研发项目管理30035.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,.,*,新药研发过程及项目管理,正大天晴 顾红梅,1,.,提纲,一、研发流程及项目管理,二、药学研究及管理,原料药研究,制剂研究,质量研究,三、正大天晴研发管理制度简介,2,.,新药研发流程,临床前研究,(GLP),临床研究,(GCP),工业化生产,(GMP),申报临床,申报生产,两报两批,以,化学药,为例,3,.,项目启动,合成路线确立,制备粗品、小试样品和精制品,实验室放大,车间放大,申报临床,批临床,申报生产,处方工艺研究,车间放大,申报临床,批临床,临床试验,申报生产,批生产,批生产,处方工艺研究,小试样品试制,车间放大,申报临床,批临床,生产临床样品,申报生产,项目启动,合成路线确立,制备粗品、小试样品和精制品,实验室放大,生产临床样品用原料药,制剂研发,原料药研发,全过程：,质量研究,4,.,研发项目管理,5,.,药物研究院,南京研究所,连云港研究所,质量管理部,项目发展部,化学部,制剂部,分析部,中药室,新药筛选室,生物药物室,化学,1,部,化学,2,部,分析部,制剂部,共建实验室,博士后工作站,植化室,生化室,注册事务部,医学事务部,药理事务部,科研管理办公室,组织机构,吸入送药中心,氘代药物中心,6,.,立项调研,该课题产品的主要特点、技术创新点、国内外专利情况，市场需求状况、竞争产品情况、是否存在商业机会。,该课题产品的经济费用预测。包括：生产制造成本、能源消耗、环保情况、未来定价及预期盈利情况。,本公司对该产品生产的适应情况。如：生产能力是否适应、技术能力能否达到等。,该课题投入开发的时间，包括分阶段时间及费用开支等。,整理,立项,报告（研发中心、市场部、知识产权部）,批准立项,7,.,课题组成立,课题组成员组成及分工,课题协调人,:,原料,+,制剂,课题负责人：原料或制剂,课题成员，,包括：工艺研究、质量研究、中试研究、药理毒理监查、临床监查等等,课题组成员备案,8,.,课题协调人工作职责,建立并逐步完善课题小组,制订研发计划,组织实施：直到生产上市，至少,6,批,全过程监督管理,合作开发课题,，,与合作单位,联系沟通：,资料交接、工艺交接、样品交接,、,质量研究,方法转移,等等,。,研发计划及实施,9,.,课题组成立,，制订研究计划,着手准备申报资料,质量标准形成初稿,申报资料基本成型,申报资料最终定稿（召开全体会议）,收到补充资料通知,课题遇到问题,课题组会议,10,.,季度任务目标管理,课题组制订季度计划,部室负责人汇总,批准计划 个人制订计划,总结本季度工作,自我总结评价,部室主管评价,激励制度：弹性业绩考核,11,.,技术资料的审查,课题组成员,部室负责人,原料,/,制剂负责人,总协调人,注册事务部：,形式审查,质量管理部：,技术总监,12,.,原料药研究,13,.,原料药研究内容,工艺开发,中试放大,工艺验证,质量研究及质量控制,14,.,工艺开发,路线设计,查阅文献，确定拟开发原料药的名称和化学结构；,对文献报道的各种合成路线的优缺点进行分析、比较，设计或选择合成路线，要求避开专利、成本可控、操作简易、便于工业化。,15,.,工艺参数研究,以提高收率和纯度、简化操作和便于工业化生产、稳定工艺为目的。结合,TLC,或,HPLC,、,GC,等监控手段，对包括反应溶剂、试剂、催化剂、投料比、温度、压力、时间等进行优化；,对工艺参数优化结果按步骤列表总结，比较内容包括选择溶剂、试剂、反应温度、时间、收率、纯度、残留杂质情况等。,16,.,打通合成路线,参考文献方法，通过化学反应、纯化分离等手段，按照设计路线得到各步中间体和终产品；,通过质谱、核磁等手段对各步骤中间体和成品进行结构鉴定。以鉴定的结果是否和目标化合物相符为标志，确认路线是否打通；,根据打通路线的初步工艺参数研究结果，设计工艺优化方案。,中试放大,17,.,过程控制和杂质谱分析,在工艺参数研究过程中，结合分析检测人员的杂质追踪结果，从起始原料开始逐步分析杂质谱，建立和完善过程控制；,杂质谱分析,：,反,映,从起始原料至中间体直至成品的杂质衍化和去除途径，包括降解杂质的分析；,过程控制,：,应包括原辅料质量控制、工艺参数控制、设备操作控制、反应过程监控、后处理监控、中间体质量控制、粗品质量控制、成品质量控制。,质量研究与质量控制,18,.,杂质制备,在申报路线基本确立后，基于杂质谱分析结果，制备杂质谱列表中所列杂质。成品中实际检出杂质或主要降解杂质，应优先制备；,杂质制备的基本,方法,：化学反应制备、分离纯化制备、破坏分离纯化制备。,19,.,盐,、,晶型和粒度研究,1.1,类新药需对成药的盐进行研究，根据生物利用度研究结果，确定拟开发的盐。,对药物的多晶现象进行研究，并和原研上市晶型进行对比，对拟定开发晶型的稳定性进行研究。口服难溶性固体制剂，尤须关注。根据制剂处方要求，对粒度进行控制；,晶型的主要影响因素包括：纯度、溶剂、温度、搅拌。需找到最佳的工艺结合点，稳定制备所需晶型；,粒径,：会,影响原料药的均匀度，一般应为分散的粉末。根据制剂处方工艺的需要，有时需要进一步加工成具体粒度。,20,.,样品检验和杂质追踪：,样品首次送检,送检人员需提供反应物料平衡方程式，分析人员根据反应物料平衡方程式开发分析方法；,送检人员需提供样品的溶解性、酸碱中的稳定性等,基本,信息，分析人员需对样品的待测溶液稳定性进行初步研究。,起始原料,外购起始原料，需提供检验报告、制备路线、中间体和粗品，以便于分析人员开发分析方法。,21,.,杂质追踪,基本确立申报路线后，工艺人员需按步骤提供反应原料、反应液、粗品、精制品、精制母液供分析，以确定工艺过程的杂质衍化和去除途径，并列表总结。对单杂大于,0.5%,，并在下步发生转化的杂质，必须解析其结构，推测并验证转化途径。,杂质限度研究,按步骤对杂质限度进行研究，至少提供一批限度以下的样品进行工艺研究，以提供限度制定依据。,22,.,样品制备和使用：,精制工艺,终产品不仅有关物质要求合格，同时含量、溶剂残留、晶型、炽灼残渣、干燥失重、重金属等均要求合格。需合理设计精制工艺流程，一般包括溶解、吸附、过滤、结晶、干燥、粉碎等步骤。应明晰每一环节所去除的杂质种类或目的。,终产品的精制原则,：,通过合理设计，有效去除各种杂质，获取符合药用要求的终产品。,23,.,样品制备,按拟定申报路线和工艺制备样品,样品检验,样品使用前，必须经过,HPLC,、,GC,等检验，关键质量指标合格后方可交给有关部门使用。,样品统计,需按项目分类列表统计样品信息，包括批号、批量、检验报告、使用量、剩余量、使用部门、使用日期等信息。,24,.,工艺验证,制订工艺规程,设计工艺验证方案,连续生产三批,25,.,制剂研究,26,.,处方开发过程,按,药物性状分,固体制剂,液体制剂,气雾剂,半固体制剂,按给药途径,分,口服,注射,外用,以口服固体制剂,(,仿制,),为例,27,.,选择剂型：,原料药,基本性质：化学名称结构式分子式分子量性状、引湿性、生物药剂学分类,.,用量（规格）,晶型,溶解度：不同,PH,粒度,稳定性,辅料相容性,28,.,处方工艺开发,辅料筛选：,粘合剂、崩解剂、增溶剂、润滑剂、包衣成分,型号、用量,粉体学性质比较：休止角、堆密度、振实密度、压缩指数、豪斯比、可压性、中间体含量均匀度,溶出度比较：溶出曲线,29,.,初步确定处方、制法,实验室样品与参比制剂溶出曲线相似度比较,处方工艺再调整,溶出曲线再比较：,相似因子高于,50,，差异因子低于,15,。,确定工艺,30,.,中试工艺,中试放大制备,多批次比较（与参比制剂）,有关物质,溶出度,含量,杂质谱,溶出曲线：四种溶出介质,31,.,对原辅料的要求,保存好发票复印件；,供应商审计报告，注册证；,质量标准,，或进口注册标准；,批号,、厂家,检验报告,自检，自检报告；,领发料做好记录,32,.,直接接触药品的包装材料,保存好发票复印件；,供应商审计报告，注册证；,质量标准,，或进口注册标准；,批号,、厂家,检验报告,自检，自检报告；,领发料做好记录,33,.,仪器设备,设备和仪器,，专人管理，运行状况良好；,使用时做好记录,34,.,成品储存及使用,成品仓库，储存条件，需经过稳定性考察,做好成品入库及使用记录，批号、规格、入库数量、领用量、剩余量。,包装材料、包装规格与将来市售规格一致,35,.,参比制剂,保存好发票复印件；,内、外包装完整；,参比制剂的数量满足实验需求；,参比制剂的批号、规格、生产厂家等信息及时记录,保存好参比制剂说明书,36,.,稳定性试验,设计试验方案：试验温度，湿度，考察时间，取样点，取样数量，考察指标等,检查恒温恒湿箱的温度及湿度是否符合要求，是否有报警系统；,样品放置前做好稳定性试验记录：,样品批号、试验时间、仪器设备、检测数据等；,试验过程中，保存,照片、图谱,信息；,做好留取样记录；,37,.,质量研究,38,.,原料质量研究过程,项目启动,交流和查阅文献，初步了解原料晶型、杂质等相关情况,试验材料准备,合成,路线确立,初步,摸索检测,条件：,HPLC,、,GC,起始原料、中间体、杂质的跟踪,、鉴定、纯度等,。,39,.,制备粗品、小试样品和精制品,优化检测条件，参与过程跟踪、鉴定、纯度；,确定晶型和其它理化性质；,初步研究物料、中间体、粗品，成品杂质谱；,初步影响因素试验，了解稳定性和降解杂质。,制剂：进行处方开发（研究内容略）,原料质量研究过程,40,.,实验室放大,再优化检测条件，,检测样品，需符合要求；,初步稳定性试验，预判稳定性情况符合预期。,进一步研究杂质谱；拟定物料、中间体、成品、对照品标准。,制剂：进行中试处方开发（研究内容略）。,原料、制剂质量研究过程,41,.,车间放大,检测物料、中间体和成品；,根据测定结果充分分析，进一步完善相关质量标准。,选择连续放大三批进行稳定性试验。,制剂：进行工业化生产工艺开发，确定生产工艺参数，进行稳定性试验。（研究内容略）,42,.,申报临床,完善试验和质控项目，总结申报资料，经研究院内部规范流程审核后申报；部分项目申报后可能有补充试验。,批准临床,/,生产临床样品用原料药,配合检验中心检验和结果分析。,43,.,申报生产,根据临床批件相关要求，结合临床样品，报产样品的质量情况，稳定性试验情况，查阅最新文献，补充和完善相关质量研究试验。,重新完善标准，总结报产资料；,与检验中心进行方法转移；,与生产车间、技术部门合作完成工艺验证,现场考核后配合省所标准复核和样品检验。,44,.,质量研究基本要求,及时做好记录：完整、规范；,仪器：按规定定期校验，电子图谱保存好，定期备份，做好使用记录；,对照品：统一管理，并按照规定条件储存；标准溶液和试液按期标化；做好取用记录；,方法学验证：要求完整、规范。,45,.,正大天晴研发管理制度,46,.,管理制度分类,类,别,代号,类别,代号,综合管理类,ADM,实验仪器类,EQM,动物管理类,ANT,人员管理类,HRM,档案管理类,ARC,健康、安全和环保,HSE,计算机技术和软件验证,CSV,实验方法及工作流程类,MET,实验记录、原始数据处理和计算,DAT,样品安全和监管,SAM,47,.,综合管理类,ADM,SOP,的制订、审核、管理,实验室安全卫生管理,物料采购管理,合同管理,固定资产管理,.,48,.,档案管理,ARC,档案管理部门职责,档案管理办法,电子档案管理,49,.,实验记录、表格编号和计算,DAT,实验记录本的领取和管理,检验报告书管理,常规计算公式,异常数据的判别和处理,数学修约规则,.,50,.,人员管理,HRM,新进员工实习制度,培训管理,健康档案管理,人员档案管理,入职离职管理,51,.,健康、安全、环保,HSE,职业健康与安全环保,危险化学品安全管理,实验室废弃物的处理,52,.,实验仪器类,EQM,仪器标准操作规程,SOP,设备标准操作规程,SOP,附：,SOP,图片,53,.,54,.,实验方法及工作流程类,MET,原始记录的填写、修改与原始数据处理原则,标准品与对照品的管理,仪器校准与检定的管理,药品注册工作程序,药代动力学实验方案的制订,.,55,.,上市药品：,“安全、有效”，安全至上！,研发工作：,“有序、整洁”，质量唯一！,56,.,谢谢聆听！,57,.,