IgA肾病郑京ppt课件.ppt

IgAIgA肾病诊断及治疗对策肾病诊断及治疗对策 福建省人民医院福建省人民医院 郑郑 京京一、定义IgA肾病为一免疫病理学诊断名称，是指一组以 IgA为主、伴或不伴有其他免疫球蛋白在肾小球系膜区沉积为特征的肾小球性肾炎。其临床特点为反复发作性肉眼血尿或镜下血尿，可伴有不同程度蛋白尿，部分病人出现严重的高血压和慢性肾功能不全。根据本病不同的临床表现，可分别归属于祖国医学“尿血”、“腰痛”、“虚劳”等病证的范畴。二、流行病学:IgA肾病的分布因地域不同差异很大。亚洲最常见，在所有肾活检中占3040，欧洲20，北美10。白人、黄种人的发病率明显高于黑人。我国IgA肾病在肾活检中占2634，显著高于欧美国家，与日本、新加坡相近。在普通人群中预测发病率为 2550100,000。但新加坡尸检表明人群中约2-4.8肾小球存在IgA沉积。三、IgA 肾病分类:（一）原发IgA肾病（二）继发IgA肾病过敏性紫癫性肾炎HIV感染血清阴性脊柱关节炎肿瘤麻风病肝脏疾病家族性IgA肾病四、发病机制:IgA系统 主要功能：防止微生物、食物、环境抗原对机体造成的损害。生物学分型：IgA1和IgA2；来源：全身免疫系统（骨髓、淋巴结、扁桃体和脾脏）产生IgA1单体为主；粘膜分泌系统(肠道、唾液腺、呼吸道和乳腺)产生IgA2多聚体为主。黏膜免疫和骨髓免疫异常免疫调节异常 单核吞噬系统清除IgA免疫复合物功能受损IgA结构异常IgA与系膜异常结合系膜细胞的参与细胞因子及炎症介质对肾小球的损害肾小球血液动力学异常遗传因素不少IgA肾病患者常在呼吸道或消化道感染后发病或出现肉眼血尿，故以往强调粘膜免疫与IgA肾病发病机制相关。沉积在肾小球中的IgA已经公认为聚合IgA1(IgA1),不含分泌片段，并非粘膜分泌的IgA2。IgA从结构上可分为IgA1和IgA2,每一种又可以分为单体型、双聚体型和多聚体型,从来源上可分为血清型和分泌型。正常人血清IgA由骨髓合成，主要是IgA1，且大约90%以单体型存在；分泌型IgA由粘膜淋巴细胞分泌，主要是IgA2，且80%以上为双聚体或多聚体。此外，近年的研究还发现IgA肾病患者血清中IgA1的绞链区糖基化缺乏，这种结构异常的IgA1不易与肝细胞结合和被清除，导致血循环浓度增高，并有自发聚合倾向形成多聚IgA1，或与结构异常IgA1的自身抗体形成IgA1结合蛋白或受体有高度亲和力，两者结合后，诱导系膜细胞分泌炎症因子、活化补体，导致IgA肾病病理改变和临床症状。IgA肾病的发病机制尚未完全清楚，与多种因素有关，是多基因病。目前比较一致的观点是IgAN为免疫复合物性肾小球肾炎。IgA肾病可能存在的免疫异常:1.粘膜免疫系统对抗原清除减少，抗原进入增多 2.机体对IgA及含IgA的循环免疫复合物清除减少。3.免疫调节异常 4.IgAN病人血清中的IgA1分子及沉积于肾小球系膜区中的IgA1分子异常糖基化。1.1.粘膜免疫系统对抗原清除减少，抗原进入粘膜免疫系统对抗原清除减少，抗原进入增多增多 引起IgAIgA肾病的抗原尚未明确。可能包括食物抗原,如大豆、大米蛋白，酪蛋白及麦胶蛋白，细菌及病毒蛋白，如乙肝炎病毒等。抗原的类型在决定肾脏损害的程度和病程方面可能起重要作用。间断外源细菌或病毒抗原可能对肾小球产生间断损害，临床上预后较好。而持续存在的自身抗原，可能会产生持续的损害，预后差。1.1.粘膜免疫系统对抗原清除减少，抗原进入粘膜免疫系统对抗原清除减少，抗原进入增多增多IgA IgA 是外分泌液中最主要的免疫球蛋白，在肠道、呼吸道等黏膜免疫中起重要作用。胃肠道、呼吸道分泌的分泌型IgA IgA 可阻断黏膜吸收抗原,使IgAIgA免疫复合物形成,而这些免疫复合物可刺激局部的巨噬细胞产生氧自由基，以便杀伤细菌，而胃肠道、呼吸道炎症可改变黏膜的通透性,或引起黏膜局部屏障功能降低，从而增加大分子物质的摄取、抗原的吸收，使更多的外源性抗原进入血液循环，这可能是导致诱发IgA IgA 肾病的原因之一。2.2.机体对IgAIgA及含IgAIgA的循环免疫复合物清除减少。（1 1）在IgAIgA的代谢和IgAIgA1 1-IC-IC的清除过程中有两个主要受体参与:去唾液酸糖蛋白受体(ASGP-R),ASGP-R),在肝细胞上表达，通过识别铰链区的O O糖链而与IgAIgA结合。IgAFcIgAFc受体(FcR,CD89),CD89)IgAFcIgAFc受体(FcR,CD89),CD89)CD89CD89作为一种免疫球蛋白受体具有免疫清除功能，CD89CD89是针对分泌型和血清型IgAIgA抗体FcFc段的受体，分子量范围在55557575kDkD，属免疫球蛋白超家族成员，存在于中性粒细胞、单核细胞等细胞的表面。现在已经明确，人类的CD89CD89可以与IgAIgA1 1和IgAIgA2 2的单体或双聚体结合,含IgAIgA的CICCIC清除依赖于：肝脏的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPRASGPR）；目前研究表明在IgANIgAN中ASGPRASGPR受体可能受损，IgAIgAFCaRFCaR表达下调，导致免疫复合物清除减少。2.2.机体对IgAIgA及含IgAIgA的循环免疫复合物清除减少。(2)(2)在系膜细胞表面存在着一种特殊IgAIgA受体，通过与其受体结合IgAIgA能直接沉积于系膜细胞表面，导致系膜细胞损伤和激活，同时系膜细胞能吸收和降解IgAIgA。IgAIgA的F Fc片段与系膜细胞结合后，能导致核转录因子(NF-B)NF-B)、c-junc-jun、IL-6IL-6、IL-8IL-8、MCP-1MCP-1和TNFTNF的表达增加77，进一步使系膜细胞损伤加重。因此系膜细胞功能失常或超饱和，可能是导致IgANIgAN病理改变的基础。3.3.免疫调节异常：IgANIgAN系膜区沉积的多为聚合PIgA1PIgA1，是由单体IgA1IgA1经J J链连接形成的多聚IgAIgA。IgAIgA肾病患者外周血及骨髓中分泌IgAIgA的B B细胞数目增加，这些淋巴细胞自发地或在受刺激后产生多聚IgAIgA。4.4.IgANIgAN病人血清中的IgA1IgA1分子及沉积于肾小球系膜区中的IgA1IgA1分子异常糖基化。IgAIgA分子具有典型的免疫球蛋白的“Y Y”字型结构。在IgA1IgA1分子CH1CH1和CH2CH2之间有一个可转动的铰链区,由2 25 5个链间二硫键,CH1CH1尾部和CH2CH2头部的小段肽段构成,该区是IgA1IgA1分子O O连接糖基化的部位。IgA1IgA1分子O O连接糖基最基本的结构是N N乙酰半乳糖胺()以O O连接方式与肽骨架上的丝氨酸或苏氨酸残基相连。蛋白质糖基化的方式有两种:N N连接方式和O O连接方式。IgA1IgA1分子异常糖基化主要通过以下几种途径导致IgA1IgA1分子的沉积及其对肾小球的损伤:IgA1IgA1分子铰链区异常糖基化将会暴露出糖基上新的抗原决定簇,机体免疫系统将会自然产生对该抗原表位具有特异性的抗该糖基的抗体。异常糖基化的IgA1IgA1分子易于自身聚集形成大分子的复合物,而不能通过正常的单体IgA1IgA1分子分解代谢的途径被清除。IgA1IgA1分子异常糖基化主要通过以下几种途径导致IgA1IgA1分子的沉积及其对肾小球的损伤:IgA1IgA1分子FcFc段的CH2CH2结构域为FcaFca受体(FcaR)FcaR)结合位点,而IgA1IgA1分子的O O连接糖基也与该区域相邻并参与了该区与其FcaFca受体的相互作用,可能这些糖基也是识别基序中的一部分,或者必须由它们参与形成一种分子构型才能使IgA1IgA1分子被其相应的配体识别与结合。肝细胞表面存在脱唾液酸糖蛋白受体,该受体为一种植物凝集素,能特异性识别并结合O O连接糖末端的半乳糖基，从而清除循环中的IgA1IgA1分子,该途径是一种主要的清除循环中IgA1IgA1分子的机制。IgA1IgA1分子异常糖基化主要通过以下几种途径导致IgA1IgA1分子的沉积及其对肾小球的损伤:IgA1IgA1分子的补体结合位点还未被确定,但在IgAIgA肾病中发现3 3和备解素在肾小球沉积,而无4 4的沉积。正常IgA1IgA1的补体激活活性很弱,需要分子的化学变性,但含异常糖基化IgA1IgA1分子的免疫复合物可通过替代途经激活补体。沉积于肾小球的异常糖基化的IgA1IgA1可激活肾小球系膜细胞,引起细胞液内钙离子浓度增加,细胞收缩增生,释放多种介质包括各种细胞因子,IL-6IL-6、PDGFPDGF、TNF-TNF-、TGF-TGF-。五、IgAN的分级与病理：级别 肾小球变化 肾小管间质变化 基本正常，少数有基本正常，少数有轻轻度系膜增生度系膜增生 无无变变化化 5050肾小球有系膜增宽伴细胞 无无变变化化 增生，罕有小新月体罕有小新月体 弥漫系膜增宽伴细胞增生，间质间质水水肿肿和浸和浸润润 偶有粘偶有粘连连和小新月体和小新月体 弥漫系膜增生和硬化，小管萎小管萎缩缩和和间质间质炎症炎症 5050肾肾小球有粘小球有粘连连和新月体和新月体 与IVIV相似但更严重，与与IVIV相似但更相似但更严严重重 5050肾肾小球有新月体小球有新月体 IgA肾病的Lee分级系统标准 级别 肾小球改变 肾小管间质改变I 绝大多数正常，偶尔轻度系膜 无 增宽（节段）伴或不伴细胞增生 II 局灶系膜增殖和硬化（小于50%），无 罕见小新月体 III 弥漫系膜增殖和增宽（偶尔局 局灶间质水肿、偶见细胞 灶节段），偶见小新月体和粘连 浸润，罕见小管萎缩。IV 重度弥漫增生和硬化，部分或 小管萎缩，间质浸润，全部肾小球硬化，可见新月体 偶见间质泡沫细胞。（小于45%）V 病变性质类似级，但更严重，类似级病变但更严重。肾小球新月体大于45%。免疫免疫组化染色化染色 IgA弥漫弥漫团块状系膜区沉状系膜区沉积Lee I级，轻度系膜增度系膜增宽伴伴细胞增生胞增生Lee II 级，局灶系膜增生和，局灶系膜增生和节段硬化段硬化 细胞增生胞增生Lee IV 级，肾小球硬化及新月体形成小球硬化及新月体形成Lee V 级，纤维性新月体形成性新月体形成Lee V 级，纤维性新月体形成性新月体形成六、临床特点 1.1.反复发作性肉眼血尿型：以肉眼血尿为主要表现，病史中有2 2次以上血尿发作史，不伴有大量蛋白尿及高血压。2.2.孤立性肉眼血尿型：以肉眼血尿为突出症状，但病史中仅有一次血尿发作。不伴有大量蛋白尿。3.3.无症状性尿检异常型：表现为镜下血尿、蛋白尿、尿蛋白3.03.53.5g/24hg/24h，但无明显水肿。6.6.高血压型：舒张压9090mmHgmmHg，或需长期服用降压药以控制高血压。单纯性镜下血尿型（I-H)1:尿七、实验室检查：到目前为止无特异性实验检查1.1.尿分析：大部分病例在肉眼血尿发作间歇期可有持续性镜下血尿。除少数病例外，血尿为肾小球性。IgAIgA肾病之蛋白尿可为单纯肾小球性，也可为肾小球、肾小管混合性的。有作者认为当尿中出现小分子蛋白为特征的小管性蛋白尿时，往往预示IgAIgA肾病广泛累及小管间质，预后不好。2.2.血清学检查：半数IgAIgA肾病患者血清IgAIgA升高，但非IgAIgA肾病所特有。在紫癜性肾炎、肝脏疾病时血清IgAIgA也可升高。八、诊断和鉴别诊断：诊断:半数左右的IgA肾病患者呈发作性肉眼和/或镜下血尿，半数左右血清IgA水平升高。对有上述典型临床表现者应拟诊为IgA肾病，并应及时行肾活检以明确诊断。IgA肾病免疫病理学特异性表现为肾小球系膜区有颗粒性IgA沉积。诊断和鉴别诊断：鉴别诊断:急性链球菌感染后肾炎：此病在上呼吸道或皮肤感染后有较长的潜伏期，8周后有自愈倾向。非IgA系膜增生性肾炎：必须依靠病理检查鉴别。泌尿系统感染：如IgA肾病患者有发热、腰痛和不典型尿路刺激症状时，红细胞和轻度蛋白尿易被误诊为泌尿系统感染，当抗感染无效、尿细菌培养阴性，应考虑本病。确诊依靠肾活检。继发性IgA肾病：结合临床和实验室检查结果可进行鉴别。诊断和鉴别诊断：出现系膜区IgAIgA沉积的有关疾病除上述继发性IgAIgA肾病外，还有：结缔组织病：如类风湿性关节炎,SLESLE；肠道疾病：如溃疡性结肠炎；皮肤病：如疱疹性皮炎等；肿瘤：如非何杰金氏淋巴瘤；血液系统疾病：如周期性中性粒细胞减少症等；其他：特发性含铁血黄素沉积，结核病，腹膜后纤维化，淀粉样变，重症肌无力，麻风，乙型肝炎病毒感染及薄基底膜肾病等。九、自然病程和预后：IgAIgA肾病患者的长期转归不同，肾功能损害的进展速度的差异较大。一些患者在确诊后不久即进展到终未期肾病，而另一些患者可在诊断后约3030余年保持正常的肾功能。据统计，成人IgAIgA肾病患者的肾脏1010年存活率为80-87%80-87%。九、自然病程和预后：慢性病程:1/31/3患者几年后可临床缓解，40%40%患者出现肾功能异常，其中一半2020年后发展为终末期肾功能衰竭，1/31/3镜下血尿、肾功能正常患者呈良性临床过程，尿蛋白通常保持在1 1g g以下。九、自然病程和预后：预后不良指征：肾功能不全；尿蛋白2 2g/g/日；高血压；无肉眼血尿史；年龄较大；男性。九、自然病程和预后：疾病进展的组织学标志：肾小球增殖和硬化改变；间质纤维化；血管硬化；IgA IgA免疫复合物沉积在周围毛细血管袢壁上十、治疗对策：在IgAIgA肾病发病机制还不明了的情况下，针对疾病特异性治疗方法尚欠缺，目前仍然缺少大样本长期随机对照试验（RCTRCT），治疗上尚无共识。且IgAIgA肾病病程长，临床谱广，评价某一治疗是否有效比较困难。治疗对策1.预防及减少抗原进入体内：预防及减少抗原进入体内：（1）扁桃体摘除术：可阻断）扁桃体摘除术：可阻断IgA的生成和导致的生成和导致IgA生成生成的抗原侵入机体的途径或两者兼有，对肉眼血尿型的抗原侵入机体的途径或两者兼有，对肉眼血尿型IgA肾病肾病效果良好。效果良好。（2）抗抗感感染染：以以强强力力霉霉素素抗抗炎炎，消消除除或或控控制制潜潜在在炎炎症症，能预防或减少本病的发作。能预防或减少本病的发作。（3）色甘酸纳：是一种抗过敏药物，可抑制局部粘膜）色甘酸纳：是一种抗过敏药物，可抑制局部粘膜免疫反应。免疫反应。（4）无麸质饮食）无麸质饮食(无谷胶蛋白饮食无谷胶蛋白饮食)：可减少抗原性食：可减少抗原性食物的摄入，可疑的食物抗原有卵蛋白、大豆蛋白、稻米蛋物的摄入，可疑的食物抗原有卵蛋白、大豆蛋白、稻米蛋白等。白等。2.调节免疫紊乱，控制肾脏自身免疫炎症反应调节免疫紊乱，控制肾脏自身免疫炎症反应1.1.肾功能正常的IgAIgA肾病循证医学治疗建议:（1 1）尿蛋白13.53.5g/24hg/24h的IgAIgA肾病治疗中联合使用环磷酰胺、潘生丁、华法令在内的三联疗法可减少尿蛋白，但无稳定肾功能的作用，考虑到其副作用，不推荐使用（Grade Grade A A）；也不推荐使用环胞霉素A A（Grade Grade B B）肾肾功功能能正正常常，尿尿蛋蛋白白11g/24hg/24h的的IgAIgA肾肾病病治治疗疗中中加加用用强强的的松松、硫硫唑唑嘌嘌呤呤与与单单纯纯使使用用潘潘生生丁丁、华华法法令令的的对对照照组组相相比比可可减减少少尿尿蛋蛋白白，减减轻轻肾肾脏脏的的损损害害，避避免免肾肾脏脏硬硬化化的的发发展展。建建议议早早期期使使用用强强的的松松、硫硫唑唑嘌嘌呤呤给给以以治治疗疗（Grade Grade A A）1.1.肾功能正常的IgAIgA肾病循证医学治疗建议:(3)尿蛋白11g/24hg/24h 病理类型轻，肾功能正常，尿蛋白0.50.5g/24hg/24h的IgAIgA肾病患者，给予ACEIACEI治疗可减少蛋白尿，稳定肾功能（Grade Grade A A）尿蛋白 0.5 0.5g/24hg/24h的IgAIgA肾病患者，长期随访 2.2.肾功能不全的IgAIgA肾病循证医学治疗建议:肾功能不全的IgAIgA肾病患者Scr133Scr133250umol/L 250umol/L 者，可给予激素加细胞毒药物治疗。强的松4040mg/dmg/d，在二年内减至1010mg/d,mg/d,环磷酰胺1.51.5mg/kg/dmg/kg/d治疗3 3个月，然后硫唑嘌呤1.51.5mg/kg/dmg/kg/d治疗至少2 2年。有减少尿蛋白，明显保护肾功能的作用（Grade Grade A A）。雷雷公公藤藤：有有类类似似激激素素样样作作用用，而而无无激激素素的的副副作作用用，能能抑抑制制TH细细胞胞及及NK细细胞胞的的功功能能，对对尿尿检检异异常常型型IgA肾病疗效较佳。肾病疗效较佳。抗抗CD4+抗体抗体。其它药物：硫唑嘌呤、霉酚酸酯等其它药物：硫唑嘌呤、霉酚酸酯等。清除清除CIC：主要是血浆置换，主要用于急进性肾炎患者。主要是血浆置换，主要用于急进性肾炎患者。减轻肾小球病理损害，延缓其进展。减轻肾小球病理损害，延缓其进展。（1）血血管管紧紧张张素素转转换换酶酶抑抑制制剂剂（ACEI）与与血血管管紧紧张张素素受受体体拮抗剂（拮抗剂（ARB）（2）抗凝剂：如潘生丁、尿激酶、腹蛇抗栓酶等。）抗凝剂：如潘生丁、尿激酶、腹蛇抗栓酶等。3.3.特殊类型IgAIgA肾病的治疗:（新月体或血管炎性IgAIgA肾病）对于新月体或血管炎性IgAIgA肾病，特别是伴有肾功能快速减退的病人，应当给予强化免疫抑制治疗（Grade Grade D D）4.4.控制血压和ACEI/ARBACEI/ARB在IgAIgA肾病治疗中的作用 尿蛋白0.50.5g/24hg/24h的IgAIgA肾病和/或高血压的病人应加用ACEIACEI类药物；ACEI/ARBACEI/ARB类药物为本病降压之首选（Grade Grade A A）5.5.其他 反复发作扁桃体炎的病人进行扁桃体切除有助于减轻血尿蛋白尿的发作，对肾功能可能有长期保护作用（Grade Grade D D）对于鱼油的肾功能保护作用，目前的循证医学不能予以肯定。今年有2 2项回顾性研究显示扁桃体切除对IgAIgA肾病长期肾保护具有有益作用。Xie Y,et al.Kidney Int.2003;63(5):1861-1867.Xie Y,et al.Kidney Int.2003;63(5):1861-1867.Sato M,et al.Nephron Clin Pract.2003;93(4):c137-145.Sato M,et al.Nephron Clin Pract.2003;93(4):c137-145.病例讨论病史 患者王*,男,26岁,因咳嗽10天,颜面、双下肢浮肿7天入院 患者入院前10天受凉后出现咳嗽，到当地中医院治疗3天无好转，并出现颜面、双下肢浮肿，无腰痛、发热、头痛，查血生化示BUN23.2mmol/L,Cr303umol/L,拟急性肾功能衰竭收入院，既往无特殊入院体查：36.8C P 80次/分 R 20 次/分 BP 155/95 mmHg 贫血貌，颜面、双下肢中度浮肿心、肺、腹体查无阳性体征实验室检查：血常规：WBC 4.99*109/L 尿常规 WBC 3+RBC 3.39*109/L RBC 4+HGB 103 g/L PRO 3+PLT 161*1012/L SG 1.020 NETU%0.716 PH 5.0 粪便常规 正常 血生化 GLUC 4.63 mmol/L BUN 18.50 mmol/l CREA 268 ummol/ALB 20.0 g/l URIC 627.024 mmol/l 24小时尿蛋白定量 5660mg/24h (1000ml)尿红细胞位相 正型 200000个/ml 畸形 70000个/ml 肝炎标志物 HBsAg HBeAg 余阴性 自身免疫、体液免疫指标 正常 ANCA (-)超 双肾大小9.9*5.0 (左)10.0*5.1(右)肾脏病理免疫荧光IgAIgGC3IgMMP 0.5g iv drip/d 3天 共次 （间隔5天）强的松 mg/kg/天 个月CTX 1.0g iv drip/每月 共次ACEI非二氢吡啶类CCB治疗个月后血 CREA 78 ummol/L BUN 4.90mmol/l ALB 31.0 g/L 24 小时尿蛋白定量：1009mg/24h(1960ml)谢谢