黄山学院乐卡地平构效关系与基本合成.doc

乐卡地平构效关系与基本合成
一介绍
乐卡地平(lercanidipine),商品名再宁平,又叫Lercadip, Zanedip, Zanidip。化学名称(±)-2-[(3,3)-二苯丙基]-甲氨基-1,1-二甲乙基-1,4-二羟基-2,6-二甲基-4-(间-硝基苯基)-3,5-二羧酸吡啶盐酸盐。
本品于2001年由意大利Recordati公司在中国上市，10mg×7片售价为43.80元，为国家医保目录产品，2001年在我国申请药品行政保护，申请号:A2IT00121911。授权号:B2IT01082805。授权日:2001年8月28日。在美国，乐卡地平由Forest Laboratories公司负责在全国市场的推广，有望成为美国市场上第一个亲脂性的钙通道阻滞剂，目前已在世界上58个国家注册，36个国家上市。第18届美国高血压年会上还报道了在老年高血压病人中，乐卡地平与拉西地平、硝苯地平的疗效及安全性比较(ELl5研究)，结果显示乐卡地平在有效地控制
血压的同时，其安全性和顺应性要优于其他两个药物；乐卡地平与非洛地平、硝苯地平相比，在达到相同的降压效果时，反应发生最少；乐卡地平与依那普利的联合治疗高血压伴其他并发症的病人，在协同降压的同时并不增加不良反应的发生。此外，有关乐卡地平的基础性研究，如对动脉纤维化的影响也在进行中。来自西班牙的研究者公布了一项有关乐卡地平大型临床试验的初步观察结果。可以预见，这一新型的长效钙拮抗剂将会被越来越多的心血管专家熟悉并应用。
二、乐卡地平的药效学特点
乐卡地平有一个很独特的侧链（图 1-1），

这个侧链有两个特别的基团，一是亲水的质子化基团其作用是使乐卡地平能在血浆和组织间容易地交换，从而产生 较 短 的 血 浆 半 衰 期 ； 另 一 个 是 亲 脂 性 的 锚 基 团 --- 二 苯 丙 氨 烷 基(diphenypropylaminoalkyl)使其具有很强的亲脂性。它能深深的定位于细胞膜的脂层，在那里富集并慢慢扩散进入钙通道所在的脂双层,因而组织半衰期较长，产生长效作用。

（图 1-2）盐酸乐卡地平的结构
Figure1-2 Structure of lercanidipine hydrochloride
在乐卡地平到达血管平滑肌细胞膜受体结合部位的过程中，可能主要通过两种通路:第一种是单纯的水性通路；第二种是分两步的膜通路。后者为化合物首先进入细胞膜的脂质双层，然后再向两侧渗透至疏水或亲水结合部位(见图1-3)。
图 1-3 乐卡地平的长效作用机理
Figure1-3 Long-term effect mechanism of lercanidipine
同其他钙拮抗剂比较，乐卡地平具有较强的血管选择性。其另外一个特点，即是当细胞膜的胆固醇含量增加时，钙拮抗剂进入平滑肌细胞膜的能力均会有不同程度的下降，但是乐卡地平作为亲脂性的钙拮抗剂，在这种情况下，依然具有较高的细胞膜结合能力，而氨氯地平则有显著的下降，这种情况被称为胆固醇耐受性。
作为血管选择性的L-通道钙拮抗剂，乐卡地平是迄今这类药物中血管管理性最强的。本品不引起踝关节水肿，同时还有较好的抗动脉粥样硬化作用，故尤适合于伴有动脉粥样硬化的高血压病人。人体实验表明，乐卡地平口服吸收好，服药后1.5～3小时达血浆峰浓度，血浆半衰期为2～5小时,因与脂膜紧密结合，其治疗作用可持续24小时。，经重复口服给药治疗后，无耐受性。在抗高血压的剂量下，对中枢神经、自主神经及呼吸系统不产生影响。乐卡地平是R型和S型异构体的消旋体,体外结合置换实验表明S型乐卡地平对L型钙离子通道的亲和力要比R型高100～200倍,乐卡地平的效应主要是由S型异构体产生
三、合成路线的选择。
通过查阅文献，目前已知的两条合成路线如下

路线一:
(a)（2）与二乙烯酮 85~100℃于甲苯中酰化得到 1-[N-(3,3-二苯基丙基)-甲基氨基]-2-甲基-2-丙基乙酰乙酸酯(4)，收率 72%；
(b)(4)与间硝基苯甲醛在 0~15℃于 HCl 气体饱和的氯仿中发生克脑文盖尔反应生成 1-[N-(3,3-二苯基丙基)N-甲基氨基]-2-甲基-2-丙基-2-(3-硝基亚苄基)-乙酰乙酸酯(5)，收率 91%；

路线二：
DHPCOOH（3）首先与SOCl2反应生成酰氯，再和侧链醇（2）在CH2Cl2-DMF中低温反应制得目标化合物（1），收率 44%；也有最新文献报道用DCC＋DMAP在60～120℃的条件下催化直接酯化反应，得率以及副产物均有较大改观。
路线一为美国专利 No.4705797 公开的乐卡地平的制备流程，最后一步环化反应副产物多，不仅降低了得率，且副产物的除去需要诸如柱层析等难以工业化的提纯技术，事实上最后一步得率为 36%，整个方法得率 23%。该方法的产物为盐酸乐卡地平半水合物,熔点 119~123℃,产物吸湿性强,不稳定导致制剂过程中难以处理。且反应物双乙烯酮有毒性,不易运输,制取设备复杂。起始原料国内无商品生产。因此路线二就成了目前研究的重点，路线 2 中的 DHPCOOH 国内已经有了比较成熟的生产工艺，且所用原料廉价易得，侧链醇（2）目前国内研究较少，基本没有商品化，但这种方法合成的产物其结晶技术在国际上已经有了一定研究。