中药领域中膜分离技术的研究现状及发展前景.doc

精选资料中药领域中膜分离技术的研究现状及发展前景（湖南中医药大学药学院，湖南长沙 410083）摘要：中药提取物中含有多种物质，但总体分为两类：一类是有效成分（分子量一般在1000以下），另一类是杂质（分子量一般在50000以上）。由于各物质的分子量有差别，所以可以根据分子量大小将其分离纯化。而膜分离技术是根据各膜孔径的大小对物质进行筛分处理,近年来已广泛应用在制药行业。所以本文主要就微滤、超滤、纳滤、反渗透这四种膜分离技术在中药分离方面的应用进行了讨论。关键字：膜分离；中药；有效成分；膜污染The current situation and future prospects of research about membrane separation technology in chinese medicine fieldQu Xuehua(Hunan university of the traditional chinese medicine,Hunan Changsha ,410007)Abstract: The extraction of the traditional chinese medicine contains a variety of substances, but it in general falls into two categories:one is the active ingredient (generally below 1000 molecular weight),and the other is the impurity(usually above the 50,000 molecular weight ). As a result of differences in molecular weight , these substances can be separated according to molecular weight . The membrane separation technology is based on the size of the pore size and screening of substances handled and in recent years it has been widely applied in the pharmaceutical industry. So this paper is mainly on microfiltration, ultrafiltration, nanofiltration, reverse osmosis in the application of the traditional chinese medicine separation .Key words: Membrane separation; Traditional Chinese medicine; Effective component; Membrane pollution 前言 中国是一个中药大国，但是由于一些技术经济等原因，而使得中药制剂较为粗糙，严重影响国家中药市场的健康发展和我国中药在世界上的地位。然而，上个世纪60年代兴起的膜分离技术在中药分离提纯浓缩等方面取得了显著成效:1.由于在常温下操作，减少了热敏性物质的分解，弥补了一些传统分离方法的缺陷，同时降低了能耗；2.整个分离过程中无相变，物料进行浓缩的同时减少了二次污染，提高了分离物的纯度；3.相较于传统分离方法，其分离系数教大；4.操作方便，易于自动化，有利于提高产量和经济效率。所以，膜分离技术已成为一种重要的分离方法，并有力的促进了中医药事业的发展。1. 膜分离技术的基础理论1.1膜的分类膜按照孔径大小，可分为孔径0.1微米的微滤膜，孔径为10100纳米超滤膜和孔径为110纳米的纳滤膜以及孔径1纳米的反渗透膜。 依材料可将膜分为三种1.天然材料：膀胱膜；2.有机膜：纤维素类（醋酸纤维类、硝酸纤维类、醋酸丙烯纤维类、再生纤维类），聚砜类，聚酰胺类，聚烯烃类，芳香杂环类，硅橡胶类，含氟高分子，聚碳酸酯等；3.无机膜：玻璃膜，金属及其氧化物膜，陶瓷膜等。1.2 中药提取物的组成及膜分离的分离特性 中药提取物的有效成分1一般包括糖和苷类、苯丙素类、醌类化合物、黄酮类化合物、帖类和挥发油、三萜及皂苷类、甾体及其苷类、生物碱、大环内脂类、聚醚类化合物、肽类化合物、C15乙酸原化合物和前列腺素类似物。同时也包含一些杂质: 部分多糖(6000-100000Da)、纤维素(500002500000Da )、淀粉(50000-60000Da)、鞣质(500-3000Da)、树胶(平均在350000Da左右)、砷（74.92Da）、汞(200.6Da)、铅(207.2Da)、镉(52Da)等重金属元素和残留在根茎类中药材上的农药以及中药材表面附着的大量微生物。虽然中药提取物的的组成非常复杂，但研究表明大多数中药有效成分的分子量都在1000以下，无效成分的分子量在50000以上，有时也有一些具有一定生理活性或疗效的高分子化合物。因此可以根据分子量大小对其有效成分进行分离，而膜分离技术正是利用膜孔径的大小特征将物质进行分离，并且，它已应用于中药的分离提纯，已经受到世界的关注。2.膜分离技术在中药制药领域的应用2.1微滤膜微滤膜技术经常作为超滤，纳滤和反渗透过程的前处理工作，它主要用于0.1微米以上颗粒物的分离以及大部分细菌的去除和液体的澄清。高红宁等2用陶瓷膜微滤技术对苦参水提液进行了澄清，结果表明，苦参水提液经陶瓷膜微滤技术处理后，水提液由浑浊变澄清，颜色由深变浅，其中固形物除去率达到39.50% ，苦参总黄酮和氧化苦参碱的保留率分别为77.23 %和79.72% 。与传统的醇沉技术相比，虽然除杂澄清效果接近，但操作简单，有效成分的流失明显减少，即保留率优于醇沉法。马晓明等3对UHMWPE管式微滤膜的过滤性能进行研究后，得出此种膜内部的网络状通孔，可以对水中固体颗粒物的过滤精度达到0.20微米 。宋来洲等4做了关于连续微滤分离膜和硫酸铝混凝除氟的研究，此CMF系统采用的是152.4 mm聚偏氟乙烯中空纤维膜组件，单支膜组件膜过滤面积为42 m2 ，结果表明，单支膜组件设计水通量为1.52th时，水回收率达到96。刘广立等5做了无机微滤膜分离草浆黑液中木素的机理研究，它是根据50纳米，0.2微米 和0.8 微米这三种微滤膜对浓度不同的黑液中的木素都有一定的截留效果，经测定，此法可使原黑液中的木素的去除率达85以上。施云海, 许振良6对高纯电子化学试剂的生产进展做了总结，最后得出微滤与蒸馏、吸附等分离方法结合使用, 可使双氧水，HF等电子清洗剂,以及金属离子等杂质的含量降至几十个110- 9以下, 甚至可以达到110- 12水平。但对于气体的过滤, 平时选用几微米孔径的微孔滤膜较合适，而除去细菌就必须使用0.2 微米孔径的膜，除去带电荷的铅粒子则更适合用0.3 微米孔径的微滤膜。叶晓等7将微滤、超滤和纳滤联合使用对多糖进行分子量分级，结果发现，0.2 的微滤可以代替100000Da的超滤这步操作。而小分子糖与多糖的分离多用纳滤。如可以将0.2 微滤50000Da超滤10000Da超滤纳滤联用对姬松茸、枸杞和茶树菇多糖进行有效的分级处理。灰树花多糖则可以用纳滤进行分子量的分级处理。所以，在分离时，如果某两种膜的分离效果相近时，可以省去分离效果较差的一种膜，从而可以缩短工艺流程。2.2超滤膜超滤主要用来分离0.02微米以上或分子量大于500的粒子，它除了有微滤膜的作用外，还能除去蛋白质、病菌、热源和胶体等大分子化合物。张学著、张萍菊8用超滤法提高了通宣理肺口服液的质量，此实验是在操作温度45左右，压力l.7 MPa，膜两侧压差0.6 MPa条件下，选用6.7万分子量的醋酸纤维素中空纤维超滤膜进行分离纯化的。最终表明，若以盐酸麻黄碱来记麻黄碱的有效含量，几组实验的盐酸麻黄碱的含量都不少0.06mgml，且超滤前后没多大变化。但澄清度明显提高，药效基本不变，部分药效超滤后优于超滤前。樊秦等9用超滤膜对当归补血汤进行了分离纯化，它是在控制料液温度为40 ，进料体积流量为12 L/min，压力为0.4 MPa，选用截留相对分子质量为100KD 膜的条件下进行试验的，结果表明当归补血汤中按当归-黄芪和当归-红芪都以15 配伍，后者的阿魏酸和芒柄花素的转移率明显高，且阿魏酸和芒柄花素的转移率分别为68.12%和85.07%。此实验说明配伍对超滤也有一定的影响，所以在以后的超滤膜分离中药时，为了提高转移率，可运用此方法尝试。彭国平等10做了关于超滤技术对中药成分影响的研究，结果表明，中药注射液的澄清过滤及注射用水、输液的制备可采600010000分子量的超滤膜，制备口服液和固体制剂则采用l7万分子量的超滤膜，而且超滤法更适用于水溶性大的中药成分，且对生物碱类成分有较强选择性。楼福乐等11，对大孔径超滤膜在中药生产中的应用进行了探讨，结果表明，孔径较大的滤膜在超滤药液时的通量较大，但10万和14万滤膜的通量差值却比较小，14万滤膜只比10万滤膜的超滤通量大14.6。同时，本试验进行了“全过滤”的操作，最后测得淫羊藿苷的收率达到90。刘志昌等12,采用微滤膜对白藜芦醇的提取液进行除杂处理,使其纯度从烘干后的8.7%达到了30.5%，而此过程中的平均膜通量为60.7 Lm- 2h- 1。再采用超滤膜对以上液体分离处理,其纯度提升为55.8%，此时的平均通量为11.08 Lm- 2h- 1。2.3纳滤膜 纳滤主要用来分离分子量从300到1000小分子物质，驱动力主要为压力，浓缩没有相变，且在此过程中主要除去的是无机盐。日本的大谷敏郎对纳滤膜的分离性能下定义为：操作压力不大于1.50MPa，截留的分子量2001000，NaC1截留率不大于90的膜可认为是纳滤膜。 周锦珂13等对丹酚酸B提取液进行了浓缩的研究，选取了截留分子量为100的纳滤膜，在压力为115 MPa、温度为25e、浓缩时间为1 h的条件下进行试验,结果得出，采用纳滤技术, 浓缩时间比传统浓缩少了一半, 浓缩液的颜色更浅，另外，常温下的操作，使有效成分丹酚酸B的活性更好，而且成品中丹酚酸B的含量比传统高出了41.79% 。中药中有时也含有一些重金属，而且必须去除，郭成会14等研究了无机盐和有机物对纳滤膜除砷效率的影响，其中借助NF（纳滤）90（孔径为0.81纳米），NF270（孔径为0.90纳米），HL（孔径为1纳米）这3种纳滤膜去除砷，原水砷的质量浓度为50g/L，结果，HL的去除率只有6572，因为其膜孔径在三者之中最大。而NF270对砷的去除率为8392，但比膜孔径相对最小的NF90对砷的去除率还是要小。杨祖金15把纳滤技术应用在中药的浓缩中，结果表明，纳滤膜浓缩的温度适中，不光能最大限度的保持物质的原有属性,而且物料的损失率一般保持在0.10.2 ，比真空减压浓缩的损耗率（23）小多了。岑琴等16讨论了膜分离技术在中药领域中的应用后得出，由于聚电解质构成了纳滤膜的表面分离层，离子受到静电相互作用而被分离，并且，此纳滤膜对单价盐截留率为1080，对二价及多价盐截留率都在90以上。董艳等17用超滤和纳滤分离技术对地黄低聚糖进行了提取纯化，此实验先对地黄饮片以适量水回流提取,再滤过,滤过液依次经过两聚砜超滤膜（相对分子质量为150000 和6000）处理, 超滤透过液再经纳滤浓缩,最后对纳滤截留液真空冷冻干燥,使得地黄低聚糖的得率为46.63% ,脱色率达到了92.31% ,蛋白去除率达到94.15% ,灰分脱除率达88.7%左右, 脱盐率达72.8% ,低聚糖制品的质量分数达到93.13%。2.4反渗透膜反渗透主要用来除去各种无机盐，金属离子和分子，并且只能让水等小分子透过。冯占峰18研究了反渗透膜在制药系统的应用及维护,最终得出，目前，超薄复合膜元件的脱盐率可达99.5以上，并可同时去除水中的有机物、胶体、病毒、细菌。王璐19对两级反渗透在制药行业应用的技术进行了探讨,而这两级分别是指一级和二级RO（反渗透）装置，前者作用是对预处理水进行预除盐处理，它能去除水中98以上的含盐量，甚至去除掉100的胶体、悬浮物和有机物。但后者主要是去除水中由气体形成的新离子及药剂加入后所形成的盐分。张露露等20研究了从发酵液中分离提取5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的新工艺，结果发现，此工艺当料液体积浓缩至14 时，反渗透过程ALA(丙氨酸)的回收率便可达到93.2而此发酵液在超滤和反渗透的总过程的最终回收率达到了86.4。闻瑞梅等21研究出一种制备医药用高纯水的新方法，这有利于中西药液体剂型方面的发展，它采用双级反渗透、超滤等膜分离技术，可以使细菌内毒素含量少于0.03 EU/ ml（EU为内毒素单位，是将标准试剂的最低促凝胶活性值定位1Eu,是专指内毒素的活性单位），如果再合并185nm的UV（紫外线）照射,更能使高纯水的TOC(总有机碳)含量小于5g/ L 。而由于反渗透分离方法的粒径适用范围为3 10 - 48 10 -2 mm ,细菌一般在0.35m,所以，此法也可以很好的去除细菌。经检测，用反渗透技术制备的水的脱盐率、脱TOC率和脱SiO2 率均大于95%，并且颗粒较少、无菌和热原。粱艳22把反渗透技术应用于高纯水的生产中，她选用美国海德能公司的型号为CPA38040卷式膜元件，它的测试脱盐率为99.7 ，设计脱盐率不小于99.7 ，回收率可达到75 。同时可除去水中溶解的有机物、细菌、热源、病毒等。3.膜分离在中药分离存在的问题及解决办法3.1 膜污染的主要原因游双银等23在中药用膜的污染及防治一文中提出浓差极化和膜表面溶质的吸附是造成膜的通透性下降的主要原因。浓差极化现象是由于滤膜上的孔径小，沉积在膜面的物质易形成一层等高浓度的凝胶层，从而使膜的通过速度和截流性能受到很大影响的一种现象。膜表面溶质的吸附是指处理物料中的胶体粒子、微粒或溶质大分子时，由于这些物质与膜存在物理化学作用或机械作用而吸附、沉积在膜表面或膜孔内，造成膜孔径变小或堵塞，使膜的透过流量与分离特征出现不可逆变化的现象。这两种原因导致以下4种危害：1.膜渗透通量随时间的延长而下降；2.原料液的再循环需消耗大量的能耗才能控制浓差极化和膜污染；3.膜的更换使费用昂贵；4.操作复杂，这些都严重阻碍了膜分离技术在中药生产中的推广应用。3.2 膜污染的解决办法3.2.1 浓差极化的解决办法针对浓差极化的缺陷或危害，解决办法如下：1.可以进行错流；2.提高进料流速；3.安装搅拌系统；4.安装湍流促进器；5.提高料液水温；6.减小膜两侧压差；7.降低料液浓度，从而使浓差极化现象有所缓解。3.2.2 膜表面溶质的吸附所造成的膜污染的解决办法而针对膜表面的吸附造成的膜污染，可以从源头处理。首先，可以根据要分离的中药成分的特性，比如说酸碱度之类的，选取合适的容易清洗的膜材料；其次，可以对将要分离的中药材进行预处理，减小药液中的大分子颗粒和固体沉淀物，可以采用离心分离，或是调节PH使蛋白质远离其等电点，使膜表面的凝胶层24减少，从而减轻膜污染。3.2.3 膜的清洗方法以上两种只能缓解膜污染，但不能彻底避免，如果被污染，就要进行膜清洗。它主要有物理清洗，化学清洗，生物清洗以及电清洗。运用最多的还是化学清洗，但有时容易产生二次污染，所以可以根据具体情况，几种清洗方法配套使用，达到最佳效果。这里重要介绍一下化学清洗，李博等25对用来专门分离中药含油水体的超滤膜进行了化学清洗，结果表明，酸洗和碱洗只能除去部分膜上残留物，效果不佳。而酸碱交替清洗，可弥补各自不足，效果较为理想。例如，先酸后碱清洗法使得PES（聚醚砜）和PVDF（树脂）两种膜的纯水通量的恢复系数都达到了90以上，效果较好。先碱后酸洗法使得PES和PVDF两种膜的纯水通量的恢复系数分别达到75.9 、79.5 。清洗效果没有先酸后碱洗好。而乙醇清洗可以明显恢复膜通量，当用95的乙醇清洗时，经过5 min的浸泡后，我们发现膜通量增大。也可采用表面活性剂清洗，也可采用自配清洗剂清洗，南京中医药大学中医药研究院研制的以表面活性剂十二烷基苯磺酸钠为主的清洗剂，不管是对于PES 的3万膜还是PVDF的7万膜，膜通量恢复系数都达到95以上。说明自配清洗剂有时有特别好的清洗效果，可以大力提倡研发和使用。4.膜分离在中药分离方面的展望 上个世纪60年代兴起的膜分离技术在众多领域有所发展，而且被认为是非常有前途的的一项新技术。在中医药领域，它可以大大降低能耗，而且比传统的提取明显节约了乙醇用量，使得综合成本降低20%到30%；而且制造出来的药物毒性小，安全性能可靠；除此之外，它大大提高了中药有效成分的含量，即分离效率高，使得患者服用剂量大大减少，给服用和运输提供了便利；还有，他可以配合其他工艺进行大规模流水线作业，提高药品的生产效率，实现明显的经济效率；总之，膜分离技术具有高效、节能、绿色等特点。而且这必将是未来中药行业的发展方向，也必将以它作为加速剂，推动整个中医药行业的飞速发展，提升我国中医药事业在世界医药之林中的地位。参考文献1 陈文贵. 从450种中药的化学成分谈中药味的物质基础与副作用J.中国药房, 1995,6(2):462 高红宁, 郭立玮, 金万勤. 陶瓷膜微滤技术澄清苦参水提液的研究J.水处理技术, 2002,28(2):108-1093 马晓明, 康飞字. 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