抗癫痫和抗惊厥药物(医学).ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,/10/29,.,*,1,.,2,.,癫痫,大脑局部,N,元异常高频放电，并向周围正常组织扩散所引起的反复发作性的慢性脑疾患，表现为突然发作、短暂的运动、感觉功能或精神异常，并伴有异常脑电图。发病率约占人群的,0.5%,。,3,.,4,.,根据发作时的症状主要分为以下几种类型,局限性发作,大脑局部异常放电且扩散至大脑半球某个部位所引起的发作，只表现大脑局部功能紊乱的症状。,全身性发作,异常放电涉及全脑，导致突然意识丧失。5,.,局限性发作,（,1,）,单纯性局限性发作,（局灶性癫痫）：为大脑,皮层局部神经细胞群受病理刺激而引起，表现,为一侧面部或肢体肌肉抽搐或感觉异常。如抽,搐发展到对侧则可出现意识消失，全身抽搐。,（,2,）,综合性局限性发作,（精神运动性发作）：主要,表现为阵发性精神失常，病人突然意识模糊，,伴有无意识动作，可持续数分钟至数日不等。,（,3,）,部分性发作继发为全面性强直阵挛性发作，也,称先兆。,6,.,全身性发作,1,、,失神性发作,：分典型和非典型发作。典型发作也称,小发作,，突然意识丧失，动作中断，但不抽搐倒地，持续数秒钟即恢复，每日可发作数十次至百次，多见于儿童。非典型者意识丧失发生和休止缓慢，肌张力改变明显。,2,、,强直,-,阵挛性发作,（大发作）：病人突然意识丧失，先出现全身强直，然后转为阵挛性抽搐，持续数分钟，最后疲劳性昏睡。,如连续发作，持续昏迷者，称为,癫痫持续状态,。,3,、,肌阵挛性发作,：突然、短暂、快速的肌肉收缩，可能遍及全身，也可能限于局部。,7,.,8,.,抗癫痫药物的作用方式：,药物作用,抑制放电,稳定膜、抑制放电扩散（主,要的）,用药目的：减少或防止发作。需长期服药。,9,.,常用抗癫痫药,抗癫痫药（,antiepileptic drugs,）发展较慢，自发现苯巴比妥后，直到,1938,年才发现苯妥英。两种传统药物一直应用至今。,1964,年发现了丙戊酸钠。近年,来，又合成了很多新的药物，仍停留在,对症治疗水平。,10,.,苯妥英钠（,phenytoin sodium,）,又名大仑丁,(dilantin),，为二苯乙内酰脲的钠盐，,1908,年合成，开始作为镇静催眠药，,1938,年发现具有抗癫痫作用，是目前常用的抗癫痫药。,11,.,【,药理作用及临床用途,】,抗癫痫,在不引起中枢全面抑制的剂量就能起到抗癫痫作用，阻止惊厥症状的发生。,大发作（强直阵挛性发作）和局限性,发作首选,。,小发作无效，甚至使病情恶化。,由于作用缓慢，对,癫痫持续状态,先用苯巴比妥或地西泮等控制症状，再用苯妥英钠预防发作及维持治疗。,12,.,治疗外周神经痛,对三叉神经痛疗效较好，服药后,1-2,天见效，疼痛减轻，发作次数减少直至完全消失；对舌咽神经痛也有疗效。该作用与稳定神经细胞膜有关。,抗心律失常,与影响心肌细胞膜的电生理特性有关，见第,22,章。治疗室性心律失常。,13,.,【,作用机制,】,阻止异常放电的扩散,1,、,抑制突触传递的强直后增强（,PTP,）,2,、膜稳定作用（各种组织可兴奋膜：如,中枢、外周神经元、心肌细胞）。阻,止病灶放电向正常组织扩散（阻滞,Na,+,通道，抑制,Na,+,内流，导致动作电位不,易产生）,强直后增强：是指反复高频电刺激突触前神经纤维后，引起突然传递后易化，使突触后膜纤维反应增强的现象。,14,.,膜稳定作用,阻断电压依赖性钠通道,使钠依赖性,动作电位不能形成，降低兴奋性。,（,主要机制,）,阻断电压依赖性钙通道,阻断,L,型和,N,型钙通道，抑制,Ca2,+,内流，阻断突触,传递；对,T,型无作用（失神发作无效）。,15,.,po,吸收慢而不规则（约,6,10,天起效），,刺激性强，不作肌注；静注用于癫痫持续,状态。,血浆蛋白结合率高（,85,90,）。,肝脏代谢，约,5%,原形由肾脏排泄。,t,1/2,与血药浓度相关。低于,10g/ml,时，,按恒比消除，,t,1/2,约,20,小时，超过此浓度,按恒量消除，,t,1/2,达,60,小时。,【,体内过程,】,16,.,【,不良反应,】1.,局部刺激,碱性强，刺激性大，不肌注。口服刺激胃肠道，与食物同服可减轻；静脉注射可发生静脉炎，注射时应选用较粗大的血管。,17,.,2.,与剂量有关的毒性反应,静注过快致心律失常、血压下降。,过量致急性中毒，影响小脑,-,前庭功能。,10ug/ml,有效控制,;,20ug/ml,眩晕、眼球震颤、共济失调等,;,40ug/ml,精神错乱,;,50ug/ml,昏睡、昏迷,【,不良反应,】,18,.,3.,慢性毒性反应,（,1,）神经系统反应 眩晕、精神紧张、头痛等。,（,2,）齿龈增生 长期应用发生率,20%,，为胶原代谢,改变引起结缔组织增生的结果。口服,Vc,可减轻。,（,3,）造血系统反应 久用叶酸缺乏巨细胞性贫,血，抑制叶酸吸收和代谢（抑制二氢叶酸还原,酶）。甲酰四氢叶酸预防。,（,4,）骨骼系统 加速,Vit D,代谢，长期应用可致低血,钙。必要时应用,Vit D,预防。,（,5,）其它反应偶见男性乳房增大，女性多毛症，,淋巴结肿大。,【,不良反应,】,19,.,4.,过敏反应及肝功异常,皮疹、粒,C,、再障、肝损（,2-5%,），定期做血常规及肝功能检查。如有异常，及早停药。,5.,致畸反应,孕妇服用可偶致畸胎。如：小头症、智能障碍、斜视、眼距过宽、腭裂等，称“,胎儿妥因综合征,”,。,【,不良反应,】,20,.,【,药物相互作用,】,与苯妥英钠竞争血浆蛋白结合部位的药物,：,丙戊酸钠、保泰松、磺胺药、水杨酸类、苯二氮卓类、口服抗凝血药等。,肝药酶抑制剂能提高苯妥英钠的血浓度,：氯霉素、异烟肼等。,肝药酶诱导剂可加速苯妥英钠的代谢,：苯巴比妥、卡马西平。,本身具有肝药酶诱导作用，能加速皮质类固醇、避孕药等的代谢。,21,.,苯巴比妥,(phenobarbital),抗癫痫作用的机制与加强中枢内,GABA,能神经的抑制能力有关,。,选择性,抑制病灶的放电,，,提高病灶周围正常组织的兴奋阈值，,阻止放电向周围脑组织的扩散。,22,.,苯巴比妥，又名鲁米那,(luminal),对大发作及癫痫持续状态（临床主张用戊巴比妥）效果好，对,单纯性局限性发作,及,神经运动性发作有效,，,对小发作和婴儿痉挛效果差,。,优点起效快，疗效好，毒性低，价格低廉。,缺点 中枢抑制明显,23,.,扑米酮,在体内代谢转化为,苯巴比妥,和,苯乙基丙二酰胺,。药物原型和,2,个代谢产物均有抗癫痫作用。,对大发作和局限性发作疗效较好，对精神运动性发作也有效，但,对小发作无效,。,不良反应为镇静、嗜睡、眩晕和共济失调等。偶可发生巨幼红细胞性贫血、白细胞减少、血小板减少。,扑米酮,(primidone),24,.,卡马西平,(Carbamazepine),又称酰胺咪嗪。结构类似三环类抗抑郁药。,最初用于治疗三叉神经痛，并对躁狂,-,抑郁症有效，现主要用于治疗各种癫痫。,25,.,【,药理作用和临床应用,】,1.,抗癫痫作用,：广谱抗癫痫,（,1,）大发作和单纯局限性发作首选,（,2,）复合性局限性发作 效好,（,3,）小发作，效差,（,4,）癫痫并发的精神症状，有效,26,.,【,药理作用和临床应用,】,2.,抗躁狂抑郁作用,锂盐无效的躁狂、抑 郁病人应用，副作用少而疗效好。,3.,抗中枢性疼痛,优于苯妥英钠。与稳定细胞膜有关。,4.,抗利尿,促进抗利尿激素分泌，用于神经性尿崩症。,27,.,阻滞,N a,通道，提高放电兴奋阈值，,抑制癫痫灶及其周围神经元放电；,增强,GABA,在突触后的作用,【,作用机制,】,28,.,常见头昏、眩晕、恶心、呕吐、共济失,调、手指震颤、皮疹、粒细胞减少及血小,板减少。,严重时出现骨髓抑制、肝损害。,【,不良反应,】,29,.,乙琥胺,(Ethosuximide),失神小发作首选,，其疗效不及氯硝西泮。但副作用少，耐受性产生少。对其他癫痫无效。,机制,抑制,T,型钙通道，从而抑制,3Hz,异常放电的发生。高于治疗浓度时还可抑制,Na,+,-K,+,-ATP,酶，抑制,GABA,转氨酶。,副作用,有嗜睡、眩晕、呃逆、食欲不振及恶心、呕吐等。偶见白细胞、粒细胞减少，严重者出现再障。,30,.,丙戊酸钠,(Sodium valproate),早年作有机溶剂用，后发现其本身即具有抗惊厥作用，而且对大多数动物惊厥模型都有效。,31,.,丙戊酸钠,(Sodium valproate),广谱抗癫痫药,是大发作合并小发作时的首选药,大发作不及苯妥英钠,小发作优于乙琥胺,复杂部分发作似卡马西平,非典型小发作不及氯硝西泮,对顽固性癫痫可能有效,32,.,机制：,(1),增强脑内,GABA,功能。,增强脱羧酶活性，抑制转氨酶活性,+-,脱羧酶 转氨酶,谷氨酸,GABA,琥珀酸半醛,提高突触后膜对,GABA,的敏感性,稳定细胞膜：抑制,Na,+,通道，阻断,T,型,Ca,2+,通道。,丙戊酸钠,(Sodium valproate),33,.,较轻，如轻微的胃肠道反应。近年发现有肝损害，表现为谷草转氨酶升高，少数有肝炎发生，已有肝衰竭的死亡报告。,注意丙戊酸钠的药物相互作用问题。,【,不良反应,】,34,.,苯二氮卓类,1.,地西泮,：是治疗癫痫持续状态的首选药物，具有显效快、较其他药物安全的优点。静注偶致呼吸抑制。,2.,氯硝西泮,：是这类药物中抗癫痫谱比较广的药物。可用于各型癫痫，尤其用于小发作，静脉注射也用于治疗癫痫持续状态。对肌阵挛性发作、婴儿痉挛也有效果。,3.,硝西泮,：主要用于癫痫小发作，肌阵挛性发作及婴儿痉挛等。,35,.,氟桂利嗪,（,flunarizine),钙拮药；各型癫痫，尤大发作、局限性发作，安全有效；困倦、体重,抗痫灵,（,antiepilepsirin),广谱 大发作明显；,5,HT,，少肝、肾、造血毒性,36,.,拉莫三嗪,(lamotrigine,）,似苯妥英钠、卡马西平,阻止,VDC-Na,+,阻止放电,用于：成人局限性发作的辅助治疗,与他药合用于难治癫痫。,37,.,托吡酯,(topiramate),1995,新药,广谱 局限性发作和大发作,动物致癌 孕妇慎用,38,.,39,.,40,.,抗癫痫药应用注意,1.,根据发作类型选药,单纯局限性发作,卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠,失神发作,首选乙琥胺、次选氯硝西泮、丙戊酸钠,大发作,苯妥英、丙戊酸钠、,卡马西平、苯巴比妥,41,.,2,、是否联合用药？,3,、长期用药不得突然停药；不随意换药，,过渡式换药,!,；,4,、定期查血象、肝功；,5,、致畸、死胎,抗癫痫药应用注意,42,.,抗惊厥药,(Anticonvulsion drugs),惊厥,(convulsion),是由于各种原因（高热、子痫、破伤风、癫痫大发作及某些药物中毒等）引起的中枢神经系统过度兴奋的一种症状，表现为全身骨骼肌不自主的强烈收缩，呈强直性或阵挛性抽搐，为一临床急症，需紧急处理。,常用药物：巴比妥类、苯二氮卓类、水合氯醛、硫酸镁。,43,.,硫酸镁（,magnesium sulfate),特点：,给药途径不同，作用性质、用途不同。,1.,口服：下泻、利胆,泻药（驱虫、排毒）,十二指肠胆汁引流；,2.,注射：抗惊厥、降压、中枢抑制,主要用于子痫（首选破伤风等引起,的惊厥及高血压危象等。,3.,局部外用：,50%,高渗溶液湿敷 消炎消肿。,44,.,作用机制,神经化学传递和骨骼肌收缩均需,Ca,2+,参与。,Mg,2+,与,Ca,2+,由于化学性质相似，可以特异性地竞争,Ca,2+,受点，拮抗,Ca,2+,的作用，抑制神经化学递质和骨骼肌收缩，从而使肌肉松弛（主要减少了,Ach,的释放,),。作用于血管平滑肌，导致血压下降。同时作用于中枢神经系统，引起感觉和意识消失。,45,.,不良反应及防治,静脉注射速度过快或过量致血镁过高，抑制呼吸中枢和血管运动中枢，引起呼吸抑制、血压剧降和心脏停跳而死亡。腱反射消失常为呼吸抑制的先兆，因此，连续用药时应经常检查腱反射。,中毒解救,：钙剂，,iv,慢注。,46,.,47,.,12/15/2024,48,.,