沙利度胺的临床应用.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,沙利度胺的临床应用,简阳市人民医院肿瘤科,陈炀,备注：部分内容来源于网络，版权归原作者所有，若有不妥之处请联系处理。,1,发展历程,1953,年,1957,年,1961,年,1965,年,1994,年,2006,年,沙利度胺在瑞士,Ciba,药厂首次合成,沙利度胺在欧洲首次上市，主要用于预防妊娠性呕吐,发现沙利度胺与新生儿畸形有关，被禁用，反应停事件,发现沙利度胺减轻麻风性皮肤结节红斑,美国,FDA,批准用于治疗麻风病皮肤损害,美国,FDA,批准用于治疗多发性骨髓瘤,沙利度胺：莎士比亚式的传奇历程,1,近,800,项有关沙利度胺的临床试验正在进行中，涉及,150,多种疾病,发现沙利度胺有抑制肿瘤坏死因子（,TNF-,）作用,抗炎作用,发现沙利度胺有抗血管新生（,VEGF,）作用,抗肿瘤作用,1991,年,1998,年,1.A.Keith stewart.Science 17 january 2014,2,沙利度胺分子结构,沙利度胺：里程碑式的手性药物,是一种非巴比妥类镇静药物,和免疫调节剂,1,分子式是,C,13,H,10,N,2,O,4,在生理,PH,条件下有两种旋光异构体,S异构体具有,致畸作用,R异构体有有,镇静作用,两种异构体能互相转换,3D image of thalidomide,1中国药典,（,2010,版）,3,药代动力学,沙利度胺：吸收快，消除慢，毒性低,研究表明：,8,名健康成年男性，给予单次剂量,200 mg,沙利度胺，其,1,吸收半衰期为,1.7,1.05 h,，消除半衰期为,8.7,4.11 h,；,血浆浓度达峰时间为,4.39,1.27 h,，峰值为,1.15,0.2 mg/L,，,血药浓度,-,时间曲线符合一级动力学的一室模型；,几乎不溶于水和油脂，,具有极低的急形毒性,；,口服后,无明显的肝脏代谢,，主要的消除途径,是非酶水解作用,，,在分解过程中酶代谢与,肾排泄物参与很少,，因此药物相互作用,的危险性并不大,;,其药物分布及代谢的个体差异甚微,21.Chen,T.L.,et al.Drug Metab Dispos,1989.,17(4):p.402-5.,2.,中国药典,（,2010,版）,4,药代动力学：,BBB,沙利度胺可穿过血脑屏障,Gisele Colleoni et al.,Eur J Haematol 2003:70:198,199,Yutaka Hattori et al.,Eur J Haematol 2006:76:358,359,Stacey Berg et al.,Cancer Chemother Pharmacol 2012 April;69(4):943,947.,BBB,：,blood-brain barrier,CSF penetration,2012,，,Basic,【3】,：,T:42%vs L:11%,2006,，,LMM,【2】,：,30%60%,2003,，,LMM,【1】,：,Clinical effect,first,5,药理作用,1.Keith Stewart.(2014)How thalidomide works against cancer.Science,343(6168):256-257.,2.FRANK ME,MACPHERSON GR,FIGG WD.Thalidomide J.Lancet,2004,363,（,9423,）：,1802-1811,7.,免疫调节,6.,抗纤维化,5.,抗肿瘤,4.,抗血管新生,3.,抗炎,2.,镇静,1.,止吐,7.,6.,降解,IKZF1/3,5.,抑制,bFGF,4.,抑制,VEGF,3.,抑制,TNF-,IL-1,IL-6,2.,中枢抑制,1.,抗,5-HT3,thalidomide,1,2,沙利度胺：镇静,-,抗炎,-,免疫调节,inhibit,6,2004 JCO,：沙利度胺的作用机制,IL-2,-IFN,释放细胞,毒介质,NK,细胞,3,、抗肿瘤作用,2,、抗血管新生,1,、抗炎作用,血管,沙利度胺,1,2,1,2,3,激活,诱导肿瘤细胞凋亡,沙利度胺,单核细胞,CD8,细胞,基质细胞,1,2,3,4,5,3,Paul Richardson et al.Journal of Clinical Oncology,Vol 22,No 16(August 15),2004:pp 3212-3214.,7,临床应用,各类炎性疾病,肿瘤科的应用,8,适应症,Indication,适应症批准情况,超适应症依据,FDA,1,MHRA,2,TGA,1,EMA,1,CFDA,药典,3,诊疗指南,专家共识,皮肤科,麻风结节性红斑,Erythema Nodosum leprosum,(ENL),Yes,(,1998),Yes,Yes,(,2009),No,Yes,中国药典,2010,版,诊疗指南,2004,版光敏性,皮肤病,多形性日光疹,日光,性痒,疹,Light Sensitive Dermatoses,No,No,No,No,No,中国药典,2010,版,结节性痒疹,Prurigo Nodularis(PN),No,No,No,No,No,中国药典,2010,版,坏疽性脓皮症,Pyoderma,Gangrenosum,(,PG),No,off-,label,No,No,No,中国药典,2010,版,风湿科,强直性脊柱炎,Ankylosing,Spondylitis,(,AS),No,No,No,No,No,中国药典,2010,版,诊疗指南,2010,版,系统性红斑狼疮,Systemic Lupus,Erythematosus,(,SLE),No,off-,label,No,No,No,中国药典,2010,版,诊疗指南,2011,版,白塞病,Behets,Disease,(BD,),No,off-,label,No,No,No,中国药典,2010,版,诊疗指南,2011,版,特发性肺间质纤维化,Idiopathic pulmonary fibrosis,(IPF),No,No,No,No,No,欧美日拉,2015,版,专家共识,2016,版,类风湿关节炎,Rheumatoid arthritis(RA),No,No,No,No,No,中国药典,2010,版,硬皮病,Scleroderma,No,No,No,No,No,中国药典,2010,版,成人斯蒂尔病,Adult onset stills,disease,(,AOST),No,No,No,No,No,中国药典,2010,版,适应症,&,指南,1.en.wikipedia.org/wiki/Thalidomide,；,2.,1996-2013,Oxford Health Plans,LLC,；,3.,中国药典,2010,版,9,适应症,&,指南,适应症,Indication,适应症批准情况,超适应症依据,FDA,1,MHRA,2,TGA,1,EMA,1,CFDA,药典,3,诊疗指南,专家共识,血液科,移植物抗宿主病,Graft versus host disease,(GVHD),Orphan,-only,off-,label,No,No,No,中国药典,2010,版,造血干细胞移植,Hematopoietic Stem Cell,Transplantation(,HSCT),Orphan,-only,No,No,No,No,多发性骨髓瘤,Multiple myeloma,(MM),Yes,(,2006),Yes,(2008),Yes,(,2009),Yes,(2008,),No,中国药典,2010,版,NCCN,指南,2016,版,骨髓异常增生综合症,Myelodysplastic syndrome,(MDS),Orphan,-only,off-,label,No,No,No,专家共识,2014,版,骨髓纤维化,primary myelofibrosis(PMF),No,No,No,No,No,专家共识,2015,版,白血病,Leukocythemia,No,No,No,No,No,中国药典,2010,版,中国指南,2015,版,华氏,巨球蛋白血症,/,浆细胞淋巴瘤,Waldenstrms Macroglobulinemia,/Lymphoplasmacytic Lymphoma,No,off-,label,No,No,No,NCCN,指南,2016,版,套细胞淋巴瘤,Mantle Cell,Lymphoma,(,MCL),No,off-,label,No,No,No,NCCN,指南,2010,版,浆细胞瘤,Plasmacytoma,No,off-label,No,No,No,外周,T,细胞淋巴瘤,Peripheral T-cell lymphoma(PTCL),No,No,No,No,No,PTCL,共识,2016,版,NK T,细胞淋巴瘤,NK/T cell lymphama(NKT),No,No,No,No,No,NKT,共识,2015,版,系统性轻链淀粉样病变,Systemic Light Chain,Amyloidosis(SLCA,),No,off-,label,No,No,No,NCCN,指南,2013,版,FDA,：,食品药品监督管理局（美国）；,MHRA,：,药品和健康产品管理局（英国）；,TGA,：,治疗商品管理局（澳大利亚）；,EMA,：,欧洲药品管理局；,CFDA,：,中国食品药品监督管理局；,Yes,：,正式批准；,Orphan-only,：孤儿药批准；,Off-label,：,超适应症，参与保险计划；,1.en.wikipedia.org/wiki/Thalidomide,；,2.,1996-2013,Oxford Health Plans,LLC,；,3.,中国药典,2010,版,10,适应症,Indication,适应症批准情况,超适应症依据,FDA,1,MHRA,2,TGA,1,EMA,1,CFDA,药典,3,诊疗指南,专家共识,肿瘤科,原发性脑肿瘤,Primary brain malignancy,Orphan,-,only,off-,label,No,No,No,欧洲指南,2014,版,中国指南,2015,版,艾滋病相关,消耗,综合征,/,恶液质,HIV-associated wasting,syndrome,Orphan,-,only,off-,label,No,No,No,专家共识,2012,版,卡波西肉瘤,Kaposis sarcoma,(KS),Orphan,-,only,off-,label,No,No,No,口腔科,糜烂,性,扁平,苔藓,Erosive lichen,Planus,(,ELP),No,off-,label,No,No,No,中国药典,2010,版,复发,性,阿弗他溃疡,Recurrent aphthous,ulcers(RAU,),Orphan,-,only,off-,label,No,No,No,中国药典,2010,版,中国指南,2012,版,坏死,性,黏膜,腺周围炎,Necrotic mucous,glands,No,No,No,No,No,中国药典,2010,版,肉芽肿性唇炎,Granulomatous,cheilitis,No,No,No,No,No,中国药典,2010,版消化科,克罗恩病,Crohns disease(CD),Orphan,-,only,off-,label,No,No,No,中国药典,2010,版,ECCO/ESPGHAN,指南,2014,版,专家共识,2012,版,胃肠道血管畸形,Gastrointestinal vascular malformation(GIVM),No,No,No,No,No,ACG,指南,2015,版,HHT,国际指南,2009,版,其它,分枝,杆菌感染,Mycobacterial,infection,Orphan,-,only,No,No,No,No,适应症,&,指南,1.en.wikipedia.org/wiki/Thalidomide,；,2.,1996-2013,Oxford Health Plans,LLC,；,3.,中国药典,2010,版,11,中国药典,2010,版,沙利度胺,【,药典（二）；医保（乙）,】,第十三章 解热镇痛抗炎与抗风湿药以及抗痛风药,P1013,【,适应症,】,为一种镇静剂，对于各型麻风反应如发热、结节红斑、神经痛、关节痛、淋巴结肿大等，有一定疗效，对结核样的麻风反应疗效稍差。对麻风本病无治疗作用，可与抗麻风药同用以减少反应。,近年来国内外尝试用沙利度胺治疗移植物抗宿主病、,克罗恩病,、难治性多发性骨髓瘤、白血病、,强直性脊柱炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、白塞病、硬皮病,及成人斯蒂尔病等，并取得了较好的临床疗效。,第二十五章 皮肤科用药,P1366,【,适应症,】,内服适于各型,麻风反应,如发热、结节红斑、淋巴结肿大、关节肿痛等，,光敏性皮肤病如多形性日光疹，日光性痒疹,。也可用于,结节性痒疹、盘状红斑狼疮,、白塞病、,泛发扁平苔癣,、坏疽性脓皮病,等的治疗。,文献报告本药还可用于移植物抗宿主病、克罗恩病、多发性难治性骨髓瘤、白血病、强直性脊柱炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮及成人斯蒂尔病等的治疗。,第二十八章 口腔科用药,P1450,【,适应症,】,用于,坏死性黏膜腺周围炎、,盘状红斑狼疮、,扁平苔癣、白塞病、肉芽肿性唇炎,等。,适应症范围：,China,12,肿瘤科的临床应用,抗肿瘤治疗,对症治疗,营养支持治疗,13,沙利度胺：抗,VEGF,抗肿瘤血管新生,沙利度胺抗,VEGF,作用机制：,沙利度胺可以嵌入肿瘤细胞控制,VEGF,转录的上游启动子（,GC rich promoter,）中，从而抑制,VEGF mRNA,的转录，进而减少,VEGF,的表达。,Current Topics in Medicinal Chemistry,2012,12,1456-1467,14,可以与其它抗,VEGF,产品联合使用,15,多发性骨髓瘤指南（,2018,）,16,17,18,肿瘤科的临床应用,对症治疗,镇静,-,起效快，副反应轻。同时属非甾体抗炎药有镇痛作用，对癌痛有帮助，特别适合癌痛病人。,镇吐,-,效果确切，副反应轻。对放疗所致呕吐有较好效果，同时有止泻作用，可减轻放疗所致纤维化和腹泻。,19,肿瘤科的临床应用,营养治疗,改善恶病质推荐用药，甲地孕酮长脂肪，而沙利度胺长肌肉，二者联用增体重。,镇静、止吐、止泻、止痛、抗炎、抗纤维化，沙利度胺简直就是,为放化疗而生,的神药！一药抵数药！,20,【1】,Thal-CACS ppt 3.0,【2】,抑制,TNF-,，逆转骨骼肌降解,【3】,临床文献,21,总结应用,联合化疗,联合放疗,联合介入治疗,靶向耐药,DFS/PFS,Rad-OU/P/E,CINV,、,CTID,QoL,头颈部,胸部,腹部,脑胶质瘤（,GM,）,鼻咽癌（,NPC,）,食管癌（,EC,）,肺癌（,N/SCLC,）,乳腺癌（,BC,）,胃癌（,GC,）,肠癌（,CRC,）,肝癌（,HCC,）,胰腺癌（,PC,）,前列腺癌（,PC,）,宫颈癌（,CC,）,卵巢癌（,OC,）,其它（,）,妇科,恶液质（,CACS,）,终末期,FDA,：,Orphan-only,EANO,：,Progression,，,贝伐,中国指南：,TMZ+T,胸,/,腹水（,PE/Asc,）,专家共识,22,备注,2017,年版医保目录首次将沙利度胺归类：,抗肿瘤药及免疫调节剂,23,不良反应及对策,1.,致畸性：,严格避孕，停药半年后怀孕。,2.,嗜睡、头昏：,夜间一次性给药。,3.,便秘：,多饮水，给予食物纤维或泻药。,4.,皮疹,/,皮肤改变：,立即减量或停药，恢复正常后，有一 些病人可继续服用。,5.,水肿：,用一些利尿药，如不行或病人不能耐受，立即减量或停药。,6.,神经性毒性（,PN,）：,密切监测，如发生症状，立即减量或停药，与复合维生素,B,片同服。,7,.,静脉,血栓栓塞（,VTE,）,:,应被密切监测，如果有,VTE,的临床,证据或风险，应常规抗凝（小剂量,ASA,：,75mg,）。,24,1,2,3,4,以剂量滴定法制定个体最佳耐受剂量；,一般起始,50-100mg/d,，每周增加,50mg,，直至,200mg/d,，维持减半；,早期的标准方案,+T,并单,T,维持治疗；,初始方案缓解后的维持治疗；,复发难治，传统,+T,，或单,T,；,炎症性疾病；,血管增生性疾病；,小分子，穿透强，弥散广；,多靶点,TNF-,，,VEGF,，,CRBN,，,Versican,；,手性药物,R,，,S,；,小结,沙利度胺，疑难杂症好帮手,25,刘云鹏教授（中国医科大学附属第一医院肿瘤内科主任）,沙利度胺有效预防高致吐性化疗药物所致CINV:一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照,2017年8月30日，由中国的研究团队开展的，沙利度胺预防高致吐性化疗引起的延迟性恶心和呕吐的有效性的随机、多中心、安慰剂对照、双盲期临床研究CLOG 1302结果在JCO（美国顶级杂志）上发表。,该研究入组了656名既往未接受过化疗，拟接受高致吐性化疗（包括接受含顺铂方案或表柔比星/多柔比星50mg/+环磷酰胺方案）的恶性肿瘤患者。,入组患者被随机分配至THD组或安慰剂组，两组均接受帕洛诺司琼和地塞米松治疗，THD组联合100mg bid,d1-5,的沙利度胺，对照组服用等量安慰剂。评估在第1-5天的恶心、厌食。不良反应为轻至中度，THD组有镇静增加、头晕、便秘和口干，但是比化疗的后生活质量还是好多了。,结论：在地塞米松和帕洛诺司琼基础上联合沙利度胺可以显著改善初次化疗患者使用高致吐性化疗药物引起的延迟性恶心呕吐。,新进展：治疗化疗延迟性呕吐,26,沙利度胺荣登,2017,年第,6,届,CSCO-CMT,中国临床肿瘤学年度进展评选十大研究,27,思考,Thal,抑制炎性因子表达，,既抑制转录启动，又抑制转录效率，是,“,釜底抽薪,”,式的,Suvro Chatterjee et al.,Current Topics in Medicinal Chemistry,2012,12,1456-1467,28,潜在靶点,DNA,配体,TNF-,VEGF,IL-6,IL-1,Versican,MYC,受体,TNF-R,VEGF-R,IL-6R,IL-1R,Tocilizumab,Sorafenib,Bevacizumab,Infliximab,Adalimumab,Etanercept,canakinumab,monoclonal antibody,Thalidomide,生物制剂,:,通过中和目标靶点（配体,/,受体）,T:,阻断信号传导，是,“,擒贼擒王,”,式的,CRBN,PD-L1,PD-1,Pembrolizumab,Nivolumab,Atezolizumab,Durvalumab,CD20,Rituximab,Docetaxel,29,肿瘤耐药逆转思考,生物制剂,+,沙利度胺,“,擒贼擒王,”,；,1.,直击致病因子；,2.,起效快；,3.,近期疗效好；,耐药,/,复发；,通路冗余；,规避通路；,通路再激活；,起效慢；,“,釜底抽薪,”,；,1.,作用于靶点初始合成；,2.,多靶点；,3.,长效；,生物制剂,沙利度胺,优,势,劣,势,联合治疗：增强型靶向治疗，同一通路上下游共同阻击；,替代治疗：替代生物制剂；,挽救探索：耐药逆转。,4.,反馈性补偿；,5.,针对性抗体；,6.,靶向治疗,+,免疫调节剂,是否开辟了一条优势互补的治疗新策略？,30,1,，最适合中国国情的抗肿瘤免疫靶向药物（,来那度胺和泊马度胺用得起吗,）；,2,，是肿瘤后线，跨线治疗以及疑难杂症的好帮手；,3,，是老药新用，开展原创研究的新选择；,4,，改善睡眠，抗抑郁，见效快；,5,，联合加维持：小剂量，长期治疗。建议日剂量,100mg,，,qn,晚点左右服用。联合放、化疗（分子靶向，介入）后，继续单药沙利度胺维持治疗。,6,逆转耐药。,总结,31,是金子总会发光的！,32,曾经有一个好药摆在我面前,但我不知道,等到失去处方权我才后悔莫及,医生最痛苦的事莫过于此。如果上天可以给我再开处方的机会,我会每天应用，如果非要在这份权限前加一个期限,我希望是：每一天！,真心感慨,33,谢 谢,34,