新药研发与设计的过程.ppt

新药新药研发的过程研发的过程内容提要内容提要 国内新药研国内新药研发情况发情况 国内外新药研发的情况国内外新药研发的情况新药研发的一般过程新药研发的一般过程新药研发的一般过程新药研发的一般过程 新药研发的概述新药研发的概述 当今世界药品研发正逐步成为制药企业的核当今世界药品研发正逐步成为制药企业的核心竞争力心竞争力v真正意义上的新药真正意义上的新药指拥有全球专利或在全世界都指拥有全球专利或在全世界都没有上市过的新化学实体没有上市过的新化学实体(NCE)(NCE)新药新药.v新化学实体新化学实体(NCE):指以前没有用于人体治疗并注定可用作处方药指以前没有用于人体治疗并注定可用作处方药的产品，它不包括现存化合物的新型盐类、前药、的产品，它不包括现存化合物的新型盐类、前药、代谢物和酯类，也不包括组合产品代谢物和酯类，也不包括组合产品 一一.新药研发的概述新药研发的概述何为新药？何为新药？一一.新药研发的概述新药研发的概述v 我国共开发我国共开发40多个一类新药多个一类新药 我国自主研发、获得国际承认的创新药我国自主研发、获得国际承认的创新药物仅两个物仅两个 上世纪上世纪50年代年代合成的二巯基丁二酸钠、合成的二巯基丁二酸钠、上世纪上世纪60年代开发的青蒿素。年代开发的青蒿素。花费花费10亿元美金亿元美金药物发现药物发现临床前研究临床前研究（5-6年）年）临床研究临床研究（5-7年）年）上市上市5000个个10个个1个个新药研发特点新药研发特点:费用大，投入高，时间长费用大，投入高，时间长250个个一一.新药研发的概述新药研发的概述6普通原料药普通原料药仿创药仿创药专利药专利药非专利药非专利药一一.新药研发的概述新药研发的概述*资料来源：资料来源：在已有药物基在已有药物基础上做一定创础上做一定创新新药品产药品产业的价业的价值链值链二二.新药研发的一般过程新药研发的一般过程新化合物实体的发现新化合物实体的发现1.临床前研究临床前研究2.3.4.新药申请新药申请5.上市及监控上市及监控6.申请临床试验申请临床试验临床试验临床试验+临床前研究补充临床前研究补充1.1.新化合物实体的发现新化合物实体的发现v提取提取n植物：长春花植物：长春花长春碱、长春新碱长春碱、长春新碱 太平洋红豆杉树太平洋红豆杉树紫杉醇紫杉醇n动物：胰岛素、激素、天花疫苗动物：胰岛素、激素、天花疫苗v有机合成有机合成n分子设计分子设计 合成合成 体外活性筛选体外活性筛选 特异性疾病特异性疾病动物模型筛选动物模型筛选v分子改造分子改造n头孢菌素：从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性头孢菌素：从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩大和增强。也不断扩大和增强。新结构药物发现日趋困难新结构药物发现日趋困难 喹喏酮类：喹喏酮类：7个个-内酰胺类：内酰胺类：7个个大环内酯类：大环内酯类：2个个四环类：四环类：1个个链阳性菌素类：链阳性菌素类：1个个结构修饰的类结构修饰的类结构修饰的类结构修饰的类过去的过去的1010年中年中,有有2020个新的抗菌药物批准个新的抗菌药物批准上市，上市，其中结构修饰类其中结构修饰类1818个，全新结构个，全新结构的的2 2个个1.1.新化合物实体的发现新化合物实体的发现达托霉素：达托霉素：环脂肽类微环脂肽类微生物发酵生物发酵利奈唑酮：利奈唑酮：恶唑烷酮类全恶唑烷酮类全合成合成全新结构全新结构的药物的药物1.1.新化合物实体的发现新化合物实体的发现2 2、临床前研究、临床前研究v2.1 化学合成化学合成 提供足够量的化合物提供足够量的化合物(药物药物)作为临床前试验、临床研究、作为临床前试验、临床研究、小规模和大规模制剂制备，每一步必须进行质量控制和验证小规模和大规模制剂制备，每一步必须进行质量控制和验证。v2.2 生物学特性生物学特性n药理学药理学n毒理学毒理学n药物代谢药物代谢v2.3 处方前研究处方前研究n物化性质物化性质n最初的处方设计最初的处方设计2.2 2.2 生物学特性生物学特性v目的：目的：判断一个化合物是否具有适当的安全性和足够的有效判断一个化合物是否具有适当的安全性和足够的有效性，使之继续成为一个有前景的新药，必须获得有关如何性，使之继续成为一个有前景的新药，必须获得有关如何吸收、在体内的整个分布、积蓄、代谢和排泄的情况以及吸收、在体内的整个分布、积蓄、代谢和排泄的情况以及如作用于机体的细胞、组织和器官。如作用于机体的细胞、组织和器官。v范围：范围：普通生物学家、微生物学家、分子生物学家、生物化普通生物学家、微生物学家、分子生物学家、生物化学家、遗传学家、药理学家、生理学家、药物动力学家、学家、遗传学家、药理学家、生理学家、药物动力学家、病理学家、毒理学家、统计学家等参与共同完成。病理学家、毒理学家、统计学家等参与共同完成。生物学特性生物学特性药理学药理学v评价化学物质的生物活性和确定药物作用机理。评价化学物质的生物活性和确定药物作用机理。v体外细胞培养和酶系统体外细胞培养和酶系统n离体动物组织试验离体动物组织试验n整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物）整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物）生物学特性生物学特性药理学药理学体外筛选：体外筛选：体外细胞培养和酶系统体外细胞培养和酶系统离体动物组织试验离体动物组织试验生物学特性生物学特性毒理学毒理学1 1n急性毒性研究急性毒性研究单剂量和单剂量和/或多剂量短期给药。给药剂或多剂量短期给药。给药剂量向一定范围增加，以确定试验化合物不产生毒性的最量向一定范围增加，以确定试验化合物不产生毒性的最大剂量、发生严重毒性的剂量水平及中等毒性剂量水平。大剂量、发生严重毒性的剂量水平及中等毒性剂量水平。n亚急性或亚慢性毒性研究亚急性或亚慢性毒性研究最少为最少为2个星期给药、个星期给药、3个个或更多剂量水平和或更多剂量水平和2个物种。个物种。n慢性毒性研究慢性毒性研究用于人体一周或以上的药物，必须要用于人体一周或以上的药物，必须要有有90180天的动物试验表明其安全性；若是用于慢性天的动物试验表明其安全性；若是用于慢性疾病治疗，必须进行一年或更长的动物试验。疾病治疗，必须进行一年或更长的动物试验。生物学特性生物学特性毒理学毒理学2 2n致癌性研究致癌性研究当一个化合物具有足够的前景进入人体当一个化合物具有足够的前景进入人体临床试验时才进行。临床试验时才进行。n生殖研究生殖研究包括：抚养和交配行为、胚胎早期、早产包括：抚养和交配行为、胚胎早期、早产和产后发育、多代影响和致畸性。和产后发育、多代影响和致畸性。n基因毒性或诱导研究基因毒性或诱导研究测定试验化合物是否引起基因测定试验化合物是否引起基因突变或引起微粒体或突变或引起微粒体或DNA的损伤。的损伤。听说，辣椒吃多了也会听说，辣椒吃多了也会死人，到底吃多少会死死人，到底吃多少会死呢？我来试试吧，不过呢？我来试试吧，不过别忘了追认我为烈士呦别忘了追认我为烈士呦！急性毒性和长期毒性试验急性毒性和长期毒性试验药理毒理动物试验药理毒理动物试验生物学特性生物学特性药物代谢药物代谢vADMEv方法：及时收集和分析尿液、血液和粪便样品及对动物解剖方法：及时收集和分析尿液、血液和粪便样品及对动物解剖后的组织和器官。后的组织和器官。v目的：目的：n药物从各种途径给药后的吸收程度和速度，包括一种推荐为人体给出药物从各种途径给药后的吸收程度和速度，包括一种推荐为人体给出药的途径药的途径n药物在体内的分布速度和药物滞留部位及持续的时间药物在体内的分布速度和药物滞留部位及持续的时间n药物在体内的代谢的速度、初级和次组位点及机理，以及代谢物化学药物在体内的代谢的速度、初级和次组位点及机理，以及代谢物化学性质和药理学。性质和药理学。n药物从体内消除的比例及消除的速率和途径药物从体内消除的比例及消除的速率和途径2.3 2.3 处方前研究处方前研究v物化性质物化性质n溶解度溶解度n分配系数分配系数n溶解速率溶解速率n物理形态物理形态n稳定性稳定性v拟定最初处方拟定最初处方 I期临床试验期间，对于口服给药，直接应用仅含活性药物无其他期临床试验期间，对于口服给药，直接应用仅含活性药物无其他药用辅料的胶囊剂。药用辅料的胶囊剂。II期临床试验的处方通常含少量有药用辅料。在期临床试验的处方通常含少量有药用辅料。在II期临床试验期间，最终的剂型被选择和开发作期临床试验期间，最终的剂型被选择和开发作III期临床使用并代表了提期临床使用并代表了提交交FDA上市申请的处方。上市申请的处方。3 3、新药临床研究申请、新药临床研究申请v递交申请（临床研究方案）递交申请（临床研究方案）vFDA审核审核4 4、临床试验、临床试验v临床试验的分期临床试验的分期v平均平均20个候选药物中的个候选药物中的1个最终被批准上市个最终被批准上市病例数时间目的成功完成比例（%）I期临床20100几个月安全性为主45II期临床几百几个月到2年某些短期安全性，主要是有效性30III期临床几百几千14年安全性、有效性和剂量510临床前研究的继续（补充）临床前研究的继续（补充）v长期动物毒性长期动物毒性v产品处方产品处方(在在II期临床试验期间作最后的期临床试验期间作最后的制剂处方优化）制剂处方优化）v生产和控制生产和控制v包装和标签设计包装和标签设计5 5、新药申请（、新药申请（NDANDA）在临床前和临床研究完成以后在临床前和临床研究完成以后,可以提交新药可以提交新药申请申请(NDA)以求获准上市新产品以求获准上市新产品。n接受接受nFDA审核审核n工厂检查工厂检查nFDA决定决定6 6、上市及监测、上市及监测vIV期临床研究和上市后监测期临床研究和上市后监测n理解药物的作用机理和范围；理解药物的作用机理和范围；n研究药物可能的新的治疗作用；研究药物可能的新的治疗作用；v说明需要补充的剂量规格说明需要补充的剂量规格v上市后的药物副作用（上市后的药物副作用（Adverse drug reaction,ADR)报告报告n发现并在发现并在15个工作日内报告个工作日内报告FDAv年度报告年度报告美国各行业研发支出占销售额的比例美国各行业研发支出占销售额的比例 通讯通讯 美国工业美国工业 汽车汽车 电子电子 研发型制药研发型制药 平均平均 三、三、国内外新药研发概况国内外新药研发概况 全球的医药研发费用稳步增长，（全球的医药研发费用稳步增长，（10亿美元）亿美元）資料來源：資料來源：IMS,东方证券整理东方证券整理三、国内外新药研发概况三、国内外新药研发概况 27活性物质活性物质*资料来源：资料来源：成功药物成功药物临床试验药临床试验药动物试验药动物试验药国际通行研发模式国际通行研发模式中国通行研发模式中国通行研发模式四四.国内新药研发情况国内新药研发情况四四.国内新药研发情况国内新药研发情况1 1我们的企业在做太多的那些附加值低、环境污染我们的企业在做太多的那些附加值低、环境污染严重的严重的低端仿制药低端仿制药或或医药中间体医药中间体2 2我们的企业在进行着太多的我们的企业在进行着太多的恶性竞争恶性竞争3 3我们还不能提供足够多的高端仿制药我们还不能提供足够多的高端仿制药的的生产技术生产技术我们不能成为世界制药强国的主要问题我们不能成为世界制药强国的主要问题是：是：当然，要想真正成为制药强国，必须加快创新药物研发的步伐当然，要想真正成为制药强国，必须加快创新药物研发的步伐4 4我们的很多我们的很多大宗药品大宗药品由于质量等原因，由于质量等原因，其市场还被国外产品占领其市场还被国外产品占领“重磅重磅”药品药品3 政府指导的药品降价仍将持续政府指导的药品降价仍将持续 技术技术 成为一个成功药物需具备条件成为一个成功药物需具备条件 品牌品牌 渠道渠道 成本成本 四四.国内新药研发的情况国内新药研发的情况