高泌乳素血症诊疗共识.pptx

高泌乳素血症诊疗共识高泌乳素血症诊疗共识 年年6 6月月 首届北京协和垂体瘤论坛首届北京协和垂体瘤论坛高泌乳素血症诊疗共识第1页泌乳素正常生理（一）l催乳素（PRL）分泌和调整由垂体前叶催乳素细胞合成和分泌其合成与分泌受下丘脑多巴胺张力性抑制作用l催乳素生理功效 PRL是产后乳汁产生和哺乳期所必须激素 高泌乳素血症诊疗共识第2页催乳素正常生理（二）l催乳素生理改变（一）昼夜节律：入睡后渐渐升高，早晨醒来前可到达24小时峰值，醒来后下降，下午2点降至一天中谷值随年纪改变：刚出生婴儿高，3个月后逐步下降，到3个月时降至正常水平在青春期轻度上升达成人水平绝经后第一个18个月内妇女体内PRL水平逐步下降50男性：老年人与年轻人相比平均血清PRL浓度约下降50月经周期改变部分妇女在月经周期中期PRL水平高，而在卵泡期水平低妊娠期改变在整个妊娠过程中逐步上升，到足月时能够上升10倍，超出200ng/ml高泌乳素血症诊疗共识第3页催乳素正常生理（三）l催乳素生理改变（二）l妊娠期改变在整个妊娠过程中逐步上升，到足月时能够上升10倍，超出200ng/mll产后泌乳过程改变在产后最初46周内，基础PRL水平在授乳妇女连续升高，每次哺乳动作触发垂体PRL快速释放在下一个412周，基础PRL水平和刺激状态PRL水平均下降；假如坚持严格授乳，基础PRL水平会连续升高，并有产后闭经l应激情况下改变PRL是应激造成垂体释放激素之一，应激诱导PRL升高基本上是23倍上升，连续少于1小时l其它：刺激乳头高泌乳素血症诊疗共识第4页高催乳素血症定义l高催乳素血症是指各种原因引发外周血清催乳素(Prolactin,PRL)水平连续高于正常值状态l在正常育龄妇女通常认为最少须经二次严格按要求进行测定血清值均大于25ng/ml30ng/ml这一定义是依据血清PRL测定值而判断，所以首先需要确保试验室测定技术准确可靠（详细见附件“血清催乳素水平测定规范”）高泌乳素血症诊疗共识第5页高催乳素血症流行病学l未经选择正常人群中约为0.4l计划生育诊所就诊人群中发生率为5l单纯闭经患者中约有15l闭经伴有溢乳患者中约有70l无排卵患者中占15，无排卵伴有溢乳者中占43，无排卵多囊卵巢患者中占310%l女性不孕不育症患者中催乳素增高占19.5，男性不育症患者高催乳素血症发生率约为5l高催乳素血症是年轻女性最常见垂体-下丘脑轴内分泌紊乱。检测人群不一样往往造成高催乳素血症发生率汇报不尽相同，国外文件报道：高泌乳素血症诊疗共识第6页高催乳素血症流行病学（二）垂体PRL腺瘤是造成病理性高催乳素血症最常见原因，其流行病学特点以下：l垂体腺瘤是常见颅内功效性肿瘤，约占全部颅内功效性肿瘤1015l催乳素腺瘤是最常见垂体腺瘤，约占全部垂体腺瘤45l催乳素腺瘤多为良性肿瘤，依照大小可分为微腺瘤（10mm)和大腺瘤（10mm)l催乳素腺瘤年发病率约为610/百万，患病率约为60100/百万最近研究表明，催乳素腺瘤总体患病率可能远不止此而要在此基础上增加35倍高泌乳素血症诊疗共识第7页高催乳素血症原因l多巴胺受体拮抗剂：酚噻嗪类、丁酰苯类等神经精神类药品、胃复安l多巴胺能和儿茶酚胺耗竭剂：如甲基多巴、利血平l多巴胺转化抑制剂：如阿片肽l多巴胺吸收阻断剂：二苯氮类衍生物（如丙咪嗪、安定）l组胺和组胺受体拮抗剂l单胺氧化酶抑制剂l血管担心素转换酶抑制剂l性激素类药品l麻醉药l其它：异烟肼、达那唑、促甲状腺激素释放激素l可归纳为生理性、药理性、病理性和特发性四类l生理性：前述l药理性：任何影响DA代谢药品等都可能经过拮抗PRL释放抑制因子(PIF)与增强PRL释放因子(PRF)而减弱DA类受体水平作用，而促进PRL分泌，造成高催乳素血症，但普通都在100ng/ml以下。常见包含：高泌乳素血症诊疗共识第8页高催乳素血症原因l病理性：常见原因包含：下丘脑PIF不足或下达至垂体受阻，使垂体PRL细胞所受正常性抑制性调整解除l见于下丘脑或垂体柄病变（常伴有全垂体前叶功效减退）或垂体柄因为外伤或手术而受损，如颅底脑膜炎、结核、梅毒、放线菌病、颅咽管瘤、类肉瘤样病、神经胶质细胞瘤、空泡蝶鞍综合症、损伤、手术、精神创伤等原发性和/或继发性甲状腺功效减退l见于假性甲状旁腺功效减退、桥本甲状腺炎取得自主性高功效PRL分泌细胞单克隆株l见于垂体PRL瘤、GH腺瘤、ACTH腺瘤等以及癌肿之异源PRL分泌传入神经经过增强刺激可加强PIF作用l见于各类胸壁炎症性疾病，如乳头炎、皲裂、胸壁外伤、带状疱疹、结核、创伤性级肿瘤性疾病等PRL肾脏降解受损l见于慢性肾功效衰竭或肝硬化肝性脑病时，假神经递质形成，从而PIF作用减弱高泌乳素血症诊疗共识第9页高催乳素血症原因l特发性：l临床上除上述生理性、药品、垂体肿瘤或其它器质性病变所造成PRL升高，均考虑为特发性高催乳素血症但对部分伴月经紊乱而PRL高于100ng/ml者，需警觉潜隐性垂体微腺瘤可能，这些患者随访可发觉PRL渐升高，影像学复查出现阳性改变l大多数表现为PRL轻度升高，病程较长，但可恢复正常高泌乳素血症诊疗共识第10页诊 断 临床上对于存在提醒高催乳素血症临床表现或在检验其它疾病过程中发觉血催乳素水平异常患者均应怀疑高催乳素血症。高催乳素血症诊疗包含两步：l首先确定诊疗存在高催乳素血症综合分析临床表现和血PRL水平而确诊高催乳素血症l需要确定病因经过详细问询病史、对应试验室检验、影像学检验排除生理性或者药品性原因造成PRL水平升高、寻找病理性原因l最常见病因为垂体腺瘤高泌乳素血症诊疗共识第11页临床表现l女性月经量降低、月经稀发、继发或原发性闭经不孕或习惯性流产性欲减退溢乳体重增加进行性骨痛、骨密度减低（见于长久高PRL）部分可见多毛、脂溢及痤疮l男性性欲减退精子数目降低造成不育女性样乳房发育阳痿骨质疏松l垂体前叶腺瘤压迫症状头痛颅神经病（如视野缺损）垂体功效低下癫痫发作脑脊液漏高泌乳素血症诊疗共识第12页血PRL异常升高l因为血PRL水平受许多生理原因和应激影响，所以确诊高PRL有严格采血要求l平静（休息1小时）、早晨1011时采血测定PRL水平升高超出正常轻度升高患者需两次重复测定确定l需注意一些临床表现和血PRL水平不一致情况lPRL水平升高，而没有高PRL血症临床表现：考虑巨泌乳素血症检验标本在测定前应该经聚乙二醇（PEG）沉淀可判别l临床高PRL症状显著，而试验室检验测定值却很低或正常：考虑PRL水平太高超出了试验室所能测定范围需采取倍比稀释方法重复测定患者血清PRL水平高泌乳素血症诊疗共识第13页病史采集l需要针对性地从高催乳素血症地生理性、病理性和药理性原因（详细见前）这三方面了解病人地有可能相关病史，包含：l月经史、分娩史、手术史和既往病史l服用抗精神病药品、镇静药、止吐药、胃动力药吗丁啉、抗高血压药或避孕药史l采血时有没有应激状态（如运动、性交、精神情绪波动或盆腔检验等）高泌乳素血症诊疗共识第14页试验室检验l依据病史选择进行以下检验以明确是否存在相关生理性或病理性原因：妊娠试验甲状腺功效肾功效高泌乳素血症诊疗共识第15页影像学检验 可疑高催乳素血症患者均需进行鞍区影像学检验lMRI：首选特点：对软组织分辨率高，能够多方位成像，在垂体微小腺瘤检出、鞍区病变定性和定位诊疗、治疗随访等各个方面都显著优于CT，而且无放射线损伤，能够屡次重复进行增强、动态扫描可提升微腺瘤检出率lCT扫描：无条件行MRI情况下，考虑使用特点：软组织分辨率方面不及MRI，常不能显示小病变，如垂体微腺瘤；不过对于较大病变诊疗，CT能够满足临床需要；而且CT对显示钙化、骨质结构改变较MRI更敏感高泌乳素血症诊疗共识第16页鞍区影像学检验流程高催乳素患者MRI平扫MRI表现正常可疑征象异常征象常规增强诊疗明确随诊或动态增强检验除外微腺瘤怀疑微腺瘤做动态增强诊疗明确了解钙化和骨质情况做鞍区CT高泌乳素血症诊疗共识第17页诊疗流程可疑患者是否确实存在提醒高泌乳素血症临床表现重新考量临床表现，考虑其它诊疗复查是否确实存在PRL升高病史是否找到生理性、药理性或病理性原因其它试验室检验以确定是否存在妊娠、甲减、肾功效低下等原因MRI/CT特发性高PRL血症，随访观察随访监控症状，定期复查PRL水平停药(不可轻易停用神经精神药)4872小时后PRL，生理原因不存在时PRL存在明确原因，进行对应处理PRL腺瘤其它鞍区病变是是否否或PRL100ng/ml阴性不明确不明确是，反证确定是阳性高泌乳素血症诊疗共识第18页治疗：概述l治疗目标：抑制催乳素分泌、降低乳汁分泌、缩小肿瘤、改进压迫症状以及恢复正常月经、排卵和生育能力l治疗选择l是否需要治疗存在月经紊乱、不育、泌乳、骨质疏松、头痛、视交叉或其它颅神经压迫等表现患者，不论是否存在垂体腺瘤均需治疗仅有血PRL水平增高而无上述临床表现能够随诊观察l治疗方案：依据患者表现和需求，综合应用药品、手术、放疗等多巴胺激动剂是首选治疗选择对于药品治疗疗效欠佳、不耐受及拒绝服药患者可选择手术治疗药品和放射治疗均可用于部分患者手术后继续治疗高泌乳素血症诊疗共识第19页药品治疗l多巴胺激动剂药品治疗指征：全部高PRL血症而且存在月经紊乱、不育、泌乳、骨质疏松、头痛、视交叉或其它颅神经压迫等症状患者(包含垂体PRL腺瘤)l惯用药品l溴隐亭（Bromocriptine）l卡麦角林（Cabergoline)l喹高利特（Quinagolide）高泌乳素血症诊疗共识第20页药品治疗：溴隐亭l第一个在临床应用于治疗高催乳素血症多巴胺激动剂，也是国内应用最广泛治疗药品l使用方法用量：l从小剂量开始渐次增加，即从睡前1.25mg开始，递增到需要治疗剂量(假如反应不大，可在几天内增加到治疗量)l惯用剂量为天天2.5mg15mg，分23次服用，大多数病例天天7.5mg已显效(剂量调整依据是血PRL水平)l到达疗效后可分次减量到维持量，通常天天1.25mg 2.5mg高泌乳素血症诊疗共识第21页治疗药品：溴隐亭l不良反应和处理l常见不良反应：恶心、呕吐、便秘、头晕、头痛、口干多数病例短期内消失由小剂量开始逐步加量给药方法可降低副反应，如在增加剂量时出现显著不耐受现象时可降低递增剂量l大剂量时可能发生雷诺现象和心律失常l少数患者治疗初始可能发生体位性低血压，个别患者甚至造成短暂性意识丧失开始服药时不要做那些可使血压下降活动，如热水淋浴或泡澡l个别病例发觉腹膜后纤维化，是否与药品使用相关尚不明确高泌乳素血症诊疗共识第22页药品治疗：溴隐亭临床效果：l在7090%病例效果满意表现为血PRL降至正常、泌乳消失或降低、垂体肿瘤缩小、恢复规则月经和生育，在男性也可恢复性欲和生精、教正男性不育l约10患者对溴隐亭不敏感、疗效不满意或不能耐受治疗剂量溴隐亭，可更换其它药品或手术治疗。其中：PRL大腺瘤治疗后血PRL正常而垂体大腺瘤不缩小，应重新审阅诊疗是否为非PRL腺瘤或混合性垂体腺瘤，考虑手术治疗治疗前有视野缺损患者，每七天查2次视野，如有效治疗2周内可改进。对视野缺损无改进或只有部分改进应在溴隐亭治疗后13周内复查MRI，以决定是否需要手术治疗缓解视交叉压迫高泌乳素血症诊疗共识第23页药品治疗：溴隐亭l溴隐亭敏感试验：l对使用溴隐亭疗效有预测价值，可作为是否采取多巴胺激动剂治疗参考l维持和停药：l维持：溴隐亭治疗PRL腺瘤使肿瘤可逆性萎缩，并不能消除肿瘤细胞，停顿治疗后重新出现血PRL水平升高和垂体腺瘤增大，所以需要长久维持治疗l停药：小剂量溴隐亭维持治疗PRL水平保持正常、肿瘤基本消失病例5年后可试行停药，若停药后血PRL水平又升高者，仍需长久用药高泌乳素血症诊疗共识第24页药品治疗：其它药品l卡麦角林和喹高利特l特点：高度选择性多巴胺D2受体激动剂，溴隐亭换代药品，抑制PRL作用更强大而副作用相对降低，作用时间更长l疗效：溴隐亭抵抗(天天15mg溴隐亭效果仍不满意)或不耐受溴隐亭治疗PRL腺瘤患者改用新型多巴胺激动剂仍有50以上有效l使用方法用量l卡麦角林：惯用剂量0.52.0mg，每七天12次 患者顺应性较溴隐亭更加好l喹高利特：75ug300ug，天天1次l当前国内市场上没有供给高泌乳素血症诊疗共识第25页药品治疗长久随访 全部经药品治疗到达治疗目标患者均需要进行长久监测l监测项目包含：临床情况、血清PRL水平以及影像学检验l临床情况：包含症状改变和药品不良反应出现症状复现、加重或新症状时，复查血清PRLl血清催乳素水平监测以寻找控制PRL水平正常最小有效剂量剂量稳定后每年监测12次lMRI/CT血清催乳素水平维持正常情况下，没有必要频繁复查大腺瘤患者可酌情复查在适当药品治疗基础上，依然出现血PRL水平升高、症状增多、眼科和神经外科鞍区占位压迫表现时，应及早复查高泌乳素血症诊疗共识第26页外科治疗l适应症：药品治疗效果不好、不能耐受药品治疗患者可考虑外科治疗l药品治疗失败原因与肿瘤囊性变、出血或肿瘤缺乏多巴胺受体相关肿瘤突然出血可能造成急性垂体卒中，为一个少见神经外科急症可能需要外科手术治疗l一些伴有精神症状垂体腺瘤患者，若多巴胺激动剂治疗会加重期精神症状时也应该考虑手术高泌乳素血症诊疗共识第27页外科治疗后随访和处理l任何垂体手术后，均需要进行全方面垂体功效评定l存在垂体功效低下患者，需要给予对应内分泌激素替换治疗l手术后存在肿瘤残留患者，仍需要采取药品或放射治疗高泌乳素血症诊疗共识第28页放射治疗放射治疗低位l与其它类型垂体腺瘤相比，催乳素腺瘤需要进行普通放射治疗病例愈来愈少l伴随立体定向放射外科(-刀、-刀、质子射线)发展，文件中对部分选择性催乳素腺瘤患者采取立体定向放射治疗汇报日渐增多l放射治疗主要使用于：l大侵袭性肿瘤、术后残余或复发肿瘤l药品治疗无效或不能耐受药品治疗副作用患者l有手术禁忌或拒绝手术患者，以及部分不愿长久服药患者高泌乳素血症诊疗共识第29页放射治疗放射治疗方法l分次放射治疗(包含普通放疗、适形放疗、调强适形放疗IMRI)：因照射野相对较大，易出现迟发性垂体功效低下等并发症，当前仅用于有广泛侵袭肿瘤术后治疗l立体定向放射外科：适合用于边界清楚中小型肿瘤。肿瘤与视交叉之间距离最好大于23mm，一次性治疗剂量可能需到达1830Gyl注意：多巴胺激动剂可能含有放射保护作用，所以，提议在治疗催乳素腺瘤同时最好停用多巴胺激动剂治疗高泌乳素血症诊疗共识第30页放射治疗l疗效评价l肿瘤局部控制率较高，而PRL恢复至正常水平则较为迟缓文件汇报，即使采取立体定向放射外科治疗后，2年后也仅有2529%患者PRL恢复正常，其余患者可能需要更长时间随风南个或需加用药品治疗l并发症l垂体功效低下：分次放射治疗后210年，约有12100患者出现垂体功效低下l视力障碍或放射性颞叶坏死：12患者l垂体功效受损患者可能影响生育高泌乳素血症诊疗共识第31页妊娠相关处理l基本标准：将胎儿对药品暴露限制在尽可能少时间内lPRL腺瘤患者多巴胺激动剂应采取口服避孕药意外避孕办法l因为溴隐亭安全性已经确立，而卡麦角林资料比较少，对于有妊娠要求女性基本上选取溴隐亭l微腺瘤患者l应在明确妊娠后停用溴隐亭，因为肿瘤增大风险较小l停药后应定时测定学PRL水平和视野检验当患者血PRL水平显著超出治疗前PRL水平时，要亲密监测血PRL及增加视野检验密度一旦发觉视野缺损或海绵窦综合症，马上加用溴隐亭可望在1周内改进缓解。若不见好转，应考虑手术治疗高泌乳素血症诊疗共识第32页妊娠相关处理大腺瘤妇女l需在溴隐亭治疗PRL腺瘤缩小后方可允许怀孕l当前没有明确最好治疗方法，在清楚讨论了各种治疗方案并统计之后，病人必须做出高度个体化选择。l可选择方案包含（一）l在整个孕期应连续给予溴隐亭只用溴隐亭时认识能够造成2025人出现临床上严重肿瘤增大关于连续用溴隐亭治疗对发育中胎儿影响资料还极少，使用这种治疗不可能不加以慎重服用溴隐亭妇女发觉已经妊娠，而且妊娠已经较长时间，现有资料能够确定没有理由提议治疗性流产高泌乳素血症诊疗共识第33页妊娠相关处理大腺瘤妇女l可选择治疗方案（二）l在妊娠前作经蝶鞍手术缩小肿瘤体积该方法能够极大降低严重肿瘤增大风险不过存在造成垂体功效低下风险，手术之后仍有妊娠过程中出现显著肿瘤增大病例，在手术减小肿瘤体积之后，仍需要溴隐亭恢复正常PRL水平和排卵l妊娠前放疗（随即用溴隐亭）尽管可将肿瘤增大危险率降到只有4.5但放疗极少能够治愈，还能够造成长久垂体功效低下，所以这种治疗方法可接收性较小，不提议使用高泌乳素血症诊疗共识第34页妊娠相关处理l妊娠期监测l全部垂体催乳素腺瘤合并妊娠患者，在妊娠期需每2个月评定一次血PRL水平和视野l假如在妊娠期间，发生显著PRL水平升高、视野改变时，再次用溴隐亭对母亲和胎儿危害可能比手术小尽管这个手术不增加先天畸形危险，但妊娠过程中任何手术造成早孕期流产发生率上升1.5倍、中孕期上升5倍。所以再次用溴隐亭优于手术治疗同时药品治疗需要严密监测，在对溴隐亭没有反应、视力进行性恶化时应该作经蝶手术和尽早分娩（妊娠靠近足月）高泌乳素血症诊疗共识第35页不孕相关治疗l对于经治疗血PRL水平正常而卵巢功效仍未见恢复而要求生育者，则应主动选取促进卵巢功效恢复治疗。包含：l克罗米芬(clomiphene,CC)促排卵治疗：适合用于含有一定垂体功效患者（如经药品治疗血PRL水平正常而卵巢功效仍未见恢复而要求生育者）对垂体大腺瘤或手术破坏垂体组织较严重者无效l促性腺激素促排卵适合用于CC促排卵无效或垂体腺瘤术后腺垂体组织遭破坏、功效受损而造成低促性腺激素性闭经患者高泌乳素血症诊疗共识第36页血催乳素试验室测定规范l用于检测血清样本必须确定离心前完全充分凝集以去除纤维蛋白干扰，并宜用超速离心去除血脂l每个试验室均应含有严格质控以最大程度提升血清PRL测定可靠性，并应建立由本试验室正常值范围及参考试剂盒提供参数，提出本试验室界定血清高PRL标准l采血应在一日最低谷时相（即早晨911时为宜），患者采血前需平静1小时高泌乳素血症诊疗共识第37页溴隐亭敏感试验l方法：1次口服溴隐亭2.5mg，监测服药前以及服药后2、4、6、8小时血清PRL水平l结果判定：8小时血PRL下降达50者判定为敏感l意义：用于筛选出对溴隐亭治疗不敏感患者，依据情况酌情考虑其它药品或手术治疗高泌乳素血症诊疗共识第38页Thank you！高泌乳素血症诊疗共识第39页