三-抗过敏药物.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,第四节 组胺,H1,受体拮抗剂,Histamine H1 Receptor Antagonists,简介,组胺,通常储存在肥大细胞和血液的嗜碱性粒细胞中，当人体受到外界刺激，释放出组胺后作用于组胺受体引起,过敏,或,消化道溃疡,等变态反应，药物通过拮抗组胺的作用，可以产生抗过敏或抗溃疡的作用。,组胺的生理作用,组胺酸脱羧酶抑制剂,阻断组胺释放的抗组胺药,组胺受体拮抗剂,H,1,受体,-,变态反应,主要分布在支气管、胃肠道平滑肌,组胺激动,H1,受体使皮肤、粘膜毛细血管扩张、通透性增加，血浆渗出，发生局部红肿、痒，同时使支气管平滑肌、胃肠道和子宫平滑肌兴奋，导致呼吸困难,H2,受体,-,溃疡,主要分布在胃、十二指肠细胞壁，促进胃酸和胃蛋白酶分泌，容易引起胃十二指肠溃疡,H3,受体,分布在中枢,参与血压、心率和体温的控制,H4,受体,小肠、脾、免疫细胞,参与感染、过敏,组胺受体,G,蛋白偶联受体,过敏性疾病,2005,年,WHO,对过敏性疾病流行病学调查：在这些国家的,12,亿总人口中，,22%,患有过敏性疾病（,30,个国家）。,美国过敏性疾病的发病率约为,20,40,，已成为美国第六大慢性疾病。,欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）发病率约为,10,20,。,英国,1/3,的人在一生的某个时期会发生过敏反应，,1/5,的人患有花粉症；,1/5,的学龄儿童受到哮喘的困扰；,1/6,的儿童得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。,在,15,年内，全球患过敏疾病的人数将占人口的,1/2,。,WHO,把该类疾病列为,“,21,世纪重点研究和预防的疾病,”,。,抗过敏药的发展,1933,年法国巴斯德研究所合成的第一个有缓解哮喘作用的药物,-H1,受体拮抗剂的研究开始,第一代抗组胺药,（,80,年代前）,易进入血脑屏障，产生中枢抑制和镇静等副作用，选择性差,第二代抗组胺药,-,非镇静性,H1,受体拮抗剂,（,1981,年后上市）,至今已有百余种抗组胺药问世，在临床使用的有,50,余种,设计思想,从组胺的化学结构出发，,H,1,受体拮抗剂应当具有：,与受体结合但没有内在活性的较大的头部,可以与受体结合的带有氨基的侧链,H1,受体拮抗剂的基本化学结构,Ar,1,，,Ar,2,为较大体积的苯核、取代苯核、苄基或杂环,X,为,C,，,N,，,O,等电子等排体,尾部可以是开链的叔胺，多见二甲氨基，也可以是脂肪杂环,X,与,N,之间常见,2,个,C,原子,按化学结构分类,乙二胺类,Ar,常为苯基或,2-,吡啶基；,Ar,可为苯基、对位取代苯基或噻吩基，,R,及,R,常为甲基，也可环合成杂环。,首个有临床价值的乙二胺类抗组胺药，经典的,H1,受体拮抗剂,抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。,乙二胺的两个,N,处于杂环中，依然有效,特点：刺激性小，常用于耳、眼、鼻的过敏症,哌嗪类,除具有较强的,H1,受体拮抗剂作用外，又各有特点。,（平喘、抗晕、钙离子通道阻断作用）,代表药，,p106,，表,3-13,盐酸西替利嗪（见,P104,）,Cetirizine Hydrochloride,2-4-,（,4-,氯苯基）苯基甲基,-1-,哌嗪基,乙氧基乙酸二盐酸盐,1987,年，比利时的,UCB,公司以,Zyrtec,（仙特敏）为商品名将西替利嗪盐酸盐首次上市，高效、低毒、长效，成为哌嗪类的代表性药物。,由于西替利嗪易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，属于,非镇静性抗组胺药,，是第二代抗组胺药的代表药物之一。,氨基醚类,苯海拉明,Diphenhydramine,（,1943,）,适用于各种皮肤、黏膜的过敏性疾病,对支气管哮喘效果较差，须与氨茶碱、麻黄碱等合用,对中枢神经系统有较强的抑制作用,与中枢兴奋药,8-,氯茶碱结合成盐，为常用的抗晕动病药,苯茶海明,SR,苯海拉明结构修饰,1,）苯环对位引入取代基,副作用减轻,苯海拉明结构修饰,2,）吡啶代替苯环,3,）氨基置于环中,活性大于苯海拉明,氨基醚类中第一个非镇静性抗组胺药，对外周,H1,受体有较高的选择性，属于,第二代抗组胺药。,不仅作用强大，且起效快，服用,30min,后见效，作用可维持,12h,。,氯马斯汀,Clemastine,苯海拉明结构修饰,4,）氯苯海拉明的次甲基上引入甲基，二甲氨基为,2-,（,N-,甲基）吡咯烷,活性,RRRSSRSS,说明与苯环相连的碳原子立体化学对其活性影响较大。,丙胺类,与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺类,抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱,，产生嗜睡现象较轻。,丙胺类,芳,环对位卤素取代，活性增大（,20,、,SR,）,N,，,N,-,二甲基,-,-,（,4-,氯苯基）,-2-,吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔敏。,S,-,构型的活性强,，急性毒性小。,临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。,副作用有嗜睡、口渴等。,马来酸氯苯那敏,Chlorphenamine Maleate,不饱和衍生物,活性,E,型大于,Z,型,E,型与,H,1,受体的结合力是,Z,型的约,1000,倍,吸收迅速,作用时间长,活性高,烯丙酸基使其具有相当的亲水性而难以进入中枢神经系统，故无镇静作用。,E,型（反式）异构体的活性大大高于,Z,型（顺式）体。,阿伐斯汀,Acrivastine,哌啶类,新型抗组胺药,优点：选择性外周,H1,受体拮抗剂，非镇静性,缺点：心脏毒性，,咪唑斯汀,除外,代表药，表,3-14,咪唑斯汀,Mizolastine,氮原子均处于季铵、酰胺、芳香性环中,具有很弱的碱性，相对稳定,不具中枢镇静作用，属于第二代,H1,受体拮抗剂，但优于其他第二代,H1,受体拮抗剂,双重作用：,组胺,H1,受体拮抗剂；有效抑制其它炎性介质的释放。,不良反应极少,，无显著的抗胆碱能样作用，对体重的影响极弱，特别是当剂量增加达推荐剂量的,4,倍也未发现明显的心脏副作用。,主要代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化，不经,450,代谢，且其代谢物无抗组胺活性。,咪唑斯汀,临床上用于治疗过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹。,三环类,将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即构成三环类。,1,）当,X=N,，,Y=S,时，为吩噻嗪类特点：除具有抗组胺活性外，还具有较强的安定镇痛和镇静作用。,三环类,2,）当,N,被,C,替代；,S,被,CH=CH,替代,抗组胺活性为苯海拉明的,17,倍,具较强的,H1,受体拮抗作用，并具轻、中度的抗,5-HT,及抗胆碱作用，适用于荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其他过敏性疾病。,还可抑制下丘脑饱觉中枢，故尚有刺激食欲的作用，服用一定时间后可见体重增加。,H,1,受体拮抗剂,抑制过敏介质释放,临床上用于各种哮喘和支气管痉挛的预防和防止,有中枢镇静嗜睡作用,作用类似于赛庚啶,中枢神经毒副作用较弱,氯雷他定,loratadine,为强效选择性,H1,受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于,第二代非镇静性抗组胺药,。,与其他三环类抗组胺药的主要区别,用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构,代谢产物,在肝脏迅速而广泛地代谢，代谢产物主要为,去乙氧羧基氯雷他定,（地氯雷他定，,Desloratadine,），仍具有,H1,受体拮抗作用，结合后经肾消除。,2001,年上市。,分类总结,根据结构，分为六个结构类型,根据中枢作用，分为经典的和非镇静性的,以,80,年代为界限，分为第一代和第二代,研究方向：,改善中枢抑制的副作用,增加受体选择性,增加药物的极性,增加与,H1,受体的亲和力,学习要求,掌握组胺,H1,受体拮抗剂的,结构类型,。,掌握药物,马来酸氯苯那敏、苯海拉明,熟悉药物,西替利嗪,氯雷他定,咪唑斯汀,