β-内酰胺类.doc

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基 本 内 容
辅助手段和时间分配
第二十五章 抗 生 素
第一节 β－内酰胺类
青霉素类
β－内酰胺类 头孢菌素类
非典型β－内酰胺类
结构：均具有抗菌作用的β－内酰胺环
优点：杀菌活性强、临床适应证广、疗效高，毒性低。为临床广泛应用，发展较快的一类抗生素。
抗菌机制：
β－内酰胺环与敏感菌胞浆膜上靶分子青霉素结合蛋白结合，抑制转肽酶的转肽作用，干扰细菌细胞壁粘肽合成，造成细胞壁缺损。敏感菌菌体内渗透压高，使水分不断内渗，以致菌体膨胀、变形。加上敏感菌细胞壁自溶酶活化，促使细菌裂解、死亡。
（青霉素等β－内酰胺类药物对人和动物毒性很小，为什么？）
一、青霉素类
按来源不同，分为天然青霉素和半合成青霉素两类。
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（一）天然青霉素
青霉素由青霉菌培养液中提取，其中青霉素G性质稳定、作用强、疗效高、毒性低且产量高，价格低廉，自40年代初使用至今，仍为敏感菌感染治疗的首选药物。常用其钠盐和钾盐，干燥粉末在室温中稳定，易溶于水。水溶液极不稳定，20℃放置24h→抗菌作用↓，过敏反应发生率↑，遇酸、碱、醇、重金属离子及氧化剂易破坏
注意：临用现配，一次用完，避免配伍使用。
投影 2’
【体内过程】
1、口服遇胃酸易分解，一般采用肌注，吸收迅速完全。
2、分布广泛，不易透过血—脑脊液屏障及进入骨组织和脓液腔中，但炎症时透入可增加。
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3、主要以原形由肾小管排泌(约90％) ，泌尿系浓度高， t1/2为0.5～1h，有效血药浓度维持4～6h。
【抗菌作用与用途】
球菌
杆菌
溶血性链球菌
肺炎链球菌
葡萄球菌
1.抗菌谱

炭疽杆菌
破伤风杆菌
白喉杆菌
产气荚膜杆菌
大多数革兰阳性菌

革兰阴性球菌
　　　　　　　　脑膜炎双球菌
　　　　　　　　淋球菌
　　　　钩端螺旋体
螺旋体　梅毒螺旋体
　　　　回归热螺旋体
放线菌
对阿米巴原虫、立克次体、真菌、病毒完全无效。
2、特点
① 对革兰阳性菌作用强，对革兰阴性菌作用弱。
革兰阳性菌细胞壁粘肽含量多，胞浆渗透压高；革兰阴性菌细胞壁粘肽含量少，胞浆渗透压较低，外层又具有青霉素不易透过的大量脂蛋白。
② 对繁殖期细菌有作用，对静止期细菌无作用
青霉素只抑制细菌细胞壁合成，并不破坏已经形成的细菌细胞壁。
③ 对敏感菌有杀灭作用，对人体细胞壁无损伤作用
哺乳类动物和真菌无细胞壁。
3、耐药性：金葡菌易产生。
机制：①产生内酰胺酶，使内酰胺环裂解而失活。
②细菌与β－内酰胺类药物结合减少。
③细胞壁或胞浆膜通透性改变，药物透入减少。
4、临床用途
⑴革兰阳性球菌感染：溶血性链球菌感染、肺炎链球菌、敏感葡萄球菌(多数金葡菌可产生β－内酰胺酶而耐药)等革兰阳性球菌感染。
⑵是治疗气性坏疽、梅毒、鼠咬热的首选药。草绿色链球菌和肠球菌引起的心内膜炎也属首选，但应大剂量静脉滴注，以增加药物透入，并合用链霉素增强疗效。
⑶对风湿性心脏病或先天性心脏病患者，可作为口腔等部位手术或牙科等某些操作时，预防心内膜炎发生的首选药。
⑷革兰阳性杆菌感染：治疗破伤风、白喉应配用相应的抗毒素。
⑸螺旋体感染：治疗钩端螺旋体病必须早期使用。
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⑹放线菌病：治疗宜大剂量、长疗程。必要时外科引流或切开感染灶。
【不良反应】毒性反应少，过敏反应严重
1、过敏反应：一般表现—药热、皮疹和血清病
严重—过敏性休克
一般表现停药或服用H1受体阻断药可消失；在抗生素中其过敏性休克发生率最高，发生与发展迅猛，症状表现为喉头水肿、肺水肿、呼吸困难、循环衰竭、抽搐和昏迷等。如抢救不及时可死于呼吸困难和循环衰竭。
过敏性休克的预防：
⑴严格掌握适应症，避免局部用药
⑵询问药物过敏史，有过敏史者禁用；
⑶作皮试：凡初次用药、停药3天以上或更换批号时均应做皮试，皮试阳性反应者均禁用
⑷药液临用现配，一次用完，注射器不混用
⑸避免在饥饿时用药，注射后应观察30min
⑹备好急救药品（肾上腺素）和器材
抢救：一旦发生休克症状，立即肌注或皮下注射0.1％肾上腺素溶液0.5～1ml，必要时可稀释后静注，心跳停止者，可心内注射。需要时加用糖皮质激素和H1受体阻断药等，配合给氧、人工呼吸等措施进行抢救，必要时作气管切开。
2、局部反应：肌内注射钾盐可引起局部刺激症状，如疼痛、硬结或红肿甚至引起周围神经炎，改用钠盐症状轻微。
3、高钾、高钠血症：大剂量静脉注射，尤其在肾功能不全或心功能不全病人可引起高钾、高钠血症。必须定期检测血清钾或血清钠。禁用青霉素钾盐静脉推注。
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（二）部分合成青霉素
青霉素G：优点：杀菌力强，毒性低，价廉易得。
缺点：抗菌谱窄、不耐酸、不耐酶、易水解
部分合成青霉素：在母核6—氨基青霉烷酸上引入不同侧链→耐酸、耐酶、广谱、抗铜绿假单胞菌、抗革兰阴性菌
抗菌机制、不良反应同青霉素
与青霉素之间存在交叉过敏反应
常用的半合成青霉素按抗菌谱及其它特性分为耐酸、耐酶、广谱和抗铜绿假单胞菌青霉素四类。耐酸的青霉素，除口服易吸收外，活性弱，又不耐酶，不宜用于严重感染。
1、耐酶青霉素
苯唑西林（新青霉素Ⅱ）、氯唑西林、氟氯西林
共同特点：
⑴抗菌谱与青霉素相似，但强度较弱，因耐酶可治疗耐药金黄色葡萄球菌感染或需长期用药的慢性感染。
⑵耐酸，可口服，但严重感染仍须注射给药
⑶有胃肠反应，与青霉素有交叉过敏反应
2、广谱青霉素
氨苄西林匹氨西林
⑴氨苄西林口服吸收易受食物干扰，宜空腹用药，匹氨西林吸收好，在体内转变为氨苄西林发挥抗菌作用。
⑵广谱不耐酶，对青霉素敏感的金葡菌感染不如青霉素，对肠球菌感染优于青霉素；对革兰阴性菌作用较强，对铜绿假单胞菌无效；除脆弱杆菌外，其余厌氧菌均有效。
⑶临床用于治疗呼吸道感染、伤寒、副伤寒、尿路感染等，严重病例合用氨基糖苷类。
阿莫西林
⑴耐酸力强，口服吸收好，抗菌作用与用途类同氨苄西林。
⑵对肺炎链球菌与变形杆菌作用较氨苄西林强，尤适用于肺炎球菌引起的下呼吸道感染。对幽门螺杆菌作用较强，用于消化性溃疡和胃炎。
3、抗假单胞菌属青霉素
主要对假单胞菌属、变形杆菌属有效，用于铜绿假单胞菌感染及其它革兰阴性杆菌引起的严重感染。不耐酸、不耐酶，需注射给药。
羧苄西林
主要用于全身铜绿假单胞菌感染，也用于变形杆菌和多数大肠埃希菌感染。单用易耐药。
替卡西林、呋苄西林
主要用于铜绿假单胞菌感染，活性比羧苄西林强。
哌拉西林
低毒、抗菌谱广、抗菌作用强，主要用于严重的革兰阴性菌感染。与氨基糖苷类合用可增强疗效，尤其适用于有粒细胞减少免疫缺陷症患者的感染。
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二、头孢菌素类(先锋霉素类)
（一）分类与特点
结构：在母核7—氨基头孢烷酸上，引入不同侧链而成。
优点：抗菌机制与青霉素相似，抗菌谱广、杀菌力强、耐酸、耐酶、过敏反应少(与青霉素仅有部分交叉过敏)等。
临床依头孢菌素发展次序、抗菌特点及对β－内酰胺酶稳定性不同分为三代，见P241表34—2。
目前已有第四代如头孢吡肟等进入临床，显示广谱抗菌活性，与以往第三代相比，抗革兰阳性菌活性增强，主要用于难治性严重感染。
耐药性：细菌对头孢菌素和青霉素类抗生素之间存在部分交叉耐药现象。
（二）临床应用
1、药物选用
（1）第一代主要用于耐青霉素金葡菌及其它敏感菌所致的呼吸道、尿路、败血症等感染，还用于术后感染的防治。头孢唑林用于耐药金葡菌所致败血症、心内膜炎等严重感染。口服制剂不宜用于严重感染。
（2）第二代主要用于大肠埃希菌、克雷伯菌、吲哚阳性变形杆菌所致的肺炎、胆道感染、败血症、腹膜炎和盆腔感染等。头孢克洛与氨基苷类合用可有效治疗流感嗜血杆菌引起的脑膜炎。头孢呋辛也可用于脑膜炎及尿路感染。
（3）第三代主要治疗尿路感染以及败血症、脑膜炎、肺炎等严重感染。抗铜绿假单胞菌宜选用头孢他啶、头孢哌酮，但后者单用易致耐药，常与氨基糖苷类合用。新生儿脑膜炎和肠杆菌所致的成人脑膜炎须选用头孢曲松、头孢他啶。头孢曲松、头孢哌酮也可作为治疗伤寒的首选药。
2、不良反应
（1）过敏反应：皮疹、药热等常见，与青霉素相似
偶见：过敏性休克。对青霉素过敏者约有5％一10％对本类抗生素有交叉过敏反应。
（2）胃肠反应：口服发生恶心、呕吐、食欲减退、腹泻等反应。第二代、第三代注意二重感染的发生。
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（3）肾毒性：常在第一代发生，尤其大剂量或与氨基糖苷类庆大霉素合用时，应注意给药剂量和给药间隔时间，肾功能不全者禁用。
三、非典型β－内酰胺类抗生素
是一类非青霉素又非头孢菌素类，但具β－内酰胺环结构的药物。
头孢西丁
抗菌谱和抗菌活性与第二代头孢菌素相同，对β－内酰胺酶稳定，对厌氧菌有良好作用，适用于盆腔感染、妇科感染及腹腔等需氧与厌氧菌的混合感染。
克拉维酸(棒酸)和舒巴坦
广谱β－内酰胺酶抑制剂，但抗菌活性较弱，可与其它β－内酰胺类合用，增强抗菌作用。
优立新：氨苄西林与舒巴坦(2:1)的混合制剂
奥格门汀：阿莫西林与克拉维酸钾(按2:1或4:1)的混合制剂。
亚胺培南
具高效、抗菌谱广，耐酶等特点。
亚胺培南＋西拉司丁→泰能制剂：稳定性好，静脉滴注，　 适用于混合感染。
易被肽酶水解　二肽酶抑制剂
氨曲南
⑴对铜绿假单胞菌抗菌力强
⑵耐酶、低毒、体内分布广、与青霉素及头孢菌素类无交叉过敏。
⑶主要用于革兰阴性杆菌感染，也可用于青霉素过敏者或作为氨基糖苷类的替代品。

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