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盐酸普萘洛尔综述

摘要： 盐酸普萘洛尔是一种广泛使用的非选择性ß肾上腺素受体阻滞剂。在本文中将介绍其药理作用，适应症以及临床表现，国内外使用现状，相关合成线路，生产厂家等。
关键词：盐酸普萘洛尔，药理作用，合成线路，生产厂家
1）盐酸普萘洛尔的理化性质及参数
分子量：295.81
化学名：1-异丙基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐
英文名：Propranolol
商品名：心得安
理化性质：白色或乳白色结晶粉末，无臭，味微甜后苦。熔点96℃，盐酸盐熔点163-164℃.干燥失重＜0.5%。在有机溶剂里的溶解度有较大差异。甲醇中的溶解度最高。水溶液PH5.0-6.0，遇光着色。

2） 药理毒理
　1.普萘洛尔为非选择性竞争抑制肾上腺素β受体阻滞剂。阻断心脏上的β1、β2受体，拮抗交感神经兴奋和儿茶酚胺作用，降低心脏的收缩力与收缩速度，同时抑制血管平滑肌收缩，降低心肌耗氧量，使缺血心肌的氧供需关系在低水平上恢复平衡，可用于治疗心绞痛。
　　2.抑制心脏起搏点电位的肾上腺素能兴奋，用于治疗心律失常。盐酸普萘洛尔片亦可通过中枢、肾上腺素能神经元阻滞，抑制肾素释放以及心排出量降低等作用，用于治疗高血压。
　　3.竞争性拮抗异丙肾上腺素和去甲肾上腺素的作用，阻断β2受体，降低血浆肾素活性。可致支气管痉挛。抑制胰岛素分泌，使血糖升高，掩盖低血糖症状，延迟低血糖的恢复。
4.有明显的抗血小板聚集作用，这主要与药物的膜稳定作用及抑制血小板膜Ca+转运有关。致癌、致突变和生殖毒性在18个月内，大鼠或小鼠每日给药150mg/kg，为期18个月，无明显毒性反应，无与药物相关的致癌作用。生殖实验未见与普萘洛尔作用有关的生殖能力损伤。当给与动物10倍于人用剂量时，显示盐酸普萘洛尔片有胚胎毒性。【1】
3）药代动力学
该品口服后胃肠道吸收较完全，广泛地在肝内代谢，生物利用度约30%。药后1-1.5小时达血药浓度峰值，消除半衰期为2-3小时，血浆蛋白结合率90-95%。【2】个体血药浓度存在明显差异，表观分布容积3.9±6.0L/kg。经肾脏排泄，主要为代谢产物，小部分（<1%）为母药。不能经透析排出。
4） 适应症
1. 作为二级预防，降低心肌梗死死亡率。 2.高血压(单独或与与其它抗高血压药合用)。 3.劳力型心绞痛。 4.控制室上性快速心律失常、室性心律失常，特别是与儿茶酚胺有关或洋地黄引起心律失常。可用于洋地黄疗效不佳的房扑、房颤心室率的控制，也可用于顽固性期前收缩，改善患者的症状。 5.减低肥厚型心肌病流出道压差，减轻心绞痛、心悸与昏厥等症状。 6.配合α受体阻滞剂用于嗜铬细胞瘤病人控制心动过速。　7.用于控制甲状腺机能亢进症的心率过快，也可用于治疗甲状腺危象。【3】
5）药物的相互作用
1.与抗高血压药物相互作用：盐酸普萘洛尔片与利血平合用，可导致体位性低血压、心动过缓、头晕、晕厥。与单胺氧化酶抑制剂合用，可致极度低血压。 2.与洋地黄合用，可发生房室传导阻滞而使心率减慢，需严密观察。 3.与钙拮抗剂合用，特别是静脉注射维拉帕米，要十分警惕盐酸普萘洛尔片对心肌和传导系统的抑制。 4.与肾上腺素、苯福林或拟交感胺类合用，可引起显著高血压、心率过慢，也可出现房室传导阻滞。 5.与异丙肾上腺素或黄嘌呤合用，可使后者疗效减弱。 6.与氟哌啶醇合用，可导致低血压及心脏停博。 7.与氢氧化铝凝胶合用可降低普萘洛尔的肠吸收。 8.酒精可减缓盐酸普萘洛尔片吸收速率。 9.与苯妥英、苯巴比妥和利福平合用可加速盐酸普萘洛尔片清除。 10.与氯丙嗪合用可增加两者的血药浓度。 11.与安替比林、茶碱类和利多卡因合用可降低盐酸普萘洛尔片清除率 。12.与甲状腺素合用导致T3浓度的降低。 13.与西咪替丁合用可降低盐酸普萘洛尔片肝代谢，延缓消除，增加普萘洛尔血药浓度。 14.可影响血糖水平，故与降糖药同用时，需调整后者的剂量。【4】
6）使用现状
目前国内外对盐酸普萘洛尔的给药系统的研究非常广泛。我国药典收藏了盐酸普萘洛尔普通片剂和注射剂两种剂型。美国药典还收藏了缓释胶囊。今年来研究较多的剂型还有透皮贴剂，渗透泵，微球，滴鼻剂，前提脂质鼻腔给药剂型。【5】
7） 合成路线
7.1立体选择性合
赵军等【6】以（Ｒ）．１，２．丙酮缩甘油为原料，经过甲基苯磺酰氯酯化、ａ一萘酚亲核取代、环状亚硫酸酯化及异丙胺基化等５步反应，合成（Ｓ）一普萘洛尔，总收率４１％，光学纯度９８％ｅ．ｅ。该方法在立体选择性合成产物时，利用二氯亚砜与（２Ｓ）．３一仅一萘基．甘油反应，生成１，２．亚硫酸环酯，不仅有效避免了２位羟基立体构型的消旋化，同时，也使得异丙胺化反应条件更为温和，提高了选择性，减少了副反应的发生。

7.2．以Ｑ一萘酚类为原料合
普萘洛尔的结构式中含有一个萘氧基，所以以萘酚为原料的合成方法被多数学者研究，并且@萘酚成品较易取得、价格适当。
（１） 朱长掣【7】以ａ一萘酚、环氧氯丙烷为原料合成得到１．萘基环氧丙基醚，再与异丙胺反应得到外消旋。为提高中间产物产率，该作者研究了不同溶剂（水、乙醇、ＤＭＦ、ＴＨＦ以及水和ＣＨ２Ｃ１２）对反应的影响。比较加热和室温两种条件对产率的影响，并且伴随着大量环氧化合物开环副产物生成。用乙醇做溶剂在室温条件下，产率明显提高，且未发生环氧化合物开环及其他副反应。１．萘基环氧丙基醚在异丙胺中发生开环氨化反应，只需稍加热即可，且产率高、副反应少，所得粗产物在环已烷中重结晶，得到白色外消旋普萘洛尔结晶产物。得到的最大终产率为50.37%
】
（2） ）章思规等【8】书中收录用ａ．萘酚和环氧氯丙烷在碱性环境、８０＂Ｃ条件下反应，控制温度１００－ａ：５＂Ｃ，保温数小时，用稀盐酸调节ｐＨ至中性，去离子水洗涤后减压回收环氧氯丙烷，加异丙胺，反应８小时，冷却结晶过滤。该方法收率５３．１％。然后用活性炭脱色，过滤，干燥后回收，收率８８％。终产率为４６．７３％。

（3） Ｓｈｉｖａｎｉ，Ｂｒａｈｍａｍ等【9】Ｊ研究发现工业上常用的锌化合物是一种新型、高效的催化剂，用作环氧化合物的开环反应，反应受电子和电子排列的影响，研究发现锌类化合物的反应活性如下：Ｚｎ（Ｃ１０４）。６Ｈ２０＞＞Ｚｎ（ＢＦ４）２’ｘＨ２０～Ｚｎ（ＯＴｆ）２＞Ｚｎｌ２＞ＺｎＢｒ２＞ＺｎＣｌ２＞Ｚｎ（ＯＡｃ）２＞ＺｎＣ０３。用Ｚｎ（Ｃ１０４）‘６Ｈ２０做催化剂效率最高，中间反应的催化效率可以达到１００％，通过ＮＲＭ测得产率可以达到９０—１００％，并且所需反应时间较短。

（4） ）ＨｉｓａｓｈｉＴａｋａｈａｓｈｉ等【10】１研究发现３．（芳氧基）．２．氧一１．１丙基衍生物的不对称氢化作用能够高效合成盐酸普萘洛尔。该反应分四部分完成，每步的产率分别为９１％、６２％、５１％、９８％，得到的盐酸普萘洛尔粗产物光学纯度为９０．８％ｅ．ｅ，为了提高光学纯度，在乙醚中进行重结晶，产物产率９２％（约１００％ｅ．ｅ），反应所得物最终产率约为２６％。
其中关键合成步骤：

（5） ＫａｔｅｒｉｎａＬｅｆｔｈｅｒｉｓ和ＭｕｒｒａｙＧｏｏｄｎｍ【11】合成了（Ｒ）．和（Ｓ）．普萘洛尔，光学纯度在９８％ｅ．ｅ以上，该反应的关键是合成（Ｒ）．和（Ｓ）－甲苯磺酰基一１，２一丙二醇，通过芳香基二醇的环氧化作用转移甲苯磺酰基，产率３５％

（6）ＳｏｔａｒｏＭｉｙａｎｏ等【12】ｆ使用选择性异构体Ｎ．氧化物的形式合成普萘洛尔，通过改变钛／酒石酸、水、催化剂、底物的比例和温度研究对反应的影响。改善后发现使用２：ｌ的钛／配合基做催化剂，以及在反应物温度降低和添加催化剂前，在室温条件下将乙醇胺、二烃基酒石酸、钛异丙醇盐在ＣＨ２Ｃ１２环境中混合反应３０分钟，对催化剂效率及产率有显著增加，最大产率可达９０％。

（7） 王燕等【13】以手性Ｓａｌｅｎ．ＣｏⅢ即［（Ｉ乙Ｒ）．Ｎ，Ｎ’．双．（３，５－－－叔丁基水杨基）一１，２．环己二胺（２．）】乙酸钴催化剂水解动力学拆分外消旋环氧氯丙烷得到高光学纯度的（ｓ）－环氧氯丙烷和（Ｒ）．３－氯一１，２一丙二醇，以（Ｓ）一环氧氯丙烷为手性原料先水解得（Ｓ）．３．氯．１，２．丙二醇，其与卜萘酚反应得（Ｓ）一３一（１一萘基）－丙烷．１，２．二醇，再与氯化亚砜反应得环状亚硫酸酯，最后和异丙胺作用得（Ｓ）．普萘洛尔，总收率８０．９％，光学纯度大于９９％：而同样以（Ｓ）一环氧氯丙烷为手性原料直接与ｌ一萘酚反应得（２Ｒ）一３．（１．萘氧基）．１，２一环氧丙烷，再与异丙胺作用得（Ｒ）．普萘洛尔，总收率７４．５％，光学纯度大于９９％。

8. 国内生产厂家
目前国内生产普萘洛尔的厂家主要有：东北制药总厂，丹东制药厂，上海医药第15制药公司，北京第二制药厂，成都第一 制药有限公司等。【14】

参考文献：
【1】池晨，临床应用普萘洛尔注意事项，中国药物与临床，2004，2（4）：2-319.
【2】吴锐铰，孙金红等，普萘洛尔对急性心肌梗死的镇痛作用【J】,潍坊医学报2005.27（3）：135
【3】张建玉，普萘洛尔临床应用新进展。【J】医学导报。1998，2（17）：59-60
【4】李炜，临床内科杂志。1990，（76）：41
【5】信长矛，河北医学【f】，1989，11（5）：290
【6】余传隆．你知道心血管病流行的趋势吗？［刀．健康咨询，2007，（57）：６２
【7】高素强．心血管类中成药不合理应用引发不良后果【Ｊ】．首都医药，２００６，７：２８
【8】王增武．１３－受体阻滞剂在心血管疾病治疗中的进展【Ｊ】．心血管病学进展，２０００，２１（６）：３２・３２３
【9】Ｈ．ｊａｌｍａｒｓｏｎＡ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｂｅｔａｂｌｏｃｋａｄｅｏｎｓｕｄｄｅｎｃａｒｄｉａｃｄｅａｔｈｄｕｒｉｎｇａｃｕｔｅｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｏｓｔｉｎｆａｒｃｔｉｏｎｐｅｉｏｄ．［Ｊ】．Ａｍｃａｒｄｉｏｌ，１９９７，８０（９Ｂ）：１３５．１３６
【10】刘锐峰，唐乃凝等．治疗心血管疾病药物的利用分析［Ｊ】．广州医药，１９９９，３０（６）：３６－３７
【11】章思规，章伟．精细化学品及中间体手册・下卷．化学工业出版社，１５１
【12】Ｃｒｏｗｔｈｅｒ，Ａ．Ｆ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｌ．Ｈ．，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９６８，１１，１００９。
【13】王汝龙，原正平．化学产品手册・药

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