内容涉及患者,风险评估、诊断方法和如何使用抗菌药物：,患者风险评估,实验室和辅助检查,初始经验性抗菌药物治疗和治疗地点,抗菌药物的调整时机和方法,经验性抗菌药物治疗的疗程,抗菌药物预防给药的时机和药物选择,经验性或抢先抗真菌治疗的作用和药物选择,抗真菌药物预防给药的,时机和药物选择,抗病毒药物的预防给药,GM-CSF,的作用,导管相关感染的诊断和处理,环境管理注意事项,总结了,ECIL,关于细菌感染,起始经验性治疗,的主要推荐内容：,粒缺患者细菌感染的流行病学,耐药菌感染的危险因素,升阶梯和降阶梯治疗方案,经验性治疗的恰当疗程,对,MDR,菌感染的非常规治疗,其他,1.Freifeld AG,et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93.,2.Averbuch D,Haematologica.2013 Dec;98(12):1826-35.,参考治疗指南,-,抗生素药物的抗菌谱应当覆盖可疑病原体,在地医院的粒缺发热病原体流行病学资料以及细菌耐药性的监测包括患者既往抗生素应用情况,患者既往抗生素应用情况以及药物过敏史,粒缺感染经验性治疗原则,根据感染危险度针对性治疗：,低危患者：广谱抗生素单药治疗、考虑口服给药,高危患者：,广谱抗生素单药治疗、静脉给药或必要时联合用药,根据疗效即粒缺发热是否持续调整治疗方案,粒缺感染经验性治疗原则,一线推荐单药治疗：,覆盖假单胞菌：,cefepime,a,carbapenem(meropenem or imipenem-cilastatin),piperacillin-tazobactam(A-I).,-,Vancomycin,不推荐作为一线治疗,(A-I),特殊临床适应症：怀疑导管相关性感染；软组织感染；肺炎和血液动力学不稳定,粒缺感染经验性治疗原则,根据国内临床实践经验、临床研究资料、经济发展水平、临床药物可及性，头孢哌酮,/,舒巴坦推荐为粒缺发热一线抗生物药物选择之一,主要内容,指南比较：,ECIL,vs.IDSA,指南更新：高危患者经验性治疗,ECIL,推荐,解读：流行病学资料,经验性治疗的起点？,IDSA:,危险分层,Freifeld AG,et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93.,治疗起点：,按照粒缺感染的危险分层,根据症状和体征、基础疾病、治疗类型及合并疾病分为高危或低危患者,以危险度决策经验性治疗的选择（口服,vs,静脉）、地点（门诊,vs,住院）和疗程,IDAS,指南,:,严重感染危险分层,高危患者：符合以下任一标准,严重中性粒细胞缺乏,(ANC,0.110,9,/L),或预计中性粒细胞缺乏持续,7 d,有以下任一临床合并症（包括但并不限于）：,血流动力学不稳定；,口腔或胃肠道黏膜炎，吞咽困难；,胃肠道症状，包括腹痛、恶心、呕吐或腹泻；,新发的神经系统改变或精神症状；,血管内导管感染，尤其是导管隧道感染；,新发的肺部浸润或低氧血症，或有潜在的慢性肺部疾病,肝功能不全（定义为转氨酶水平,5,倍正常上限）或肾功能不全（定义为肌酐清除率,30 ml/min,）,低危患者,中性粒细胞缺乏预计在,7d,内，感染无合并症，同时肝肾功能正常或损害较轻并且稳定,最常见于实体瘤患者,不符合低危标准患者均应按照高危患者指南进行治疗,Freifeld AG,et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93.,IDSA:,起始经验性治疗抗菌药物选择,高危患者：,住院,/,静脉给药：,单药治疗：,抗铜绿假单胞菌,-,内酰胺类抗生素：头孢吡肟、,碳青霉烯类（如亚胺培南），,或哌拉西林,/,他唑巴坦（,A-I,）,联合治疗：,有合并症（例如：低血压和肺炎），或怀疑或明确对抗生素耐药，可加用氨基糖甙类、氟喹诺酮类和,/,或万古霉素（,B-III,）,有以下耐药菌感染危险因素，尤其病情不稳定或血培养结果怀疑有耐药菌感染（,B-III,）：,MRSA,：早期加用万古霉素、利奈唑胺或达托霉素（,B-III,）,VRE,：早期加用利奈唑胺或达托霉素（,B-III,）,ESBLs,：早期使用碳青霉烯类（,B-III,）,KPCs,：考虑早期使用多粘菌素或替加环素（,C-III,）,Freifeld AG,et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93.,ECIL-4,：经验性治疗的起点,-,危险分层和流行病学,Averbuch D,Haematologica.2013 Dec;98(12):1826-35.,经验性治疗方案选择：,当地细菌耐药流行病学资料,危险分层：,耐药菌感染风险,复杂临床感染特征,ECIL,：耐药菌感染和复杂临床病程危险因素,耐药菌感染危险因素,先前有耐药菌定植或感染：,产,ESBL,或碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌,耐药非发酵菌：鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和嗜麦芽窄食单胞菌,MRSA,尤其对万古霉素的,MICs 2 mg/L,VRE,先前有广谱抗生素暴露史，尤其（但不限于）第三代头孢菌素,重症疾病（例如：终末期疾病、脓毒血症、肺炎）,院内感染,长期住院和,/,或多次住院,使用导尿管,高龄,留置,ICU,复杂临床感染危险因素,休克、血流动力学不稳定、低血压、丧失知觉,局灶性感染（例如：肺炎、肠炎、中心静脉导管相关感染）,住院,长期和严重营养不良,合并症（出血、脱水、器官衰竭、慢性疾病）,高龄,(60,岁,),Averbuch D,Haematologica.2013 Dec;98(12):1826-35.,ECIL:,升阶梯和降阶梯方案,升阶梯方案,降阶梯方案,指征,(,均为,B-II,级推荐,),无复杂临床表现,无已知耐药菌定植,既往无耐药菌感染,FN,发病时所处环境中耐药菌引发的感染罕见,复杂临床表现,已知耐药菌定植,既往有耐药菌感染,FN,发病时所处环境中耐药菌引发的感染常见,起始治疗的抗生素选择,抗假单胞菌头孢菌素（头孢吡肟,*,、头孢他啶,*,）,AI,哌拉西林,/,他唑巴坦,AI,其他可选治疗,：,替卡西林,/,克拉维酸,头胞哌酮,/,舒巴坦,哌拉西林,+,庆大霉素,碳青霉烯类单药治疗,BII,抗假单胞菌,-,内酰胺类,+,喹诺酮类或氨基糖苷类,BIII,粘菌素,+-,内酰胺类,利福平,BIII,早期使用肽糖类或更新的药物覆盖耐药,G,+,菌（如有,G,+,菌感染风险因素）,CIII,Averbuch D,Haematologica.2013 Dec;98(12):1826-35.,*,在,ESBL,高流行地区，头孢他啶和头孢吡肟不应作为,FN,经验性治疗单药用药,广谱头孢菌素治疗,G,-,菌感染死亡率较高,Kang CI,et al.Antimicrob Agents Chemother.2004;48(12):4574-81.,对,133,例,ESBLs*,大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌菌血症患者的研究,*ESBLs,：产超广谱,-,内酰胺酶；,*,非头孢菌素类包括：氟喹诺酮或碳青霉烯类,P,0.001,18/32,16/101,粒缺感染经验性治疗：药物比较,The Cochrane Library 2010,Issue 11,随机对照研究,主要观察终点：,-30,天死亡率或总体死亡率,次要观察终点：,治疗失败：感染症状和体征持续或者需要更改抗生素治疗方案,FN,起始经验性治疗,:头孢吡肟死亡率高,全因死亡率：头孢吡肟显著高于其他,-,内酰胺内（,RR 1.39,95%CI 1.04,1.86,21,项研究,3471,例受试者），提示其不应作为,FN,患者的单药治疗,Paul M,et al.Cochrane Database Syst Rev.2010;(11):CD005197.,粒缺感染经验性治疗：药物选择,The Cochrane Library 2010,Issue 11,-,Ceftazidime,治疗失败率明显高于碳青霉烯类,-,ECIL-4,推荐：仅耐药菌少见条件下升阶梯治疗选择,粒缺感染经验性治疗：药物选择,The Cochrane Library 2010,Issue 11,碳青霉烯类在治疗失败率最具优势,ECIL,对碳青霉烯类使用推荐,Averbuch D,Haematologica.2013 Dec;98(12):1826-35.,以下情况需要使用碳青霉烯类可作为一线治疗,1,）重症患者，如：感染性休克等,(BII),或,2,）已知有以下菌株定植或既往感染史,(BII):,-,产,ESBL,肠杆菌科,-,窄谱,内酰胺酶抵抗的,gram-,菌 或,3,）当地流行病学数据中，粒缺伴发热患者产,ESBL,致病菌感染率高发,ECIL,对酶抑制剂烯类,内酰胺酶使用推荐,Averbuch D,Haematologica.2013 Dec;98(12):1826-35.,以下情况需要使用；作为一线联合治疗,1,）重症患者，如：感染性休克等,(BII),或,2,）已知有以下菌株定植或既往感染史,(BII):,-,产,ESBL,肠杆菌科,-,窄谱,内酰胺酶抵抗的,gram-,菌 或,3,）当地流行病学数据中，粒缺伴发热患者产,ESBL,致病菌感染率高发,碳氢酶烯类耐药肠杆菌：,MDR/XDR,tigecycline,、多粘菌素、磷霉素、部分氨基糖苷类敏感；,碳氢酶烯类,+,其他抗生素联合治疗,碳氢酶烯类耐药鲍曼不动杆菌：,舒普深有效，舒巴坦具有,内酰胺酶抑制作用,+,直接抗菌作用,tigecycline,（易产生突变耐药）和多粘菌素有效：嗜麦芽窄食单孢菌：,-TMP-SMZ,，头孢他定，氟喹诺酮，莫西沙星有效,ECIL-4:,耐药,Gram-,杆菌,抗生素联合治疗重要性,临床常推荐使用,缺乏充分循证医学证据：临床研究样本,特殊联合治疗：厄他培南,+,多尼培南（动物模型）,针对,KPC,革兰氏阴性杆菌：肺克,厄他培南对,KPC,具有高度亲和力，产生扣押作用，提高细菌对其他碳氢酶烯类抗生素的疗效,ECIL-4:,耐药,Gram-,杆菌,耐药,Gram-,杆菌,主要内容,指南比较：,ECIL,vs.IDSA,解读：高危患者经验性治疗,ECIL,推荐,解读：流行病学资料,EORTC-IATG trials(19722000),International Journal of Infectious Diseases(2006)10(S2)S3S8,美国癌症患者感染病原体的流行病学研究资料（,SCOPE,，,19952000,）,International Journal of Infectious Diseases(2006)10(S2)S3S8,G,+,菌成为粒缺感染的主要病原体，,2010,年,IDSA,粒缺发热指南初始经验性治疗方案未推荐使用抗,G,+,菌感染药物,？,2010,年,IDSA,粒缺发热指南初始经验性治疗方案未推荐使用抗,G,+,菌感染药物,？,国外资料凝固酶阴性葡萄球菌是血液科主要,G,+,菌，且其毒力较低，无须早期经验性覆盖,瑞金医院造血干细胞移植病区,血流感染病原体流行病学资料,20082013,方法,回顾性分析,-2008.12013.12,骨髓移植病区住院：造血干细胞移植病例或挽救性化疗,粒缺伴发热,+,血培养阳性,微生物学鉴定,+,药物敏感试验,65,例患者：,84,例次血培养阳性,结果,I,革兰氏阴性菌为主，阳性菌较少见，念珠菌罕见,结果,I,革兰氏阴性菌为主，阳性菌较少见，念珠菌罕见,结果,II,革兰氏阴性菌：大肠,/,肺克最常见，非发酵菌占,25%,革兰氏阴性菌血流感染病原菌分布,50%,32%,3%,3%,2%,10%,大肠埃希菌,肺炎克雷伯菌,假单胞,不动杆菌,嗜麦芽窄食单胞菌,其他杆菌,结果,III,阴性菌耐药：,大肠埃希菌：,30,例次,ESBL5,例，,MDR 1,例；碳氢霉烯类均敏感,肺克：,19,例次,ESBL,3,例，,CRE,（碳氢霉烯类耐药）,3,例（,2,例患者舒普深中介；,1,例,SMZ,敏感）,铜绿假单胞仅,1,例：,内酰胺酶和,碳氢霉烯,抗生素均,敏感,其他,MDR/CRE 3,例：斯氏假单胞,/,弗劳地枸橼酸杆菌,/,鲍曼不动杆菌,阳性菌,MRSA/VRE,均未见,-,结果,IV,BSI,相关死亡：,-8,例患者死于感染（,12.3%,），,7,例移植，,1,例化疗患者,-8,例均死于粒缺期：,6,例白细胞恢复前；,2,例植入失败,死亡患者病原体分布：,5,例,MDR/CRE,；,1,例念珠菌和细菌混合感染；,2,例敏感大肠杆菌,结果,V,感染死亡高危因素：,-,难治,/,未缓解疾病：,p=.003,；,-MDR/XDR,感染：,P0.001,；,粒缺持续：,p0.001,-2,次或以上血培养或,2,种或以上病原菌感染：,P=0.09,-2,项或以上危险因素：,p0.001,死亡,存活,二个或以上因素,8,13,无,0,44,小样本研究结果,造血干细胞移植病区粒缺发热血流感染病原菌分布特点：,-,阴性菌为主，阳性菌较少,:,大剂量化疗肠道粘膜损伤,-,肠杆菌为主,-,念珠菌少见：氟康唑预防,ESBL,比例,25%,；耐药铜绿假单胞和,MRSA,少见,可能因素：,-,全环境保护：入舱药浴,+,局部环境的常规消毒液清洗,-,常规定植部位耐药均主动筛查：一旦定植,+,隔离,/,局部清洁,Study,No of BSI,No of isolates,Total isolates,GNB,GPB,Fungal,Poutsiaka DD,et al.,106,/,21%,68%,11%,Mikulska M,et al.,168,181,37%,57%,6%,Mikulska M,et al.,149,/,33%,54%,3%,Busca A,et al.,30,32,12 (E.Coli:53%),18 (CNS:53%),2,Blennow O,et al.,21%in 521 pts,/,13%,80%,Castagnola E,et al.,130,143,59,79,5,Oliveira AL,et al.,91,118,59(50%),59(50%),/,Han TT,et al.,75,/,64.4%,30.1%,5.5%,Liu CY,et al.,61,79,47(54%),32(36%),El-Mahallawy H,et al.,),39,/,26(67%),14(33%),移植血流感染的病原学研究比较,国内资料：金黄色葡萄球菌是最主要,G+,球菌,汪复等。中国感染与化疗杂志。,2010;10(5):325-334,。,2009,年,CHINET,耐药监测结果显示：金黄色葡萄球菌及肠球菌检出率高居前列，分别是,32.5%,和,29.8%,2009,年,1,月,-12,月收集我国不同地区,14,所医院临床分离的,43670,株细菌，同时采用,K-B,法按统一方案进行细菌耐药监测，按,CLSI2009,版判断能力结果。共分离到,12668,株阳性菌，占,29%,；阴性菌,31002,株，占,71%,。目的在于了解国内院内临床分离菌对常用抗菌药物的耐药性。,检出率,(%),N=12668,国内资料：金黄色葡萄球菌在血液科检出率逐年增加,2003,年至,2007,年血液科致病菌检出结果显示：金黄色葡萄球菌呈逐年增加趋势,检出率,(,年,),一项对,(,上海交通大学附属第六人民医院,血液科,2003,年,7,月至,2007,年,6,月住院患者临床分离的菌株，用,Kirby,Bauer,纸片法检测，根据,NCCLS 2002,标准判断结果，并应用,SPSS 11.0,统计学软件进行统计分析。,宋陆茜等。诊断学理论与实践。,2008;7(5):526-531。,国内资料：金黄色葡萄球菌耐药现象严重,2009,年,CHINET,耐药监测结果显示：,MRSA,检出率较高，其平均检出率为,52.7%,检出率,(%),汪复等。中国感染与化疗杂志。,2010;10(5):325-334,。,2009,年,1,月,-12,月收集我国不同地区,14,所医院临床分离的,43670,株细菌，同时采用,K-B,法按统一方案进行细菌耐药监测，按,CLSI2009,版判断能力结果。共分离到,12668,株阳性菌，占,29%,；阴性菌,31002,株，占,71%,。目的在于了解国内院内临床分离菌对常用抗菌药物的耐药性。,*粒缺感染病原体流行病学研究：针对粒缺感染患者的研究多为单中心，小样本；大样本的,CHINET,研究样本包括各临床专科，不针对血液科粒缺感染,*针对我国粒缺患者感染流行病学现状，制订符合我国国情的粒缺伴发热患者诊治指南；粒缺伴发热患者是否需要早期经验性治疗时应覆盖,G+,球菌，尤其是,MRSA,感染值得进一步研究？,粒缺发热患者革兰氏阳性菌感染起始治疗,G+,感染治疗存在的问题,耐药菌出现：,MRSA/MRSE,常见,肠球菌多见，,VRE,病情可进展成为脓毒血症,病灶隐匿,如不及时处理，死亡率高,G-,菌仍然是粒缺发热的主要病原体,G,+,球菌逐步成为重要的感染病原体,-,主要致病菌以金黄色葡萄球菌和肠球菌,-,耐药现象严重,-MRSA,感染发病危害严重；早期不覆盖,MRSA,，显著增加患者死亡,粒缺发热革兰氏阳性菌感染存在问题,2010,年,IDSA,指南推荐：当粒缺患者存在下列特殊临床征象时方可考虑初始经验性使用抗,G,+,菌感染药物,皮肤及软组织感染,肺炎（新加的指证）,疑似导管相关性感染,血流动力学不稳定,2010,年,IDSA,指南推荐：若初始抗菌药物耐药或有并发症时，可加用其他抗菌药物,MRSA,：早期加用万古霉素、利奈唑胺或达托霉素,VRE：,早期加用利奈唑胺或达托霉素,ESBLs：,早期使用碳青霉烯类药物,KPCs：,早期使用多粘菌素,E,或替加环素,2010,年,IDSA,指南推荐,初始经验性使用抗,G,+,菌感染药物指征,Freifeld AG et al.,Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,粒缺发热患者革兰氏阳性菌感染起始治疗,-,指征,:,初始经验性广谱抗生素治疗无效,细菌学支持革兰氏阳性菌导致感染：血培养,明确静脉导管相关感染、蜂窝组织炎,低血压或感染性休克,*,造血干细胞移植患者；粒缺发热伴严重口腔黏膜炎；氟喹诺酮类预防,