镇痛药课件.ppt

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4.Analgesics,1,.,镇痛药,掌握,熟悉,了解,结构类型,TD,及其,体内代谢,OR,及,阿片样物质,TD,结构特点,及用途,盐酸吗啡,枸橼酸芬太尼,盐酸美沙酮,盐酸哌替啶,镇痛药,SAR,可待因,纳洛酮,喷他佐辛,曲马朵,Main Contents,2,.,4.1 Introduction 4.1.1 Definition and Scope,疼痛,Pain,创伤性疾病所致锐痛或钝痛,发热性疾病所致疼痛,Narcotic Analgesics,Anti-pyretic Analgesics,阿片样镇痛药,Opioid Agents,非甾体抗炎药,Non-steroid Antiinflamatory Agents,Interacting with CNS,Interacting with AA,3,.,4.1.2 Features,Receptor,：,Opioic receptor(OR),；,Features,：,Highly effective,；,Harm,：,Drug resistant,；,Addictive,；,Alias,：,Narcotic,analgesics,different from GA.,4,.,4.1.3 Classification of,Analgesics,Analgesics,阿片生物碱类,合成镇痛药,半合成镇痛药,内源性阿片样肽类,来源,Morphine,哌替啶,依托啡,FK 33-824,五肽,5,.,4.1.3 Classification,Analgesics,阿片受体激动剂,混合激动,-,拮抗剂,阿片受体拮抗剂,作用机理,喷他佐辛,(Pentazocine),丁丙诺啡,(Buprenorphine),纳洛酮,(Naloxone),阿片受体部分激动剂,6,.,4.1.4 Classification of OR,OR,(mu),(kappa),(delta),亚结构,吗啡,(Morphine),强啡肽,脑啡肽,哌替啶,(Pethidine),吗啡激动剂,（镇痛成瘾性强）,多为肽类化合物,（镇痛小）,喷他佐辛,中度及重度疼痛,（成瘾性小,）,7,.,4.2 Opium alkaloid,阿片生物碱类,吗啡,Morphine,可待因,Codeine,蒂巴因,Thebaine,镇咳药,半合成镇痛药原料,镇痛作用为吗啡,1/10,8,.,【TD】,盐酸吗啡（,Morphine Hydrochloride,）,【,化学名称,】17-,甲基,-4,5,-,环氧,-7,8-,二脱氢吗啡喃,-3,6,-,二醇盐酸盐三水合物。,【,英文名称,17-methyl-4,5,-epoxy-7,8-,didehydromorphinan,-3,6,-diol hydrochloride trihydrate.,9,.,【TD】,盐酸吗啡（,Morphine Hydrochloride,）,1.Discovery of Morphine,1805,年,Serturner,从罂粟植物的阿片中分离得到,;,1,927,年,Gulland,和,Robinson,确定结构,;,1952,年 全合成证实其立体结构,.,10,.,Total alkaloid,Including Morphine and other alkaloid,Dissolving as solution,Adding acid,Morphine-Calcium salt in the solution,Adding Ca(OH),2,Insoluble precipitates,Precipitates,Adding NH,4,Cl,Morphine,as the crude product,Opium,Flow chart of Extraction,11,.,2.Structure feature of morphine,1),天然吗啡,(-)-Morphine,具左旋光性；,2),五个环稠合,菲环,(ABC),，苯并呋喃环,(AD),，异喹啉环,(CE),3),含,5,个手性中心,5R,，,6S,，,9R,13S,14R,；,4),环稠合,:B/C,顺式,C/D,顺式,C/E,反式呈,T,型；,5),环,D,呈椅式构象，环,C,呈半船式构象，环,A,以直立键连接在环,D,（哌啶环）的,4,位上；,6),活性基团：,3-,酚羟基,6-,烯丙醇羟基,17-,N,-,甲叔胺,4,5,氧桥；,7)(-)-,吗啡的构象呈三维“,T”,形，环,A,B,和,E,构成“,T”,型的垂直部分，环,C,D,为其水平部分；,8),吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅,(-)-,吗啡有活性。,Rigid Steric Structure,12,.,3,Properties of Morphine,Morphine,17-,叔氮原子,3-,酚羟基,生物碱,Oxydation,Basic,Weak Acidity,两性,氧化变质,甲醛硫酸试液,显紫堇色,钼硫酸试液,显紫色,变为蓝色,最后变为棕绿色,显色反应,临床用其盐酸盐,氧化显色,重排反 应,Marquis,反应,F,eCI,3,显,蓝,色,3.1 General Analysis,13,.,3.Properties of Morphine,3.2 Properties-2,：氧化变质反应,3-,酚,OH,，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中,O,2,氧化变色，生成毒性大的双吗啡（,Dimorphine,）或称伪吗啡,(Pseudomorphine),，氧化反应机理为自由基反应。吗啡的稳定性受,pH,和温度影响，,pH=4,最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化。,14,.,3.Properties of Morphine,氧化显色反应,3.3 Properties-3,氧化显色反应,吗啡被铁氰化钾氧化后再与三氯化铁试液反应，生成亚铁氰化铁（普鲁士蓝）显蓝绿色。,吗啡的鉴别反应，用于区别可待因。,15,.,3 Properties of Morphine,吗啡重排反应,3.4 Properties 5-Rearrangement,吗啡与盐酸或磷酸加热反应，经分子重排生成的阿扑吗啡,(Apomorphine),，具有邻二酚结构，更易被氧化，在碱性条件下被碘氧化后，有水和醚存在时，水层呈绿色，醚层呈红色。,中国药典用此反应对盐酸吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查。,16,.,4.Usage and Side Effects,癌症剧痛，急性锐痛，严重创伤，烧伤等。,吗啡为,阿片受体强激动剂，镇痛作用强。不良反应多，成瘾性强，滥用危害极大；,联合国国际麻醉药品管理局管制药物；国家颁布,麻醉药品管理条例,管理。,17,.,5.Metabolism,Morphine,直接与葡萄糖酸的,3,6,位结合；,Morphine,的,N,-,去甲基,失活。,SAR of Morphine 4,18,.,6.Structural Modification,1)3-,酚,OH,烃基化；,2)3-,酚,OH,、,6-,醇,OH,双乙酰化；,3)7,8-C=C,还原,14-,引入,OH,N,-,引入烯丙基；,4),N,-R:,如引入苯乙基或者烯丙基；,5)7,8-C=C,还原，6,-OH,氧化成酮；,6),6,14-,引入桥乙基或者桥乙烯基。,19,.,6 Structural Modification,similar structure,different activity,20,.,6.Structural Modification,Derivatives,：,1),可待因,Codeine,；乙基吗啡,Ethylmorphine,；,2),海洛因,Heroin,；,3),纳洛酮,Naloxone,；纳曲酮,Naltrexone,；,4),苯乙基吗啡,Phenethylmorphine,；,烯丙基吗啡,Allylmorphine,，中毒解救药；,5),氢吗啡酮,Hydromorphone;,6),二氢埃托啡,Dihydroetorphine,；,埃托啡,Etorphine,。,结构相似，,活性相反。,21,.,7.SAR of Morphine Derivatives,22,.,【TD】,磷酸可待因,Codeine Phosphate,1.Structure and activity,【Optical activity】,磷酸可待因具左旋光性，,which is similar to morphine,。,【Clinical usages】,可待因为弱,激动剂，镇痛作用为吗啡的,1/10,，,mainly used as antibechics/antitussives,。,23,.,2.Obtain and Preparation,Extracting from plant:The content of codein in opium is quite low;,Semi-synthesis:Methylation of raw material(morphine)could give the product(codein).,Impurity,：,small amount of morphine in the product codein,.,24,.,3.Test and Properties,Test-1,采用吗啡与,HNO,2,反应后,在氨碱性下显棕黄色,(,可待因无此反应,);,进行限量检查,;,药典方法,。,Test-2 Review properties of Morphine.,Properties-3,氧化显色反应,吗啡被铁氰化钾氧化后再与,FeCl,3,试液反应，生成亚铁氰化铁（普鲁士蓝）显,蓝,绿色。,Properties:relative stable than morphine,可待因分子中无游离酚羟基，性质较吗啡稳定，但遇光仍易变质，需避光保存。,25,.,4.3,Synthetic Analgesics,合成镇痛药,吗啡喃类,苯吗喃类,哌啶类,苯基丙胺,(,氨基酮类,),氨基四氢萘,化学结构,26,.,4.3.1 Morphinanes,吗啡喃类,Morphinanes:,吗啡喃类或吗啡烃类，,Morphine,的化学结构中去掉,4,5-,醚键，,3,17-,为氢，,7,8-,双键氢化，称为吗啡喃，无镇痛活性。,27,.,4.3.1 Morphinanes,吗啡烃类,17-(,环丁烷甲基,)-,吗啡喃,-3,14-,二醇酒石酸盐称为酒石酸布托啡烷,为,受体拮抗剂、,受体激动剂，这种混合的激动,-,拮抗剂,(Mixied Agonist-Antagonists),用作镇痛药一般成瘾性小。,17-,甲基吗啡喃,-3-,醇酒石酸盐的左旋体称为酒石酸左啡诺镇痛作用为,Morphine,的,4,倍，为,受体激动剂。,(Levorphanol Tartrate),(Butorphanol Tartrate),28,.,4.3.2,苯吗喃类,Benzomorphanes,在吗啡烃基础上,将,C,环打开得到苯吗喃类,也称苯并吗啡烷类。,29,.,4.3.2 Benzomorphanes derivatives,非那佐辛为,受体激动剂,镇痛作用为吗啡的,10,倍。,赛克洛斯又名氟痛新,镇痛作用强于喷他佐辛。,Pentazocine,Phenazocine,Cyclocine,30,.,【TD】,喷他佐辛,Pentazocine,【Alias】,镇痛新,;,【Chemical Name】(2,6,11R)-1,2,3,4,5,6,-,六氢,-6,11-,二甲基,-3-(3-,甲基,-2-,丁烯基,-2)-2,6-,亚甲基,-3-,苯并辛因,-8-,醇；,【English Name】(2,6,11R)-1,2,3,4,5,6,-Hexahydro-6,11-dimethyl-3-(3-methyl2-butenyl-2)-2,6-methano-3-,benzazocin,-8-ol,；,母体：八元含氮杂环，辛因,azocin,编号：桥环化合物,先长后短,:6,4,1,31,.,【TD】,喷他佐辛,Pentazocine,【Usages】,为混合激动,-,拮抗剂,它是,受体激动剂、,受体弱拮抗剂,镇痛作用弱于吗啡,(1/6-1/3),副作用小,成瘾性小,;,【Structure features】,1),苯并吗喃，丁烯基，酚羟基结构,两性化合物,2)activity of L-isomer is 20 times higher than its D-isomer;tertiary amine,hydrochloride salt,。,【Usages】,作用于,受体，用于中度及重度疼痛，成瘾性小，非麻醉药品,.,第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药,3 Chiral carbons,32,.,4.3.3 Piperidines,哌啶类,哌啶类合成镇痛药,4-,苯基哌啶类,4-,苯胺基哌啶类,芬太尼,哌替啶,Classification,33,.,【TD】-1,盐酸哌替啶,Pethidine Hydrochloride,【,又名,】,度冷丁,(Dolantin);,盐酸唛啶,(Meperidine Hydrochloride);,【,化学名,】1-,甲基,-4-,苯基,-4-,哌啶甲酸乙酯盐酸盐；,【English Name】1-Methyl-4-phenyl-4-piperidinecarboxylic acid ethyl ester hydrochloride,；,【Usages】,受体激动剂，用于各种创伤性疼痛及内脏痉挛引起的疼痛。,34,.,Pethidine Hydrochloride,化学结构可看作吗啡,A,、,E,环类似物；,哌替啶为,激动剂，镇痛作用弱于吗啡（,1/10,），维持时间短。,35,.,Properties of Dolantin,1,、白色结晶性粉末，易吸潮，溶于水，乙醇。,2,、具水解性，但较稳定，遇光易变,黄,色。,3,、鉴别反应：甲醛硫酸试液显,橙红,色。,Ester bond could not be hydrolyzed by short time,boiling,because of the hindrance of 4-phenyl group.,36,.,Retro-synthesis analysis of Pethidine Hydrochloride,37,.,Material analysis,苯乙腈，苄腈；,双,(2-,氯乙基,),甲胺，氮芥,;,合成氮芥的原料：,a,甲胺；,b,环氧乙烷。,38,.,Synthesis Route of Pethidine,Condensation,Condensation,Hydrolysis,Esterification,Saltification,39,.,THANK YOU,SUCCESS,2024/12/14 周六,40,.,Synthesis of Pethidine,41,.,Metabolism,1)Hydrolyzed during metabolism.,2),N,-demethylation,产生去甲哌啶羧酸,Toxic activity !,42,.,【TD】-2,枸橼酸芬太尼,(Fentanyl Citrate),【,化学名,】,N,-,苯基,-,N,-1-(2-,苯乙基,)-4-,哌啶基,丙酰胺枸橼酸盐,【English name】,N,-Phenyl-,N,-1-(2-phenylethyl),-4-piperidinylpropamide citrate,【Usages】,为,激动剂,镇痛作用,强于吗啡,75-100,倍,持续时间短,临床用于镇痛和辅助麻醉。,43,.,芬太尼的合成,44,.,Retro synthesis Analysis,45,.,枸橼酸芬太尼,46,.,Derivatives of Fentanyl,Introduction of MOM on 4-position of piperidine,，,eg,：,Alfentanil and Sufentanil,etc,are more potent than fentanyl,with less lasting time than fentanyl,are often used as assistant clinical aneathetics.,Alfentanil hydrochloride,Sufentanil citrate,47,.,4.3.4 Aminoketones,氨基酮类,(,苯基丙胺类,),芴,-9-,羧酸酯类化合物：具有镇痛活性；,美沙酮,(Methadone),：临床镇痛药物；,LAAM(Levo-alpha-acetylmethanol),：更有效持久。,48,.,4,）氨基酮类,盐酸美沙酮,为阿片受体激动剂,镇痛效果比吗啡、哌替啶强,左旋体镇痛作用,20,倍 于右旋体,适用于各种剧烈疼痛,显著镇咳作用,成瘾性小,-,脱瘾疗法,49,.,4.3.4 Aminoketones【TD】,盐酸美沙酮（,Methadone Hydrochloride,）,【,又名,】,芬那酮,(Phenadone),阿米酮(,Amidone),【,化学名,】6-,二甲氨基,-4,4-,二苯基,-3-,庚酮盐酸盐,【Eng Name】6-(dimethylamino)-4,4-diphenyl-3-heptanone hydrochloride,【,母体,】,七碳链,庚烷链,.,【Usages】,美沙酮为,激动剂，临床用其外消旋体，但仅左旋体有效，镇痛作用与吗啡相当，可口服，在肝脏被代谢，其中间代谢物美沙醇、去甲美沙醇和二去甲美沙醇为活性代谢物，半衰期比,Methadone,长，是美沙酮镇痛作用时间较吗啡长的原因。,用于各种原因引起的剧痛及依赖阿片病人的维持治疗药。,美沙酮耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状略轻，也用作戒毒药。,Chiral center:C-6,(,旋光异构体,),50,.,Retro-synthesis analysis of Methadone Hydrochloride,51,.,Material analysis-1,二苯乙腈，,2,2-diphenylacetonitrile,；,2-,氯,-,N,N,-,二甲基,-1-,丙胺，,2-chloro-,N,N,-dimethylpropan-1-amine,；,1-,氯,-,N,N,-,二甲基,-2-,丙胺，,1-chloro-,N,N,-dimethylpropan-2-amine,。,52,.,Material analysis-2,2-chloro-,N,N,-dimethylpropan-1-amine could be available by the following scheme.,Retrosyn analysis,Synthesis route,53,.,【,合成,】,以二苯乙腈为原料,54Synthesis Analysis of Methadone,Both of the products,are potent analgesics,Electrophilic attack,Addition,Hydrolysis,Saltification,55,.,Properties,1.Form:,白色结晶性粉末,;,2,.,Solubility:,溶于水,易溶于乙醇和氯仿,;,3,.Optic activity:,具旋光性,(-,)(+),;,药用 其外消旋体,;,4.Stability:,酮羰基稳定,不与羰基试剂反应,;,（由于空间位阻）。,56,.,Metabolism,1N,-,脱甲基，,2,.N,-,氧化，,3.,羰基还原,(,活性,),。,57,.,4.3.5,氨基四氢萘类,Amino Tetrahydronaphthalene,TD,地佐辛,Dezocine,Usages,具有激动,-,拮抗双重作用。,Chemical Structure of Dezocine,化学结构为吗啡,A,、,B,环类似物,Tetrahydronaphthalene,Morphine,58,.,4.3.6 Others derivatives,曲马多,:,受体激动,癌症疼痛,盐酸布桂嗪,:,中等强度,偏头痛,盐酸奈福泮,:,非麻醉性,术后止痛,苯噻啶,:,抗偏头痛,抗,5-HT,组胺,59,.,4.4 Semi-Synthetic Analgesics,半合成镇痛药,Thebaine is one of the main component in natural opium.,By choosing thebaine as the raw material,the semi-synthetic analgesics could be obtained.,Raw Material,60,.,Structure Modification of Thebaine,6,14-,引入亚,乙烯基链,6-,14-,间引,入亚乙基链,7-side chain,7,17-side chain,7-side chain,6-,14-,间引入,亚乙基链,61,.,Etorphine and Dihydroetorphine,埃托啡,Etorphine,镇痛作用较,Morphine,强,动物实验为吗啡,2000,10000,倍,治疗指数低,是研究阿片受体的工具药,二氢埃托啡,Dihydroetorphine,镇痛作用更强,耐受性形成快,成瘾性强。,62,.,Buprenorphine,丁丙诺啡,Buprenorphine,受体强部分激动剂,k,受体部分激动剂和,受体拮抗剂,属混合激动,-,拮抗剂,结构中,17-N,上有环丙烷甲基取代,6,14-,间有亚乙基桥链,镇痛作用强于吗啡,呼吸抑制作用轻,未见耐受性和成瘾性。,Buprenorphine Hydrochloride,63,.,4.5 Opioid antagonists,阿片受体拮抗剂,获得,:,在刚性结构的吗啡、吗啡喃类、苯吗喃类、,14-OH,二氢吗啡酮等分子中,将,N,-Me,以,C,3,5,取代,;,Eg:,烯丙基,(Allyl),环丙烷甲基,(Cyclopropylmethyl,CPM),环丁烷甲基,(Cyclobutylmethyl,CBM),等取代,可得到阿片受体拮抗剂或混合的激动拮抗剂,;,Notes:,这些,R,取代哌替啶或美沙酮的,N,-Me,则不能得到拮抗剂。,64,.,4.5 Typical Opioid antagonists,盐酸纳洛酮是以蒂巴因为原料半合成得到,为阿片受体纯拮抗剂,可有效拮抗,具有激动活性或混合的激动,-,拮抗活性的阿片样镇痛药的作用，临床用于此类药物过量的呼吸抑制的解救。,纳曲酮是以环丙烷甲基代替纳洛酮,17-,烯丙基而得,为纯拮抗剂,但作用时间较纳洛酮长,作用较强。,烯丙吗啡是较早用于临床的吗啡中毒解救药,具有激动,-,拮抗双重活性,成瘾性小,在其启发下发展了具有激动,-,拮抗双重作用的拮抗性镇痛药。,Nalorphine,Naltrexone,Naloxone Hydrochloride,65,.,4.6,内源性阿片样肽类,Opioid peptides,镇痛药,阿片受体,内源性,镇痛物质,1973,方法：,将鼠脑打碎加入,3H,标记的吗啡类药物，提取分析鉴定而得,；,意义：,OR,存在：提示体内存在内源性配体。,1975,从猪脑中分离出内源性吗啡样,镇痛活性,的五肽，,称为脑啡肽。,(Enkephlin),66,.,脑啡肽,(Enkephlin),在脑内分布与阿片受体分布相似,与阿片受体结合后产生,Morphine,样作用,脑啡肽的,TD,包括：,亮氨酸脑啡肽,(Leu-enkephalin,：,Try-Gly-Gly-phe-Leu),甲硫氨酸脑啡肽,(Met-enkephalin,：,Try-Gly-Gly-Phe-Met),二者仅碳端残基不同；,67,.,4.6.2,从脑啡肽到内啡肽,现发现与吗啡作用相似的肽类,20,多种，统称内啡肽。,缺点：脑啡肽在体内易被肽酶水解失去活性不稳定，加上其成瘾性，而未能用于临床。,其后一些其它内源性阿片样,具强镇痛作用的,多肽被发现,其中包括：,多种,(15,种,),内啡肽,(,5-33个氨基酸,),；,这些内源性阿片样物质统称内啡肽，用阿片样肽类,(Opioid peptides),代表。,68,.,4.6.3 Opioid peptides,阿片样肽类,阿片样肽类,脑啡肽,5,肽,内啡肽,强啡肽,17,肽,亮氨酸脑啡肽,甲硫氨酸脑啡肽,内啡肽,（,1-16,片段）,内啡肽,31,肽,-,内啡肽,（,1-17,片段）,-,内啡肽,（,1-27,片段）,69,.,吗啡及合成镇痛药的共同药效构象,(Pharmacophoric conformation),Similarities:,1.Tertiary amine;,2.Aromatic plane;,3.Chair conformation.,Suitable Model,1.+;,2.flat;,3.seat;,单键自由旋转,-,O=C,+,N-p,吸引,苯吗喃类,&,吗啡喃类,70,.,4.7 Opium Receptor Model,阿片受体模型,分析吗啡及合成镇痛药的共同药效构象，,1954,年,Backet Casy,提出,了,3,点结合的受体模型,：,吗啡类镇痛剂与受体的结合位点主要有,3,个。,71,.,三点结合的假想,平坦的结构,平坦的芳环,阴离子部位,方向合适的空穴，与哌啶环相适应,碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上,有哌啶或类似于哌啶的空间结构，烃基突出于平面的前方,Opium Receptor,Ligand,72,.,2,平坦区,与苯环以范德华力结合,4,氢键接受部位,吗啡与受体,三个主要结合点图示,3,凹,槽,部位与哌啶环椅式结构乙胺链相嵌合,1,负离子部位,与碱性中心叔,N,正离子,以静电引力结合,73,.,强效镇痛药激动剂、拮抗剂、激动拮抗剂内啡肽类的作用,解释,74,.Summary,按三点结合受体模型,镇痛药需有以下三个结构部分：,具有一个碱性中心，此中心在生理,pH,下部分解离,带正电荷，与受体表面负离子部分缔和，,具有一个平坦的芳环结构，与受体的平坦区通过范德华力相互作用，,碱性中心与芳环共平面，而烃基链部分（吗啡结构中,C15-C16,）凸出于平面前方，正好与受体的凹槽相适应。,75,.,三点结合受体模型的缺陷,三点结合的受体模型是在内源性阿片肽类发现之前的早期理论。,三点结合的受体模型只能解释一些刚性结构,如右图中吗啡，镇痛新，哌替啶，美沙酮。,三点结合的受体模型不能区别激动剂和拮抗剂，特别是对于一些柔性结构的化合物如：脑啡肽，内啡肽，强啡肽等不适合。,有待补充发展：,4 Zip,76,.,镇痛药研究方向,寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药,阿片受体和受体亚型的发现,新的靶点,77,.,Review:Short Summary,By now,we have studied opium alkaloid and synthetic analgesics,covering from morphinanes and benzomorphanes,piperidines,。,TD-1 Morphine,；,TD-2 Codeine,；,TD-3 Pentazocine,；,TD-4 Pethidine;,TD-5 Fentanyl;,Next we are going to learn more about synthetic analgesics,，,which including aminoketones,aminotetrahydronaphthalene,etc,。,78,.,THANK YOU,SUCCESS,2024/12/14 周六,79,.,