他汀类药物副作用的监测与处理.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,标题文本样式：微软雅黑,/28,号,Arial/28pt,第一级内容文本样式：微软雅黑,/20,号,Arial/20pt,第二级内容文本样式：微软雅黑,/18,号,Arial/18pt,第三级内容文本样式：微软雅黑,/16,号,Arial/16pt,第四级内容文本样式：微软雅黑,/14,号,Arial/14pt,第五级内容文本样式：微软雅黑,/12,号,Arial/12pt,标题文本样式：微软雅黑,/28,号,Arial/28pt,第一级内容文本样式：微软雅黑,/20,号,Arial/20pt,第二级内容文本样式：微软雅黑,/18,号,Arial/18pt,第三级内容文本样式：微软雅黑,/16,号,Arial/16pt,第四级内容文本样式：微软雅黑,/14,号,Arial/14pt,第五级内容文本样式：微软雅黑,/12,号,Arial/12pt,他汀类药物副作用的监测与处理,李成祥,西京医院心血管内科,他汀类药物安全性,肝脏安全性,肌损害,药物相互作用,对血糖的影响,肿瘤发生,孤立性肝源性转氨酶升高肝脏损害,没有伴随胆红素水平增高的单纯转氨酶水平增高,与有临床或组织学证据的急性或慢性肝损害无关,Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C,FDA,声明：,放宽他汀类药物对肝酶监测的要求,已修正的标签,删除了对服用他汀类药物的患者常规定期监测肝酶的必要性。,新标签推荐应在开始他汀类药物治疗前进行肝酶检查，此后有临床指征再行监测。,FDA,认为，他汀类药物所致严重肝损伤罕见，且在个体病人中无法预测。,常规定期肝酶监测在发现或预防严重肝损伤方面似乎无效,www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,Cohen DE,et al.Am J Cardiol 2006;97(8A):77C-81C.,本次更改,FDA,引用文献,FDA,撤销肝酶监测的要求，是基于国家脂质协会专家小组表示无需定期监测肝酶,国家脂质协会肝脏专家小组,对他汀治疗无症状患者，现有科学证据不支持肝酶的定期生化监测,尚无证据证明，定期监测肝脏生化指标可有效识别,他汀,可能引起,的明显肝损伤,他汀总体肝脏安全性良好,肝酶升高水平,发生率,1-3xULN,20%,(,临床试验结果,),3xULN,5xULN,（,PPP,）,0.5%,ALT9xULN,（,PPP,）,0.2%,剂量依赖性,引起严重肝酶升高发生率低，多数,3xULN,一过性增高：多发生开始治疗或增加剂量的头,3,个月,绝大多数为孤立性无症状转氨酶增高,与肝功能衰竭无明确关系,他汀引起肝酶增高特点,GRACE,肝功能亚组结果：,他汀显著降低非酒精性脂肪肝患者的心血管终点事件,Lancet 2010,6376:1916,心血管终点事件数,/100,病人年,肝功能受损组,肝功能正常组,未接受他汀,接受他汀,39%,（,p0.001,）,68%,（,p0.001,）,心血管终点事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件,(,非致死性,MI,、血运重建、,UA,和充血性心衰）、或卒中,P=0.0074,GRACE,肝功能亚组分析：,他汀显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能,Lancet 2010;6376:1916.,月,0 6 12 18 24 30 36,月,-,谷氨酰转移,谷丙转氨酶,谷草转氨酶,与基线相比，三组,P3 ULN,的发生率,(%),3,倍,13,倍,11,倍,非本次更改,FDA引用文献,他汀相关转氨酶异常的处理,他汀所致无症状性转氨酶增高,轻度升高小于正常上限,3,倍，,不需减少剂量，但需要密切观察转氨酶变化。,严密监测肝功能，并同时加用保肝药物和辅酶,Q10,。,若升高大于正常上限,3,倍以上，应立即停药，并加用保肝药物治疗。,出现肝功能不全者,不管转氨酶高低及其原因，均应立即停药并转肝病科处理。,单纯转氨酶升高不是肝功能损害的证据，如转氨酶升高的同时伴有肝肿大、胆红素升高等或者转氨酶,10,倍，则认为出现了他汀类药物的肝毒性，需停药。停药以后,ALT,一般在,2,3,个月内可恢复到基础水平。,他汀类药物安全性,肝脏安全性,肌损害,药物相互作用,对血糖的影响,肿瘤发生,他汀类药物与肌损害,临床试验中应用他汀治疗的患者肌肉症状发生率为,1.5%,3.0%,。,FDA,不良事件报告系统,(AERS),数据显示，每百万例服用他汀类药物者肌病发生为,0.3,2.2,例，横纹肌溶解症为,0.3,13.5,例。,SPARCL,研究中,LDL-C,降低幅度超过,50%,患者的亚组分析表明：缺血性卒中风险及冠脉事件降低的同时肌溶解的风险不增加,。,Thompson,等对以往所有的他汀类药物随机、安慰剂对照临床研究进行了,meta,分析，共包含,83858,例患者，他汀治疗组患者共有,49,例发生肌病，其中,7,例,发生肌溶解；而安慰剂对照组共有,44,例,发生肌病，其中,5,例出,现肌溶解，两组差异没有统计学意义。,他汀类药物与肌损害,与他汀类药物相关的肌损害可表现为：,（,1,）轻微的肌痛或肌无力，不伴肌酸激酶（,CK,）增高；,（,2,）出现肌痛，肌无力或,痉挛，且,CK10ULN,（正常值上限）时诊断为他汀相关性肌病；,（,3,）横纹肌溶解症，为肌病的严重阶段，可引起急性肾衰竭。,目前对横纹肌溶解症的诊断依据为服用他汀类药物后出现：,肌无力、肌痛、跛行；,CK10ULN,；,肌电图（,EMG,）示肌源性损害；,肌肉活检为非特异性炎症性改变；,尿中出现肌球蛋白。,他汀类药物与肌损害,ACC/AHA/NHLBI,关于他汀类药物安全性的建议明确提出了肌病易感性因素,他汀相关性肌病多见于：,(1),老年,(,尤其,80,岁,);,(2),体形瘦小,;,(3),患多系统疾病,(,如慢性肝肾功能不全、尤其糖尿病肾病,);,(4),已经联合应用多种药物,;,(5),围手术期,;,(6),合用以下药物或食物,:,贝特类药物,(,尤其吉非罗齐,),、维拉帕米、胺碘酮、大环内酯类抗生素、抗真菌药、环孢菌素、酗酒,;,(7),既往他汀相关性肌病病史或家族史。,为了避免可能发生的不良反应，治疗前应了解病人有无上述易患因素；慎重或避免联合用药；在服用他汀期间出现肌痛、肌无力或褐色尿等症状时及时就诊，检测,CK,。,如果发生或高度怀疑肌病，应立即停止他汀治疗。,服用他汀类药物后，肌酸激酶（,CK,）升高怎么办？,若升高小于正常上限,5,倍，可将他汀类药物减量。,若升高大于正常上限,5,倍以上，应减量或停药。,严密监测,CK,，同时应排除可引起,CK,升高的药物或其它因素，如剧烈运动、肌肉损伤等。,他汀类药物安全性,肝脏安全性,肌损害,药物相互作用,对血糖的影响,肿瘤发生,使用经,CYP450 3A4,代谢的他汀,会大大增加药物相互作用的可能性,一项入选了瑞士,2742,例接受他汀治疗的血脂异常门诊患者的横断面研究，评估潜在的严重药物相互作用，以及与他汀相关的药物相互作用的发生情况,Rtz Bravo AE,et al.Drug Saf 2005;28(3):263-275.,非本次更改,FDA,引用文献,使用通过,CYP450 3A4,代谢的他汀时,注意药物相互作用,CYP3A4底物与强CYP3A4抑制剂,联合使用引起的药物间相互作用，可能导致肌病和横纹肌溶解症,1,经,CYP450 3A4,代谢的药物,降脂药,2,抗凝药,2,抗心律失常药,2,降压药,2,降糖药,3-4,阿托伐他汀,氟伐他汀,洛伐他汀,辛伐他汀,氯吡格雷,华法林,阿加曲班,西洛他唑,奎尼丁,普罗帕酮,胺碘酮,卡维地洛,硝苯地平,尼莫地平,地尔硫卓,维拉帕米,沙格列汀,那格列奈,吡格列酮,瑞格列奈,1.Bellosta S,et al.Circulation 2004;109(23 Suppl 1):III50-7.,2.Williams S,et al.Psychosomatics 2007;48(6):537-547.,3.Baetta R,et al.Drugs 2011;71(11):1441-1467.,4.Horn JR,et al.Pharmacy Times 2004:57-58.,非本次更改,FDA,引用文献,他汀类药物,匹伐他汀,阿托伐他汀,氟伐他汀,洛伐他汀,普伐他汀,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,来源,合成,合成,合成,微生物,半合成,(,源于微生物,),合成,半合成,(,源于微生物,),消旋体,否,否,是,否,否,否,否,前体药物,否,否,否,是,否,否,是,吸收,(%),80,30,98,31,37,50,65-85,肝脏排泄,(%),NA,70,68,70,66,90,78-87,生物利用度,(%),60,12,10-35,5,17,20,5,食物对生物利用度的影响,(%),无,有,(,13),有,(,15-25),有,(,50),有,(,30),无,无,蛋白结合率,(%),96,98,98,96-98.5,43-54,88,95,达峰时间,0.5-0.8,2.0-4.0,0.5-1.5,2.8,0.9-1.6,3,1.3-2.4,半衰期,11,11-30,0.5-2.3,2.5-3.0,0.8-3.0,20,1.9-3.0,肾脏排泄,(%),2,2,6,30,60,10,13,剂量范围,(mg),1-4,10-80,20-80,10-80,5-40,5-80,5-80,代谢主要涉及的,CYP,亚型,CYP,2C9,极少,CYP 3A4,CYP,2C9,CYP 3A4,CYP 3A4,极少,CYP,2C9,极少,CYP 3A4,Kawai Y,et al.Drug Des Devel Ther.2011,5:283-97.,不同他汀类通过不同的,CYP450,同工酶代谢,他汀类药物安全性,肝脏安全性,肌损害,药物相互作用,对血糖的影响,肿瘤发生,FDA,声明：他汀类药物需增加可能引起,可逆性认知方面的副作用和血糖升高等警示信息,在他汀类说明书中需增加有关他汀类药物潜在的非严重性和可逆性,认知方面的副作用，,如记忆力减退、意识模糊等，以及,血糖和糖化血红蛋白,(HbA1c),水平升高。,FDA,仍然认为，他汀类药物对心血管的益处大于这些小的风险增加,www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,FDA,新增糖化血红蛋白和空腹血糖的信息，是基于以下多篇文献数据,1.Sattar N,et al.Lancet 2010;375(9716):735-742.2.,Rajpathak SN,et al.Diabetes Care 2009;32(10):1924-1929.,3.Mills EJ,et al.QJM 2011;104:109-124.4.Culver AL,et al.Arch Intern Med 2012;172(2):144-152.,5.Ridker PM,et al.N Engl J Med 2008;359(21):2195-2207.6.Sukhija R,et al.J Investig Med.2009;57:495-499.,7.,Sabatine MS,et al.Circulation 2004;110(Suppl I):S834.,8.Koh KK,et al.J Am Coll Cardiol 2010;55:1209-1216.,9.Thongtang N,et al.Am J Cardiol 2011;107:387-392.,相关文献,涉及的他汀类,普伐,他汀,阿托伐,他汀,瑞舒伐,他汀,辛伐,他汀,洛伐,他汀,氟伐,他汀,西立伐,他汀,增加新发糖尿病发生风险,Sattar 2010,1,Rajpathak 2009,2,Mills 2011,3,Culver 2012,4,Ridker 2008(JUPITER),5,增加空腹血糖水平,Sukhija 2009,6,增加糖化血红蛋白,(,HbA1c,),水平,Sabatine 2004(PROVE-IT TIMI 22),7,Koh 2010,8,Thongtang 2011(,糖化白蛋白水平,),9,2010,年荟萃分析结果显示：,他汀,9%,增加新发糖尿病风险,Lancet.2010;375(9716):735-42,平均随访,4,年中，新发糖尿病发生率,225,例患者使用他汀,4,年,(1000,患者,/,年）：,Lancet.2010;375(9716):735-42;,预防,5.4,例,死亡或心梗,发生,1,例,新发糖尿病,如果考虑入他汀对预防卒中和冠脉血运重建的作用，,他汀预防心血管事件的获益,vs.,他汀增加新发糖尿病的风险,=,9:1,Lancet 2010;(Comments),他汀对心血管事件的获益远大于其新增糖尿病风险Preiss D,et al.JAMA 2011;305(24):2556-2564.,比值比,(95%CI),大剂量他汀的糖尿病事件率更高,0.5,1.0,2.0,OR(95%CI),1.01(0.76-1.34),1.37(0.94-2.01),1.19(1.02-1.38),1.15(0.95-1.40),1.07(0.95-1.21),1.12(1.04-1.22),中剂量他汀,99/1688(5.9),47/1736(2.7),358/3797(9.4),209/3724(5.6),587/5399(10.9),1300/16344(8.0),大剂量他汀,101/1707(5.9)65/1768(3.7),418/3798(11.0),240/3737(6.4),625/5398(11.6),1449/16408(8.8),新发糖尿病,PROVE IT-TIMI 22 2004,A to Z 2004,TNT 2005,IDEAL 2005,SEARCH 2010,OR,异质性：,I,2,=0%,；,P=0.60,事件,/,总体，,N(%),中剂量他汀的糖尿病事件率更高,2011,年荟萃分析：强化他汀治疗引起新发糖尿病风险升高,(5,项大型临床试验，,n=32752),大剂量他汀每治疗,1000,例，增加,2,例新发糖尿病,Lancet 2010;376(9753):16701681,5,项强化,vs.,常规他汀随机试验,(PROVE IT,A-to-Z,TNT,IDEAL,SEARCH),强化,vs.,常规他汀治疗,(1,年时,LDL-C,差值,0.51mmol/L),：,冠脉死亡和非致死性心梗,13%(P0.0001),冠脉血运重建,19%(P300 mg/d),的有益作用，对,24,期,CKD,患者应考虑使用他汀,(a/B),中国成人血脂异常防治指南推荐糖尿病、糖尿病伴心血管病、急性冠脉综合征患者，他汀为降脂治疗首选,2011ESC/EAS,血脂异常指南,European Association for Cardiovascular Prevention&Rehabilitation,et al.Eur Heart J.2011,32(14):1769-818.,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会,.,中华心血管病杂志,.2007,35(5):390-419.,2010,年最新荟萃分析显示：积极降低,LDL-C,带来更多的临床获益,CTT,荟萃分析：,26,项他汀随机试验，纳入,170,000,名患者,Lancet 2010;376(9753):16701681,LDL-C,每降低,1mmol/L,全因死亡,10%,(P0.0001),冠心病死亡,20%,(P0.0001),其他心源性死亡,11%,(P=0.002),西京医院单中心,PCI,术后病人使用他汀类药物一月后的达标率,PCI,术后病人服用调脂药物种类的分布,LDL-C,达标人群所服用调脂药物的分布,LDL-C,达标，各他汀剂量的分布,谢 谢！,