粘液—纤毛清除系统临床意义.ppt

粘液纤毛清除系统临床意义肺功能下降 呼吸困难 急性加重 运动耐量下降健康状况恶化死亡气流受限全身效应结构改变粘液纤毛功能障碍气道炎症Agusti.Respir Med 2005Agusti et al.Eur Respir J 2003Bernard et al.Am J Respir Crit Care Med 1998COPD关键:一种以炎症为核心，多因素构成的疾病 IV:极重度极重度 III:重度重度 II:中度中度 I:轻度轻度GOLD指南中没有指南中没有粘液纤毛清除系统的地位 FEV1/FVC 80%predictedFEV1/FVC 70%50%FEV1 80%预计值预计值FEV1/FVC 70%30%FEV1 50%预计值预计值FEV1/FVC 70%FEV1 30%预计值预计值或或 FEV1 50%预计值预计值 伴有慢性呼吸衰竭伴有慢性呼吸衰竭在上一级治疗的基础上，在上一级治疗的基础上，规律使用一种或多种长效支气管舒张剂;康复治疗在上一级治疗的基础上，在上一级治疗的基础上，若有反复急性加重，可吸入糖皮质激素避免危险因素;接种流感疫苗按需使用短效支气管扩张剂在上一级治疗的基础在上一级治疗的基础上，上，若有呼吸衰竭，可进行长期氧疗可考可考虑虑 外科治疗 -钟南山钟南山应该重新认识祛痰药物应该重新认识祛痰药物如羧甲司坦如羧甲司坦在慢性阻塞性肺疾病治疗中的地位。在慢性阻塞性肺疾病治疗中的地位。粘液纤毛清除系统粘液纤毛的结构清除鼻腔后部的2/3、咽、喉到终末细支气管之间的所有吸入性的颗粒以及外来的微生物。下鼻道前端的颗粒和微生物，被粘液带到前方鼻孔内，然后被呼出或被扫出掉。鼻咽部或气管支气管的颗粒和微生物，常被粘液纤毛清除系统转运到口咽部 被咳出或咽下。气管黏膜组织假复层纤毛柱状上皮细胞 ciliated columnar cell杯状细胞 golbet cell 产生酸性糖蛋白 黏液（10100ml/d）clara cell 功能？转化分泌黏液 黏膜下腺体 黏液细胞 黏液 浆液细胞 浆液 粘液纤毛清除系统完整结构柱状上皮细胞与纤毛、粘液层、浆液层、杯状细胞与浆液细胞柱状上皮细胞与纤毛、粘液层、浆液层、杯状细胞与浆液细胞杯状细胞内聚杯状细胞内聚集着较大的分集着较大的分泌颗粒。浆液泌颗粒。浆液腺分泌较稀薄、腺分泌较稀薄、颗粒小的物质。颗粒小的物质。纤毛上漂浮着纤毛上漂浮着2mm2mm厚的凝胶层厚的凝胶层（粘液层），其下有（粘液层），其下有6mm6mm厚的厚的低稠度的溶胶层（浆液层），低稠度的溶胶层（浆液层），凝胶层和溶胶层构成了粘液毯。凝胶层和溶胶层构成了粘液毯。杯状细胞和浆液分泌杯状细胞和浆液分泌腺分泌的物质形成粘腺分泌的物质形成粘液毯。液毯。凝胶层是凝胶层是 “粘弹性粘弹性”的凝胶样半固体，吸的凝胶样半固体，吸附外来吸入的颗粒、附外来吸入的颗粒、病原菌、微生物。粘病原菌、微生物。粘液的粘稠度与弹性均液的粘稠度与弹性均能影响纤毛的运动。能影响纤毛的运动。粘液毯通过一定的频粘液毯通过一定的频率被转运和清除。率被转运和清除。粘液毯防止粘液毯防止上皮脱水、上皮脱水、离子失衡、离子失衡、毒性物质穿毒性物质穿透等作用。透等作用。分泌型分泌型IgAIgA、补体系统、补体系统、干扰素、溶干扰素、溶菌酶等免疫菌酶等免疫活性物质，活性物质，对各种抗原对各种抗原起屏障作用。起屏障作用。纤毛在溶胶纤毛在溶胶层中摆动。层中摆动。纤毛细胞顶端有200余根纤毛杆和近百根微绒毛。侧臂、接键和辐键含有动力蛋白，在镁、腺苷三磷酸酶的催化下，就能带动九对纤丝与纤毛杆起协调与滑动作用。每根纤毛杆由每根纤毛杆由长长6 67mm7mm两根纤丝两根纤丝（或微管）构成。（或微管）构成。纤毛杆外围纤毛杆外围环绕环绕9 9对对A A、B B纤丝纤丝纤丝纤丝A A突出两个侧臂突出两个侧臂（dynein armdynein arm），还），还与相邻的与相邻的B B丝杆有接键丝杆有接键（nexin linknexin link）相连）相连辐键连接纤丝杆辐键连接纤丝杆A A与其周围成份与其周围成份杯状细胞及浆液腺形成粘液毯每天生成12升粘液，按比1:3的厚度比分别形成粘液层和浆液层粘液层（厚2m）含IgA、溶解酵素、白蛋白等，具免疫杀菌作用覆盖纤毛上皮游离面，润滑、保护上皮浆液层（厚6m）提供纤毛有效摆动空间最小化糖蛋白，保证液体流动性纤毛细胞粘液毯的动力来源纤毛顶端触及粘液层每秒16次协调一致（方向、频率）的摆动平均清除速率为6mm/min每20分钟更新一次粘液毯纤毛浸浴在溶胶层内纤毛的顶端可以接触到凝胶层在ATP能源作用下，纤毛杆先向后弯曲，顶端呈爪样突起，迅速出现排击动作，带动凝胶层向前移动，然后就缓慢恢复到原位。排击动作频率每分钟达1000余次以上，纤毛有节奏的动作，形成了节奏地盘旋上升的异向波动，使粘液被排到喉的后部咽下或被咳吐出来。形成了粘液纤毛清除系统的清除作用。纤毛摆动动作示意图（左图）电镜下纤毛摆动的图像（右图）正常成年人的中央气道 中央气道的粘液纤毛的组成器官从顶端到底层依次为：凝胶层 溶胶层 上皮层包括纤毛及无纤毛细胞（基底膜和分泌腺包括杯状细胞）以及粘膜下腺。周围小气道终末支气管 周围气道的没有粘液层，上皮平滑并且纤毛细胞的密度较低，分泌细胞被其它细胞代替（如Clare细胞）。气道上皮的功能结构特点决定了其功能气道上皮的物理性屏障作用清除功能：分泌粘液和上皮细胞纤毛的协同作用，非特异性免疫功能：气道上皮细胞分泌和合成一些生物物质，（如干扰素、IgG、IgA，血管活性肠肽，一氧化氮等）用来对抗和消除某些特殊外来物的损害，或发挥调节其他细胞的活性，共同发挥防卫作用。实验证明 在正常完整的气道上皮上，几乎没有细菌能在上面覆盖、生长。病毒感染可以使上皮发生损伤，并造成细菌在气道上皮的繁殖，大大地增加了病原菌感染的发生率。正常的气道粘液杯状细胞、粘液下腺体分泌物及组织渗出液等构成95%水分、2%3%粘蛋白、0.1%0.5%蛋白质、0.3%0.5%脂质，以及1%无机盐粘液的主要作用是作为运转和清除吸入异物、衰老细胞和细胞产物的载体，局部抗菌、湿化吸入气体和防止水分过度丢失等气道粘液的粘滞性、粘附性和弹性主要是来自粘液糖蛋白，即粘蛋白。粘蛋白的主要来源是粘膜下腺体细胞和上皮杯状细胞。粘液纤毛清除系统的评价两方面的目的：第一，评价粘液纤毛清除系统(M的结构与功能是否正常；第二，了解药物对粘液纤毛清除系统的作用。评价方法：粘液流变学的评估纤毛活性的评估粘液纤毛清除功能的评估。影响粘液纤毛清除系统的因素 影响粘液纤毛清除系统的因素清除功能从肺外围和大气道气管中逐步加速与管径有关：管径从12mm的小气道到总支气管或气管，粘液纤毛清除率分别为510和520mm/min每隔20分钟，粘液毯被更新一次气管、总支气管的异物半数清除时间约为30分钟小支气管和细支气管需数小时细支气管尾端和呼吸性细支气管则需要24小时以上。粘液纤毛清除率受吸烟、疾病和年龄的影响吸烟和阻塞性肺病患者，平均仅为1.7mm/min；老年人减慢，与青年人的比值为5.7/9.7。纤毛清除系统的相关疾病先天性疾病如原发性纤毛运动障碍(PCD)后天气道的某些刺激因素 长期吸烟 气道炎症 气管插管机械刺激等MC功能的影响因素先天性囊性纤维化(Cystic Fibrosis,CF)1.外分泌腺分泌的粘液过于粘稠2.稠厚的粘液堵塞呼吸道，造成慢性肺部感染肺功能下降 呼吸困难 急性加重 运动耐量下降健康状况恶化死亡气流受限全身效应结构改变粘液纤毛功能障碍气道炎症Agusti.Respir Med 2005Agusti et al.Eur Respir J 2003Bernard et al.Am J Respir Crit Care Med 1998COPD关键:一种以炎症为核心，多因素构成的疾病祛痰药分类黏液动力药（mucokinetic drugs）恶心性：氯化铵刺激胃粘膜迷走神经末梢，引起恶心，反射性兴奋支配支气管腺体的迷走神经传出纤维，增加支气管腺体分泌，使痰液变稀。刺激性：碘化钾从呼吸道腺体排出，刺激支气管腺体分泌，稀释痰液。黏液溶解：N-乙酰半胱氨酸(痰易净)、溴己新（必嗽平)可使痰液中粘蛋白二硫键(-S-S-)断裂或粘多糖裂解，痰液粘滞性降低，易于咳出或吸出。调节支气管腺体、抑制糖蛋白合成，断裂粘蛋白双硫键 蛋白水解酶 解聚DNA 恢复黏液清除系统慢性阻塞性肺疾病慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease chronic obstructive pulmonary disease，COPD COPD）是一种）是一种具有气流受限为特征的肺部疾病。具有气流受限为特征的肺部疾病。病理改变主要表现为慢性支气管炎及肺气肿的病理变化。病理改变主要表现为慢性支气管炎及肺气肿的病理变化。1.1.支气管黏膜上皮细胞变性、坏死，溃疡形成。支气管黏膜上皮细胞变性、坏死，溃疡形成。2.2.纤毛倒伏、变短、不齐、粘连，部分脱落。纤毛倒伏、变短、不齐、粘连，部分脱落。3.3.杯状细胞杯状细胞数目增多肥大，分泌亢进，腔内分泌物潴留。数目增多肥大，分泌亢进，腔内分泌物潴留。4.4.支气管腺体支气管腺体增生肥大。增生肥大。仅仅稀释粘痰仅仅稀释粘痰是远远不够的是远远不够的粘液纤毛清除系统粘液纤毛清除系统全面崩溃全面崩溃1.1霸灵溶解粘液霸灵溶解粘液,降低粘液的粘稠度，调节分泌降低粘液的粘稠度，调节分泌,维持粘液毯维持粘液毯 正常比例恢复流变性，促进纤毛摆动，全面恢复粘液纤毛正常比例恢复流变性，促进纤毛摆动，全面恢复粘液纤毛 系统功能，减少系统功能，减少COPDCOPD的急性加重。的急性加重。2.2.系统性回顾提示规律性使用含有半胱氨酸残基系统性回顾提示规律性使用含有半胱氨酸残基 的药物（半胱氨酸残基被认为具有抗氧化作用），的药物（半胱氨酸残基被认为具有抗氧化作用），能减少能减少COPDCOPD的急性加重。的急性加重。霸灵全面恢复粘液霸灵全面恢复粘液纤毛清除系统功能纤毛清除系统功能霸灵还具有抗氧化霸灵还具有抗氧化作用作用霸灵恢复粘液纤毛清除系统主要药理成分为羧甲基半胱氨酸。通过药物结构中的巯基（-SH）与粘蛋白的二硫键(-S-S-)互换作用，使粘蛋白分子裂解而产生降低痰液粘稠度的作用。发挥粘液调节作用，作用于粘液产生细胞，使低粘度度分泌物产生增加，高粘度分泌物产生减少，降低分泌物粘滞性，促进呼吸道黏膜纤毛摆动能力的恢复，从而恢复呼吸道分泌物的流变性，促进分泌物排出。1.杨世杰主编，药理学，人民卫生出版社杨世杰主编，药理学，人民卫生出版社2.何晓烨何晓烨.黏液调节剂的分子生物学研究进展黏液调节剂的分子生物学研究进展.国外医学国外医学.内科学分册，内科学分册，2006，33（1）：）：29-30霸灵恢复MC功能的作用机制1.溶解粘液溶解粘液,降低粘液的粘稠度降低粘液的粘稠度3.恢复流变性，促进纤毛摆动恢复流变性，促进纤毛摆动正常正常异常异常2.调节分泌调节分泌,维持粘液毯正常比维持粘液毯正常比例例 1.1.治疗一年治疗一年COPDCOPD累积急性加重次数羧甲司坦组比对照组显著减少，每年累积急性加重次数羧甲司坦组比对照组显著减少，每年每人急性加重率在羧甲司坦组每人急性加重率在羧甲司坦组减少了减少了24.5%24.5%，其疗效接近于国际上标准的，其疗效接近于国际上标准的吸入糖皮质激素，或长效抗胆碱能药物。吸入糖皮质激素，或长效抗胆碱能药物。2.2.治疗效果治疗效果不受不受COPDCOPD严重程度及合并用药的影响严重程度及合并用药的影响。3.3.研究同时发现，羧甲司坦还能显著改善研究同时发现，羧甲司坦还能显著改善COPDCOPD患者的症状和生活质量，患者的症状和生活质量，而且安全性良好，而且安全性良好，基本上没有不良反应基本上没有不良反应。研究结果显示：羧甲司坦长期治疗能预防研究结果显示：羧甲司坦长期治疗能预防COPD的急性加重。的急性加重。-钟南山钟南山应该重新认识祛痰药物应该重新认识祛痰药物如羧甲司坦如羧甲司坦在慢性阻塞性肺疾病治疗中的地位。在慢性阻塞性肺疾病治疗中的地位。吉诺通MC功能恢复剂通用名：标准桃金娘油胶囊主要成分：桉油精粘液溶解，刺激分泌-蒎烯增强纤毛活动能力，抗菌柠檬烯刺激排痰，抗菌挥发油性质使其还有呼气除臭作用吉诺通恢复MC功能的作用机制1.碱化粘液碱化粘液,降低粘液的粘稠度降低粘液的粘稠度3.拟交感效应拟交感效应,刺激纤毛摆动刺激纤毛摆动正常正常异常异常2.调节分泌调节分泌,维持粘液毯正常比维持粘液毯正常比例例仅仅稀释粘痰仅仅稀释粘痰是远远不够的是远远不够的粘液调节剂厄多司坦Erdosteine意大利埃德蒙药业公司开发，1995年11月首次在法国上市意大利、墨西哥和瑞士上市，并在美国、日本、德国等十几个国家获得许可证我国首先由中美合资西安海欣制药有限公司（原西安每辰制药责任有限公司）研制成功商品名为坦通在它的结构中含有封闭的巯基，通过在体内被代谢为有活性的游离巯基衍生物而发挥作用，对局部粘蛋白无活性作用，口服后无或较少有同类药物的胃肠道副作用。粘液调节剂厄多司坦 Erdosteine 作用机制：增加呼吸道分泌物加快纤毛的运动增加小鼠的气管酚红排泄量抑制吸烟产生的1-抗胰蛋白酶恢复吸烟者的多形核白细胞的功能清除氧自由基抑制1-抗胰蛋白酶防止肺组织的损伤延缓可肺气肿的进程 药效学：粘液调节粘液溶解粘液动力清除自由基明显提高阿莫西林等抗菌药物在粘液中的浓度 新近研究结果表明，与克拉霉素合用，可以明显抑制金黄色葡萄球菌对人类粘膜细胞的粘附。粘液调节剂厄多司坦 Erdosteine化学结构新型具有封闭巯基（SH），体内能代谢为三个活性产物。临床疗效显著改善肺功能指标。协同性强能改善和增强抗生素对支气管粘膜的渗透作用。副作用低不吸附胃肠道粘蛋白，无明显胃肠道反应，安全性良好。羧甲司坦与厄多司坦比较表备注备注厄多司坦是羧甲司坦的前体药物，厄多司坦需要经过在肝脏的代谢才能发挥药理作用，对肝脏有一定的损伤。羧甲司坦厄多司坦是羧甲司坦的前体药物，厄多司坦需要经过在肝脏的代谢才能发挥药理作用，对肝脏有一定的损伤。羧甲司坦无需通过肝脏代谢就可以直接在体内发挥作用，因此对肝脏没有损伤。无需通过肝脏代谢就可以直接在体内发挥作用，因此对肝脏没有损伤。通用名通用名羧甲司坦口服溶液厄多司坦片药品分类药品分类西药；祛痰药西药；祛痰药适应症适应症适用于急慢性呼吸道疾病引起的痰液粘稠，咳痰困难者。适用于急慢性呼吸道疾病引起的痰液粘稠，咳痰困难者。用法用量用法用量成人，口服，一次一支（10ml）,一日三次。成人，口服，一次2片（150mg*2）,一日二次。禁忌症禁忌症活动期消化性溃疡患者禁用活动期消化性溃疡患者禁用1.1.活动期消化性溃疡患者禁用活动期消化性溃疡患者禁用 2.2.肝肾功能不全者禁用。肝肾功能不全者禁用。孕妇、哺乳期妇女孕妇、哺乳期妇女禁用禁用药物相互作用药物相互作用1.与抗生素有协同作用2.与平喘药、支气管扩张剂有协同作用。3.避免使用中枢性镇咳药（如可待因）。1.与抗生素有协同作用 2.与平喘药、支气管扩张剂有协同作用。3.避免使用中枢性镇咳药（如可待因）。不良反应不良反应恶心，胃部不适，腹泻，头晕等。恶心，胃部不适，腹泻，头晕等。恶心，胃部不适，腹泻，头晕等。有国外资料显示，是冠心恶心，胃部不适，腹泻，头晕等。有国外资料显示，是冠心病等心血管系统疾病的危险因素。病等心血管系统疾病的危险因素。作用机制作用机制一、双重祛痰功效一、双重祛痰功效 1.1.作用于痰液分泌环节，抑制高粘稠度痰液分泌，促进作用于痰液分泌环节，抑制高粘稠度痰液分泌，促进低粘稠度痰液分泌。低粘稠度痰液分泌。2.2.通过裂解粘蛋白分子，降低已分通过裂解粘蛋白分子，降低已分泌高粘稠度痰的黏度。泌高粘稠度痰的黏度。二、具有抗氧化应激作用二、具有抗氧化应激作用 长期使用能预防慢阻肺急性发作。长期使用能预防慢阻肺急性发作。单一作用机制，只能降低已分泌痰液黏度，对痰液分泌环节单一作用机制，只能降低已分泌痰液黏度，对痰液分泌环节无作用。无作用。价格价格32.3032.30元元/盒盒30-4030-40元元/盒盒羧甲司坦与盐酸氨溴索比较表通用名通用名羧甲司坦口服溶液盐酸氨溴索口服溶液药品分类药品分类西药；祛痰药西药；祛痰药适应症适应症适用于急慢性呼吸道疾病引起的痰液粘稠，咳痰困难者。适用于急慢性呼吸道疾病引起的痰液粘稠，咳痰困难者。用法用量用法用量成人，口服，一次一支（10ml）,一日三次。成人，口服，一次10ml,一日三次。禁忌症禁忌症活动期消化性溃疡患者禁用活动期消化性溃疡患者禁用孕妇、哺乳期妇女孕妇、哺乳期妇女禁用禁用药物相互作用药物相互作用1.与抗生素有协同作用。2.与平喘药、支气管扩张剂有协同作用。3.避免使用中枢性镇咳药（如可待因）。1.与抗生素有协同作用。2.与平喘药、支气管扩张剂有协同作用。3.避免使用中枢性镇咳药（如可待因）。不良反应不良反应因巯基隐藏，非暴露在外，因此消化道反应如恶心很因巯基隐藏，非暴露在外，因此消化道反应如恶心很少发生。少发生。恶心，胃部不适，腹泻，头晕等。恶心，胃部不适，腹泻，头晕等。药代动力学药代动力学1.达峰时间2-4小时，口服后吸收迅速。2.消化道吸收，肝脏代谢，肾脏排泄。1.达峰时间2-4小时.2.消化道吸收，肝脏代谢，肾脏排泄。作用机制作用机制一、双重祛痰功效一、双重祛痰功效1.1.作用于痰液分泌环节，抑制高粘稠度痰液分泌，促作用于痰液分泌环节，抑制高粘稠度痰液分泌，促进低粘稠度痰液分泌。进低粘稠度痰液分泌。2.2.通过裂解粘蛋白分子，降低已分泌高粘稠度痰的黏通过裂解粘蛋白分子，降低已分泌高粘稠度痰的黏度。度。二、具有抗氧化应激作用二、具有抗氧化应激作用 长期使用能预防慢阻肺急长期使用能预防慢阻肺急性发作。性发作。单一作用机制，只能降低已分泌痰液黏度，对痰液分泌环节无单一作用机制，只能降低已分泌痰液黏度，对痰液分泌环节无作用。作用。