他汀类药物.ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二层,第三层,第四层,第五层,单击此处编辑母版标题样式,*,他汀类药物,他汀类药物概述,动脉粥样硬化性心脏病是人类，特别是中年以后,常见心血管病，血脂异常是动脉粥样硬化最重要的,发病因素，他汀类药物是目前使用比较广泛的一类,调脂药物。,目前国内现有他汀类药物有洛伐他汀、,辛伐他汀,、,普伐他汀、,氟伐他汀,、,阿托伐他汀,、,瑞舒伐他汀,以及匹伐他汀。,他汀类药物药理作用,他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶,A,（,HMG-CoA,）还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶（,HMG-CoA,）还原酶，阻断细胞内羟甲酸代谢途径，是细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面（主要为肝细胞）低密度脂蛋白（,LDL,）受体数量和活性增加，使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白,B-100,，从而减少含甘油三酯、脂蛋白的合成和分泌。,常见他汀类药物的异同点比较,1.,药动学,结构特点,常见他汀类药物的异同点比较,1.,药动学,结构特点,常见他汀类药物的异同点比较,1.,药动学结构特点,水溶性他汀,水溶性他汀有两种药物，普伐他汀和瑞舒伐他汀，与脂溶性他汀相比，,水溶性他汀对肾上腺、性腺、心脏、大脑等部位的胆固醇合成影响极低，,仅选择性作用于肝脏抑制胆固醇的合成，因此，既有效的降低了血清胆,固醇的水平，又避免了对肝外组织的不利影响，防止相关不良反应的发生。,脂溶性他汀,西立伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀的环链上都是甲基，因此具有高度亲,脂性。脂溶性他汀能够穿过全身各组织细胞的脂质层，对所有细胞发挥,抑制胆固醇合成的作用，因此引起肌酶升高的可能性明显高于水溶性他汀。,普伐他汀与其它他汀类药物不同，其开环的环状部分含有一个羟基，,因而成为亲水性HMG-CoA还原酶抑制剂。,常见他汀类药物的异同点比较,1.,药动学结构特点,脂水双溶他汀,阿托伐他汀是由共价连接三个芳香结构（苯环）的吡咯环组成。,西立伐他汀的撤市后，美国FDA对辛伐他汀的肌肉安全性提出警告，,使人们认为，脂溶性他汀存在更多肌肉安全性问题。但脂溶性的阿,托伐他汀有较好的肌肉安全性，这与其独特的分子结构有关。阿托,伐他汀的苯环结构在CYP450酶的作用下发生羟基化生成的邻/对位,羟基活性代谢产物，增加了阿托伐他汀的水溶性。脂溶、水溶的平衡，,减少了脂溶性他汀细胞膜相关的肌肉安全性问题。,2.,降低低密度脂蛋白胆固醇（,LDL-C,）幅度特点,根据循证医学的证据，,LDL-C,是调脂治疗的首要目标,，多项随机,双盲一级和二级预防临床试验表明，他汀类药物能够有效降低,LDL-C,水平，随着,LDL-C,水平幅度降得越低，药物疗效越好，,心血管事件发生率越低。,对于稳定性冠心病患者,LDL-C,的目标值,2.6 mmol/L,（,100 mg/dl,）。对于极高危患者（确诊冠心病合并糖尿病或急性冠状动脉综合征），,治疗目标,LDL-C,1.8 mmol/L,（,70 mg/dl,）。,注：高强度：他汀类每日剂量降低,LDL-C 50%,；,中等强度：他汀类每日剂量降低,LDL-C,：,30%,50%,；,低强度：他汀类每日剂量降低,LDL-C,30%,。,3.,他汀类与其它药物的相互作用,他汀类与氯吡格雷的相互作用,氯吡格雷在肝脏经,CYP2C19,及,CYP3A4,代谢为活性产物后，才能,发挥抗血小板活性。但临床上没有观察到这种作用对预后的影响。,因此两药可以联用。另外，有研究表明，氯吡格雷和他汀类药物,联用对非,ST,段抬高心肌梗死者可产生有益的协同作用。,他汀类与华法林的相互作用,华法林主要由,CYP2C9,、,CYP3A4,和,CYP1A2,代谢，可能与他,汀类药物发生相互作用。因此他汀类药物与华法林联用时，应适,时监测患者的国际标准化比值（,INR,），相应调整药物。相对来,说，氟伐他汀与华法林相互作用最大，应避免联用。,他汀类与钙拮抗剂的相互作用,非二氢吡啶类钙拮抗药地尔硫卓和维拉帕米是,CYP3A4,抑制剂，但目前研究认为两者合用较为,安全。但建议服用氨氯地平的患者，一天服用辛,伐他汀的量不得超过,20 mg,。,他汀类与抗抑郁药的相互作用,氟西汀、氟伏沙明、奈法唑酮、舍曲林抑制,CYP3A4,酶。,如必须应用抗抑郁药，可选择不抑制,CYP3A4,通路的帕,罗西汀或文拉法辛。或者选用不经,CYP3A4,代谢的他汀,类（氟伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀）。,他汀类与胺碘酮的相互作用,胺碘酮是,CYP3A4,的强抑制剂。服用胺碘酮时，,如果必须应用他汀类药物，可选择普伐他汀或,瑞舒伐他汀。,他汀类与贝特类药物的相互作用,他汀类药物可有效降低低密度脂蛋白水平，而贝特类药物,可降低甘油三酯水平，提高高密度脂蛋白水平。但两类药物,均可致肌病发生，联用可能导致该不良反应叠加，故需谨慎联用。,不建议吉非贝齐与他汀类联用，因为联用可导致肌病风险大,大增加。非诺贝特可与他汀类联用，若需联用，他汀类优选,普伐他汀,另外，若联用，贝特类药物应在,早晨,给予，他汀类药物应在,晚上,给予，以减少峰剂量时的相互作用。,2,种药物均应从小剂量开始，,逐渐加量，并定期复查肝功能及血清肌酸激酶（,K,）。,他汀类与地高辛的相互作用,地高辛是,P-,糖蛋白抑制剂，可能使他汀类血药浓度升高。且他,汀类药物也可能影响地高辛的代谢。两药联用时应监测地高辛血,浆浓度。,他汀类与环孢素的相互作用,环孢素使所有他汀类药物血浆浓度升高，在联用时选择氟伐他汀,和小剂量辛伐他汀相对较安全,。,普伐他汀和氟伐他汀内源性肌肉毒性小。因此，对于在使用普伐,他汀或氟伐他汀以外的他汀类药物时发生他汀类药物相关性肌病,（除了横纹肌溶解）的患者，停药后一旦症状得到消退，可改用,普伐他汀或氟伐他汀中继续治疗,。,4.,他汀类的安全性,他汀相关肌肉,症状,（,SAMS,）,表,2,他汀相关毒性表型,横纹肌溶解,CK,比正常值上限高,10,倍，且没有其它原因导致的肌肉损伤。,更为权威的诊断标准为类似的,CK,升高以及肾功能损伤。然而，,他汀治疗期间，并不是所有的情况下,CK,显著升高都提示横纹,肌溶解，如一些没有接受他汀治疗的,CK,水平长期升高患者或,特发性高,CK,血症患者。因此，他汀治疗前是否需要测定基线,CK,水平存在争议。,运动也能够显著增加,CK,水平。而他汀治疗能够放大运动引起,的,CK,升高。因此，他汀治疗患者表现有,CK,升高时，应当考,虑是否是运动引起的,。,他汀类安全性评价专家共识,2014,年,临床处理,他汀类安全性评价专家共识,2014,年,他汀与肝脏安全性,他汀类安全性评价专家共识,2014,年,他汀类安全性评价专家共识,2014,年,他汀类安全性评价专家共识,2014,年,他汀类安全性评价专家共识,2014,年,他汀与新发糖尿病,他汀类对心血管疾病的总体益处与新发糖尿病风险之比是,9:1,，,他汀类药物对心血管疾病的保护作用远大于新增糖尿病风险。,如有患者在他汀类药物治疗过程中确诊糖尿病，强调减肥和降,糖药。,他汀类安全性评价专家共识,2014,年,他汀对神经系统的影响,机制：,可能与直接抑制,CNS,胆固醇合成或间接抑制参与认知功能的,物质有关，如抑制类异戊二烯生成、减少类异戊二烯发尼基焦,磷酸。同时，他汀类药物也能减轻神经炎症和,淀粉样蛋白含,量。,他汀类安全性评价专家共识,2014,年,他汀类与肾脏损害,他汀类安全性评价专家共识,2014,年,他汀类药物安全性比较,阿托伐他汀,氟伐他汀,洛伐他听,普伐他汀,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,匹伐他汀,普伐他汀,辛伐他汀,氟伐他汀,瑞舒伐他汀,阿托伐他汀,Huseyin Naci et al.,Circ Cardiovasc Qual Outcomes.2013,服用他汀药物的时间,肝细胞内,HMG CoA,还原酶活性变化的特点，服用他汀药物的最佳时间是在晚上。,而在白天服用他汀类药物时，其降脂作用的强度低于同等剂量的他汀类在晚上服用。,夜间是人体胆固醇合成的高峰期,Thank You!,