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临床研究方案

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2020年4月19日
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临床研究方案

放疗同步替吉奥胶囊治疗鼻咽癌
临床研究

研究者 放射肿瘤科
医 院 海军总医院

申办者： 海军总医院 放射肿瘤科

保密声明
该文件仅提供给研究者、研究合作者、医疗机构相关人员及参与本临床研究的审阅委员会。因此，除向受试者解释本研究外，须经海南长安国际制药公司书面同意方可公布其内容

一：前言
鼻咽癌是中国常见恶性肿瘤之一，在头颈部恶性肿瘤中占首位。发病率有明显的地区分布。据估计，世界上80%的鼻咽癌病例发生在中国。治疗首选放射治疗，放疗后年生存率约为34-53%。
到当前为止，其标准的治疗方案仍为以铂类药物为基础的联合化疗。由于铂类显著的肾毒性、消化道反应、血液学毒性，以及对生活质量的影响，在临床使用上受到限制。
替吉奥为抗代谢药物，有替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾按1:0.4:1摩尔比组成。吉美嘧啶和奥替拉西钾经过对酶的抑制作用，使替加氟在体内生成５-氟尿嘧啶（５-ＦＵ）的有效浓度持续更长的时间，同时减少５-ＦＵ胃肠道副反应。适用于头颈部肿瘤及晚期胃癌、胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等患者。临床荟萃分析显示，在晚期胃癌、胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌中使用替吉奥能够在提高疗效的同时，还能降低患者的不良反应的发生率。替吉奥联合同步放疗既能使肿瘤细胞的增殖周期发生改变，增加放疗的敏感性，同时不增加患者严重的不良反应发生率。
现进行放疗联合替吉奥胶囊治疗鼻咽癌的临床研究，以探讨该方案的疗效和不良反应。

二：研究目的
u 主要研究终点：疗效(无进展生存期PFS，总生存期OS)
u 次要研究终点：不良反应（早期，晚期）

三：研究设计
本研究采用单中心、随机、平行对照试验设计，拟纳入病人50例。研究采用随机分组方法：组别1（25例）为替吉奥胶囊同步放化疗，组别2（25例）为氟尿嘧啶+顺铂（PF方案）同步放化疗，在放疗结束后维持化疗3周期治疗结束时评价疗效。任何时间发现病情进展均可停止治疗。

四：病例选择
1：入选标准
—组织学或细胞学证实的初治鼻咽鳞状细胞癌患者；
—年龄18-65岁；
—Karnofsky评分≥70；
—预计生存期≥3个月；
—有随访可能；
—心脏功能，肝肾功能，血象正常
—病人签署知情同意书。

2: 排除标准
—伴有严重的活动性感染或严重的心肝肾和造血系统疾病
—病人无可测量或可评价的病灶；
—有症状的脑转移癌
—骨转移或胸腔积液是唯一观察指标
—依从性差
—其它临床试用药物停药时间小于4周。

3：剔除标准
（1） 不符合入组标准
（2） 在排除标准之内
（3） 不符合治疗计划和治疗用药
（4） 病人要求终止治疗，尚不能评价疗效和不良反应者。
（5） 临床资料不完全而无法统计者。

五 治疗方案
采用适形放疗或调强放射治疗方案：设备为Siemens公司的直线加速器。患者均采用仰卧位头部面罩固定,并于LAP激光标记系统的标识下,选择合适的面罩位置,将预设的射线投照中心标记于面罩上,以0. 5 mm×1 mm ×1 mm的铅粒粘贴于X、Y、Z轴激光线交叉的3个点上,作为计划设计和复位照射时的坐标参考基点。采用CT扫描和MRI增强扫描,层距和层厚为5 mm,扫描范围示肿瘤生长部位而定。以碘佛醇320 造影剂增强扫描。将CT扫描数据经过网络传输系统送达治疗计划系统。于定位CT横断面上逐层勾画转移灶靶体积( gross tumor volume, GTV) ,制定及优化放射治疗方案；每次分割剂量为2-3Gy,1-2次/d,每周照射5 次，病灶总剂量70Gy。

六 药物及方案：
1、药物
氟尿嘧啶由天津金耀药业有限公司生产，顺铂为连云港豪森制药有限公司生产。替吉奥胶囊由齐鲁制药有限公司生产。

2、用药剂量
注射用氟尿嘧啶500mg/㎡d1-5
注射用顺铂80mg/㎡ d1 21天为1周期
替吉奥胶囊 同步放疗前3周 60mg bid， 休息1周后，同步放疗后3周 40mg bid
3、同步放化疗方案
组别1：放疗前1天应用PF方案，第2天开始放疗。3周后根据血常规及生化结果进行第2周期同步化疗方案；同步放化疗结束后，辅助PF方案化疗3个周期；鼻咽部病灶及颈部阳性淋巴结给予放疗总量为70Gy,颈部预防性照射给予放疗量50Gy。
组别2：放疗开始即开始口服替吉奥胶囊60mg bid，服用3周后，休息1周，继续服用替吉奥胶囊40mg bid；同步放化疗结束后，辅助单药替吉奥胶囊方案化疗3个周期；鼻咽部病灶及颈部阳性淋巴结给予放疗总量为70Gy,颈部预防性照射给予放疗量50Gy。

七：观察项目
一般检查；疗前做Karnofsky评分、体重、身高、体表面积、全面体检、心电图、血象、生化检查包括血糖、肝肾功能全项。
注意：a)每周期进行一次临床的生化检查（同治疗前） d)每周查1-2次血象
1、 治疗前、后影像学检查和病变评估
a)治疗前影像学检查要求14天内结果
b)治疗前、后影像检测方法一致
c) 鼻咽病变要求MRI检查结果
2、 治疗中情况
a)治疗延迟情况 b)G-CSF和白介素－11使用情况 c)抗生素应用 d)血小板使用情况
3、 不良反应：所有入组病人均要评价不良反应
八：疗效和毒性评定
1. 采用实体瘤疗效评价标准（RECIST）：瘤体最长径总和，全部病灶消失维持4周为完全缓解（CR）；缩小超过30％维持4周为部分缓解（PR）；增加20％为疾病进展（PD）；非PR或PD为病情稳定（SD）。治疗观察指标：近期疗效：有效率（CR+PR/全部病人）、临床受益率（CR+PR+SD/全部病人），远期疗效：无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）。
2. 采用肿瘤放射治疗协作组（radiation therapy oncology group，RTOG）急性放射损伤分级标准及RTOG／EORTC（european organization for research and treatment of cancer）晚期放射损伤分级标准评价放射反应。药物不良反应参照美国国家癌症研究所通用不良反应评定标准第三版( NCI-CTCAE version 3)，分0～4级。
3. 九：剂量调整法：
1、 第一周期化疗时，建议不进行预防性使用造血细胞集落刺激因子（G-CSF，GM-CSF或IL-11）；如果在先前的化疗过程中曾经出现严重骨髓抑制，在下一周期治疗中可使用G-CSF，GM-CSF或IL-11，但需认真记录用法。
2、 若未出现肿瘤进展（PD）、难以接受的毒副反应或患者自行退出的情况，至少用药2个周期，而且进行全面评估，治疗结束后每2个月随访1次。
3、 进行下一周期化疗之前，应根据前一周期观察到的最严重毒性反应进行调整给药。剂量调整中的减量原则：出现IV度血小板减低可给于20%的减量，同一患者不能连续减量两次，不良反应不能耐受者退出试验。

十：伴随治疗
临床试用过程中所有伴随用药及治疗都应详细记录于病例登记表，包括药物种类、使用方法、剂量、用药原因、给药时间及结果。
1、 不允许措施
-不得使用类固醇药物（用于止吐的除外）。
-参加其它临床研究或使用其它抗癌药
2、 允许措施
-止吐预防用药，包括抗5－HT3药及类固醇。每个研究单位，治疗组与对照组所用止吐方案应一致。止吐药物使用恩丹西酮8mg治疗后15分钟静脉给予。
-经上述预防止吐处理后，仍需使用的治疗恶心呕吐药物应详细记录。
-治疗中仅当出现III-IV级骨髓抑制时允许使用G-CSF、白介素－11，以及输血小板，并在CRF中详细记录。
-仅当治疗中出现III-IV级骨髓抑制时，在下一周期允许预防性使用G-CSF、白介素－11，以及输血小板，并在CRF中详细记录。
－骨转移所致局部疼痛或其它必须情况下酌情使用放疗。照射过的病灶不能用于疗效评价。

十一：治疗时间
每个患者须至少进行同步放化疗的治疗，如无病情进展、严重副反应且患者不拒绝，应继续辅助化疗3周期。
停药理由：治疗无效，病情缓解允许进行其它根治性治疗（仅于3个周期后），严重副反应、严重违反临床方案要求，无法进行随访，患者拒绝治疗，死亡。

十二：注意事项
严重副反应应于24小时之内上报课题负责人
出现较严重反应时，可按研究者经验减少药物剂量或停止治疗

十三：研究时间：
计划 10月至两组各入组25例病人，初步预计 10月研究结束。

十五：不良事件
不良事件指治疗过程中出现的与治疗相关与否的不期望事件，包括副作用、损伤、毒性、感觉反应和非常见实验室数据变化。所有不良事件均应记入数据手册，并说明性质、程度、持续时间，与试验用药相关程度、治疗中断或继续、结局以及监察员个人意见。
严重不良或意外事件：指致死、威胁生命、失去自理能力，使患者必须住院或延长住院时间的表现。意外事件指研究者手册中尚未列举的性质、严重性和出现机率不明的事件。
所有意外事件，不论严重程度如何，临床研究者都应采取措施妥善解决，并在24小时内通知主办者，有关材料应记录在个案资料，并于三天内交给主办者。
如出现严重不良事件或意外事件，临床研究者应首先通知如下人员：
-本临床研究监察员：蓝玉玲 李靖娇
-临床研究负责人：温居一