科室小讲课-乳腺癌的内分泌治疗教学内容.ppt

,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,科室小讲课-乳腺癌的内分泌治疗,卵巢切除术,卵巢放疗法,人工合成己烯雌酚,三苯氧胺,孕激素,LHRH,类似物,糖皮质激素,分离雌激素受体,3 AIs,氟维司群,托瑞米芬,乳腺癌内分泌治疗的百年历史,1896,1922,1944,1977,1951,1990,1958,1966,1990s,2002,1989,Lancet.1996,348(9036):1189-1196.,1896,年，,Beatson,博士切除患者双侧卵巢治疗,2,例绝经前晚期乳腺癌，其中一例在术后,8,个月肿瘤全部消退。此结果在,1896,年,Lancet,杂志上报道，引起业界广泛关注，自此悄然拉开乳腺癌内分泌治疗帷幕。,100,年后证实：经典卵巢切除术可提高晚期乳腺癌生存获益,Pre/,Po,stmenopausal oestrogen production,LHRH,(hypothalamus),ACTH,Adrenal,glands,Pituitary gland,Androgens Oestrogens,Peripheral conversion(aromatase enzyme),AIs,ACTH,adrenocorticotrophic,hormone,;,LHRH,luteinising hormone-releasing hormone,促性腺激素,(FSH+LH),TAM,LHRH-A,主要内容,复发和转移性乳腺癌患者的姑息性内分泌治疗,早期乳腺癌患者的辅助性内分泌治疗,乳腺癌高风险人群的预防性内分泌治疗,乳腺癌内分泌治疗的几个相关问题,转移性乳腺癌的流行病学,M1=distant metastasis(including metastases,cervical,or contralateral internal mammary lymph nodes),20-40%,的可手术乳腺癌最终会出现复发和转移,5%,左右的乳腺癌患者初诊时已有远处转移,复发转移乳腺癌的分型治疗选择,激素受体（,ER,和,/,或,PR,）阳性、疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移的患者，首选,内分泌治疗,HER-2,阳性复发转移乳腺癌，首选,抗,HER2,联合化疗,激素受体阴性、有症状的内脏转移、或激素受体阳性但对内分泌治疗治疗无效的患者应考虑,化疗,6,内分泌治疗优先原则,尽量早期开始应用内分泌治疗,化疗和内分泌治疗同样可能有效的情况下,应优先使用内分泌治疗,内分泌治疗进展的情况下,还可考虑内分泌治疗,一线内分泌治疗与化疗疗效类似,8,SD,的病人仍可获得较长的,OS,9,内分泌治疗优先的原因,一线内分泌治疗与化疗疗效类似,内分泌治疗,SD,的病人仍可获得较长的,OS,内分泌治疗毒副作用小,无多药耐药现象,简便经济,绝经前晚期乳癌的内分泌治疗,TAM,OA/OS,OA/OS+TAM,OA/OS+AI,11,TAMOA/OS,（,绝经前,）,Authors,n,Regimens,RR,%,TTP,days,Ingle,54,OS/TAM,37 vs 27,476 vs 453,Buchanan,122,OS/TAM,21 vs 24,410 vs 600,Sawka,39,OS/TAM,15 vs 25,184 vs 126,Oncology 2008;75(3-4):192-202,三个小样本随机研究一致显示：一线治疗,HR+,或不明的,MBC,，,OS,与,TAM,疗效无差异,TAMOA/OS,（,绝经前,）,1997,年一项,Meta,分析：一线治疗,ER+,或不明的,MBC,，采用卵巢去势（手术或放疗）或口服,TAM,，,疗效相似,（按,RR,和,TTP,）,Breast Cancer Res Treat 1997;44:201210,Klijn JGM,et al.JNCI,2000;92:903-11.,中位随访,7.3,年,LHRH,*,(n,=54),LHRH+Tam,(,n,=53),OR(CR+PR),34%,42%,PFS(months),6.3,9.7,OS(years),2.5,3.7,LHRH,+TAM only One,（绝经前）,*Buserelin,Tam,(n,=54),28%,5.6,2.9,p LHTH,LHRHa+tamoxifen(,n,=250),LHRHa(,n,=256),100,80,60,40,20,0,0,2,4,6,8,10,12,Years,OS(%),100,80,60,40,20,0,0,2,4,6,8,10,12,Years,PFS,(%),Median follow-up of 6.8 years,Median PFS,LHRH5.4 months,LHRH+tam 8.7 months,HR=0.70;,P,诺雷得,+,他莫昔芬,Milla-Santos A et al,S32.,OR=0.28,P=0.0023,PD,缓解率,%,53%,80%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,他莫昔芬,阿那曲唑,OS(,月,),14.3,18.9,0,5,10,15,20,他莫昔芬,阿那曲唑,HR=0.41,P=0.0001,AIs+OS,也是绝经前,MBC,一种合理选择。,绝经后晚期乳癌的内分泌治疗,TAM,AI,FASLODEX,17,AIs vs TAM in MBC,18,绝经后晚期乳癌的内分泌治疗,Adjuvant,1st-line,2nd-line,AI,1.TAM,2.Fulvestrant,1.,Fulvestrant,2.TAM,3.AI,TAM,AI,or,Fulvestrant,Fulvestrant or AI*,TAMAI,Fulvestrant,AI*,19,如何进一步提高,HR,阳性晚期乳腺癌一线,内分泌治疗的效果,20,AIs+capecitabine as first-or second-line treatment in MBC,ASCO 2012,Abs.e11016,临床前资料显示：两者具有协调作用。机制可能是卡培他滨降低雌激素产生,HR+MBC,n=93,AIs,n=29,卡培他滨,n=27,AIs+,卡培他滨,n=37,PFS,，月,一线,二线,13.0,13.0,3.0,6.0,not-reached,2,年,既往,TAM,治疗,vs,未接受过,TAM,治疗,随,机,来曲唑,2.5mg PO QD,+,达沙替尼,100mg PO QD,来曲唑,2.5mg PO QD,如果出现疾病进展交叉至达沙替尼,+,来曲唑,S3-07,主要研究终点：临床获益率,最佳总体缓解,来曲唑,+,达沙替尼（,n=56,）,来曲唑（,n=61,）,N,（,%,）,95%CI,N,（,%,）,95%CI,CR,1(2),0-10,PR,12(21),12-34,15(25),15-37,SD,32(57),43-70,30(49),36-62,PD,7(13),5-24,16(26),16-39,NE,4(7),2-17,0,0,CBR*,40(71),58-83,40(66),52-77,*CBR=CR+PR+(SD6,月,),方案规定的可评价人群定义为接受研究治疗的合格入组患者（,3,例患者不符合入组标准）,35,例,PD,的患者自,L,组交叉至,L+D,：交叉患者的,CBR=23%,（,8/35,）；,95%CI:10%-40%,S3-07,无进展生存期（,ITT,人群）,S3-07,研究结论,一线,AI,治疗的转移性乳腺癌接受来曲唑,+,达沙替尼的,CBR,达到,71%,；与来曲唑单药的,CBR,（,66%,）没有差异,在这个,II,期非对照、平行研究中，来曲唑,+,达沙替尼治疗的患者的中位,PFS,达到,20.1,月，来曲唑治疗组的中位,PFS,为,9.9,月,这些发现提示达沙替尼可能抑制,AI,治疗的获得性耐药的产生,S3-07,主要内容,复发和转移性乳腺癌患者的姑息性内分泌治疗,早期乳腺癌患者的辅助性内分泌治疗,乳腺癌高风险人群的预防性内分泌治疗,乳腺癌内分泌治疗的几个相关问题,辅助内分泌治疗的目的,Chlebowski R,et al.Breast 2009;S*:S1-S11.,减少,死亡,避免因复发,而导致的,生活质量恶化,治疗目的,避免,复发,他莫昔芬：既往辅助,ET,的标准药物,对照组,45.0%,38.3,26.5,5,年三苯氧胺组,33.2%,24.7,15.1,60,50,40,30,20,10,0,0,5,10,15,随访时间,(,年,),复,发,率,(%),15,年的收益为,11.8%(SE 1.3)Logrank 2p0.00001,60,50,40,30,20,10,0,0,5,10,15,对照组,34.8%,5,年三苯氧胺组,25.6%,25.7,17.8,11.9,8.3,15,年的收益为,9.2%(SE 1.2)Logrank 2p0.00001,60,50,40,30,20,10,0,0,5,10,15,随访时间,(,年),死,亡,率,(,%),EBCTCG.Lancet 2005;365:1687-1717,ZEBRA:,研究设计,N=1640;PremenopausalLymph node positiveER+/ER-,CMF x 6 cycles,Goserelin 3.6 mg q 28 days x 2 yrs,Randomization,Median follow-up:7.3 yrs,Kaufmann M,et al.Eur J Cancer.2003;39:1711-1717.,ZEBRA:ER+,亚组无病生存,(DFS),Reprinted from Kaufmann M,et al.Eur J Cancer.2003;39:1711-1717,with permission from Elsevier.,HR:1.05;95%CI:0.88-1.24,Time(Years),0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,60,59,112,126,181,187,265,263,342,333,397,380,429,427,486,470,559,537,598,591,Patients at risk at the start of each year,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,(a)1.0,Proportion Alive and Disease Free,GoserelinCMF,OS/OA,对绝经前早期乳癌的意义,-,单用,OS/OA,绝对降低复发危险,11.5%,0,5,10,15,20,years,Control,52.2%,40.8%,Ovarian ablation or suppression,20-y gain 11.5%(SE 2.6),Logrank 2p 0.00001,Recurrence,Entry age 50,0,10,20,30,40,50,60,Recurrence%,OS/OA vs not,No chemo,2006 EBCTCG,41.0%,32.4%,IBCSG VIII:ER+N0,亚组的,DFS,年龄分层,年龄,40,岁，,5-yr DFS 3,组疗效相同。,CMF+goserelin,89%;goserelin,85%;CMF,85%(,P,=.90),CMF+goserelin,明显改善,39,岁乳癌患者,5-,年,DFS,CMF+goserelin,88%;goserelin,63%;CMF,62%(,P,=.04),Castiglione-Gertsch M,et al.J Natl Caner Inst.2003;95:1833-1846.,J Natl Cancer Inst,2003;95:1833,46,n=1111,HR+,68%,LN,surgery,radiotherapy,Gos(18m)+CMF6,From 1990 to 1999,mFU=84m,R,CMF6,Gos(24m),0,1,2,3,4,Years since randomization,0,20,40,100,Disease-free survival%,60,87%,5y-DFS,CMF+Gos,80,5,6,7,8,CMF,82%,RR=0.80(0.57-1.11),p=0.17,0,1,2,3,4,Years since randomization,0,20,40,100,60,85%,5y-DFS,CMF+Gos,80,5,6,7,8,CMF,64%,RR=0.34(0.14-0.87),p=0.02,(ALL),(40 yr),OS+CMF vs CMF,IBCSG VIII trial,E5188/INT 0101:40,岁,DFS,加,Zoledex,改善,40,岁,DFS,CAF-ZT,9-year DFS:64%,CAFZ 9-year DFS:55%,CAF 9-year DFS:48%,表明增加卵巢去势可能增加年轻患者疗效,Davidson NE,et al.J Clin Oncol.2005;23:5973-5982.,0,2,4,6,8,10,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,probability,CAFZ,CAF,DFS(years),9yr DFS,60%,57%,E5188,研究结论：,1,、加,Z,至,CAF,中,不能,改善预后,2,、,40,岁以下,患者有益,JCO,2005,23:5973,HR=0.93,p=0.22,0,2,4,6,8,10,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,probability,CAFZ,CAF,DFS(years),9yr DFS,55%,48%,HR=0.78,p 0.01,40 yr,All,CAF+Gos vs CAF,INT 0101(E5188)trial,40,岁以下女性从卵巢功能抑制中获益,复发率,LHRH+,化疗,vs,化疗,乳腺癌死亡率,LHRH+,化疗,vs,化疗,年龄,40,岁,年龄：,40-49,岁,0,0.5,1.0,1.5,2.0,0,0.5,1.0,1.5,2.0,年事件发生率比值,年事件发生率比值,OA/OS,更好,OA/OS,更差,OA/OS,更好,OA/OS,更差,Lancet,2005,365:1687-1717,0.70,1.08,0.80,哪些患者更有可能从,OFS/OA,治疗中获益,?,探索性分析表明,ZOLADEX,的应用对下列患者有额外获益的趋势,40,岁的患者,雌激素仍维持在绝经前水平的患者,化疗后未闭经的患者,不同临床研究中,LHRHa,的治疗时间,研究名称,治疗时间,ZEBRA,2,年,IBCSG VIII,2,年,ZIPP,2,年,ABCSG 12,3,年,INT 0101,5,年,2007,年早期乳腺癌的主要治疗全球专家共识,绝经前乳腺癌的内分泌治疗,他莫昔芬联合卵巢功能抑制或他莫昔芬单药是标准内分泌治疗,专家组强烈支持,LHRHa,作为卵巢功能抑制的重要方法,专家组倾向于,LHRHa,最合适的使用时间是,5,年,尤其在复发高危人群和,/,或,HER-2,阳性患者中,Goldhirch A et al,Annals of Oncology 2007;18:1133-1144.,ABCSG-12,Gnant M,et al.ASCO 2008.Abstract LBA4.,研究设计：,入组时间,1999-2006,年,1,803,例,（,ER,和,/,或,PR,阳性）绝经前乳腺癌患者,I,期或,II,期，阳性腋窝淋巴结,ANA+,戈舍瑞林,Lancet Oncol.2011,12:631-41,DFS,OS,戈舍瑞林联合,TAM,vs.,联合,AI,P,0.05,戈舍瑞林联合,TAM,明显优于联合阿那曲唑,P,0.05,Adjuvant trials involving ovarian function suppression+AI,ABCSG 12,SOFT,TEXT,PERCHE,PROMISE,主要内容,LHRHa,降低化疗所致的卵巢功能衰竭的,III,期研究,（,POEMS/S0230,研究）,2,依西美坦,/,他莫昔芬联合卵巢功能抑制治疗绝经前,HR+,早期乳腺癌随机研究（,TEXT&SOFT,联合分析）,1,3,3,肥胖对绝经前,HR+,早期乳腺癌患者预后的影响,（回顾性分析,EBCTCG 70,项研究）,Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.,N,ENGL,J,MED,2014,June 1,比较依西美坦,/,他莫昔芬联合卵巢功能抑制治疗绝经前,HR+,早期乳腺癌的随机,III,期研究：,IBCSG TEXT&SOFT,联合分析,研究背景：,绝经前内分泌治疗现状,绝经前激素受体阳性乳腺癌最佳辅助内分泌治疗方案目前仍不确定,五年或五年以上的他莫昔芬是目前的标准治疗,卵巢功能抑制可以作为额外治疗,IBCSG,设计了,TEXT,和,SOFT,研究寻找和验证绝经前激素受体阳性乳腺癌的最佳内分泌治疗选择,TEXT&SOFT,研究的问题,绝经前激素受体阳性乳腺癌患者中联合卵巢功能抑制的情况下，依西美坦在改善无病生存率方面是否优于他莫昔芬？,评价在适合应用辅助,TAM,治疗的患者中，卵巢功能抑制的作用,本次研究结果报告了随访,68,个月后，,TEXT,及,SOFT,比较依西美坦,+OFS,和,TAM+OFS,疗效及安全性的联合分析结果,TEXT&SOFT,：研究设计,目的：评估绝经前激素受体阳性乳腺癌女性最佳的内分泌治疗，即辅助,AI(,依西美坦,),联合,OFS,是否较他莫昔芬联合,OFS,能改善,DFS,分层因素：化疗与否、淋巴结状态（阳性或阴性）、,OFS,方案（仅,SOFT,研究）,他莫昔芬,+OFS 5,年,依西美坦,+OFS 5,年,合并分析,(N=4690),中位随访,5.7,年,OFS=,卵巢功能抑制,Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.,绝经前,手术后,12,周,计划,OFS,可进行化疗（与,OFS,同步）,随机,TEXT(N=2672),他莫昔芬,+OFS 5,年,依西美坦,+OFS 5,年,绝经前,手术后,12,周,无化疗,或,化疗后,8,个月保持绝经前状态,随机,SOFT(N=3066),他莫昔芬,+OFS 5,年,依西美坦,+OFS 5,年,他莫昔芬,5,年,TEXT&SOFT,：主要入组标准,绝经前激素受体阳性,(ER,和,/,或,PgR,1,0%),的浸润性乳腺癌，限于乳房,腋窝淋巴结,接受合理的局部区域治疗且无残留疾病,TEXT,研究中所有患者于术后,12,周内接受随机,SOFT,研究中未接受化疗的患者于术后,12,周内接受随机,SOFT,研究中既往接受,(,新,),辅助化疗的患者，当证明为绝经前状态时，在完成化疗,8,个月内接受随机,SOFT,研究中允许在随机前接受口服内分泌药物治疗,Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.,TEXT&SOFT,：治疗,OFS,（卵巢功能抑制）,TEXT,所有患者开始曲普瑞林治疗,(3.75 mg,IM q28d),如有患者接受化疗，化疗与曲普瑞林同步,曲普瑞林治疗,6,个月后，可选择双侧卵巢切除术或放疗作为替代方法,SOFT,曲谱瑞林治疗、双侧卵巢切除或卵巢放疗,口服内分泌治疗,依西美坦,25mg/d,或他莫昔芬,20mg/d,TEXT,研究中,如有患者接受化疗，化疗与曲普瑞林同步；待化疗结束后，开始内分泌治疗,如不接受化疗，在曲普瑞林治疗,6-8,周开始内分泌治疗,如有适应症，允许患者接受辅助曲妥珠单抗；推荐每年进行乳房,X,线摄影和骨密度检测；不允许接受双磷酸盐，,T,评分,-1.5,或患者参与随机辅助研究除外,Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.,TEXT&SOFT,：终点,主要终点：,无疾病生存（,DFS,）,包括出现浸润性复发,(,局部、区域、远处,),、对侧浸润性乳腺癌、继发,(,非,乳腺,),浸润性恶性肿瘤、非肿瘤事件造成的死亡,次要终点：,无乳腺癌间期,(BCFI),：浸润性复发或对侧浸润性乳腺癌,无远处复发间期,(DRFI),：远处复发,总生存期,(OS),：任何原因导致的死亡,Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.,从人口统计学特征来看，入组人群同时涵盖了,:,40,岁年轻患者（,27%,）,；,40,岁以上,(73%),淋巴结阳性,(42%),；淋巴结阴性,（,58%,）,肿块,2cm,以上,(36%),；,2cm,及以下,(64%),HER2,阳性,(12%),；,HER2,阴性,(88%),TEST,和,SOFT,研究中小于,40,岁年轻患者中未接受化疗的占全部入组患者,5%,，接受化疗的占全部入组患者,21.6%,SOFT,研究中，接受化疗的患者从手术到入组的中位时间约为,8,个月；接受化疗的患者中年龄小于,40,岁的比例较,TEXT,研究高，占,49.3%,；同时淋巴结阴性的患者比例亦较高。,入组患者特征统计,TEXT&SOFT,：患者特征,无化疗,TEXT,(n=1053),无化疗,SOFT,(n=943),化疗,TEXT,(n=1607),既往化疗,SOFT,(n=1087),总体,(n=4690),年龄,2cm(%),19,15,53,47,36,HER2,阳性,(%),5,3,17,19,12,中位手术至随机时间,(,月,),1.5,1.8,1.2,8.0,1.6,Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.,TEXT&SOFT,：依西美坦联合,OFS,改善,DFS,DFS(%),时间,(,年,),依西美坦,+OFS(n=2346),他莫昔芬,+OFS(n=2344),P=0.0002,HR=0.72(0.60-0.85),91.1%,87.3%,100,80,60,40,20,0,0,1,2,3,4,5,6,5,年,DFS,差异,3.8%,中位随访,5.7,年,Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.,TEXT&SOFT,：依西美坦联合,OFS,降低复发,依西美坦联合,OFS,的,5,年无乳腺癌事件绝对获益,4%,（,P0.0001,）,目前两组总生存期分析未见统计学差异，考虑成熟度问题，需待后续继续分析,Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.,BCFI,(%),时间,(,年,),E+OFS(n=2346),T+OFS(n=2344),P97%,Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.,100,80,60,40,20,0,0,1,2,3,4,5,6,TEXT,（无化疗）,BCFI(%),E+OFS(n=526),T+OFS(n=527),HR=0.41(0.22-0.79),时间,(,年,),94.6%,97.6%,100,80,60,40,20,0,0,1,2,3,4,5,6,SOFT,（无化疗）,BCFI(%),E+OFS(n=470),T+OFS(n=473),HR=0.53(0.26-1.06),时间,(,年,),94.8%,97.5%,16%2cm,，,21%,淋巴结阳性,9%2cm,，,8%,淋巴结阳性,N=1996,TEXT&SOFT,：接受化疗亚组,依西美坦联合,OFS,的绝对获益：,5,年无乳腺癌：,TEXT,研究,5.5%,，,SOFT,研究,3.9%,5,年无远处复发：,TEXT,研究,2.6%,，,SOFT,研究,3.4%,时间,(,年,),时间,(,年,),时间,(,年,),时间,(,年,),100,80,60,40,20,0,0,1,2,3,4,5,6,100,80,60,40,20,0,0,1,2,3,4,5,6,100,80,60,40,20,0,0,1,2,3,4,5,6,100,80,60,40,20,0,0,1,2,3,4,5,6,BCFI(%),BCFI(%),DRFI(%),DRFI(%),化疗,TEXT,既往化疗，,SOFT,化疗，,TEXT,既往化疗，,SOFT,E+OFS(n=806),T+OFS(n=801),HR=0.64,(0.48-0.85),E+OFS(n=544),T+OFS(n=543),HR=0.82,(0.60-1.12),E+OFS(n=806),T+OFS(n=801),HR=0.77,(0.56-1.06),E+OFS(n=544),T+OFS(n=543),HR=0.81,(0.56-1.13),88.0%,84.6%,91.8%,89.2%,86.1%,82.2%,91.5%,86.0%,30%2cm,，,66%,淋巴结阳性,49%2cm,，,57%,淋巴结阳性,Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.,TEXT&SOFT,：部分不良事件,依西美坦,+OFS(n=2318),他莫昔芬,+OFS,(n=2325),CTCAE v3.0,1-4,级,3-4,级,1-4,级,3-4,级,抑郁,(%),50,3.8,50,4.4,肌肉骨骼,(%),89,11,76,5.2,骨质疏松,(T-2.5)(%),39(13),0.4,25(6),0.3,骨折,(%),6.8,1.3,5.2,0.8,高血压,(%),23,6.5,22,7.3,心肌缺血,/,梗死,(%),0.7,0.3,0.3,0.1,血栓形成,/,栓塞,(%),1.0,0.8,2.2,1.9,CNS,缺血,(%),0.7,0.3,0.3,0.1,CNS,出血,(%),0.6,0.1,0.9,0.1,热潮红,(%),92,10,93,12,出汗,(%),55,-,59,-,阴道干燥,(%),52,-,47,-,性欲减退,(%),45,-,41,-,精神性性交困难,(%),31,2.3,26,1.4,尿失禁,(%),13,0.3,18,0.3,Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.,TEXT&SOFT,：不良事件与生活质量,不良事件特征与绝经后女性相似,预期的,3-4,级不良事件发生率相似,31%&29%,依西美坦联合,OFS,组出现更多的早期中止治疗事件,16%vs.11%,患者自述报告存在差异，但两组总体生活质量相似,Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.,TEXT&SOFT,联合分析结论,相比于他莫昔芬联合,OFS,，依西美坦联合,OFS,显著改善,DFS,、,BCFI,与,DRFI,，是绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者新的治疗选择,两组总生存期无显著性差异，但该结论还为时过早，需继续随访,依西美坦联合,OFS,的,AE,特征与,AI,治疗绝经后女性相似,部分确诊为绝经前激素受体阳性的乳腺癌患者有非常良好的预后，对单纯的内分泌治疗效果显著,需要长期随访,Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.,BIG1-98-DFS,IES 031-DFS,ATAC,TEXT&SOFT,研究中绝经前乳腺癌患者使用依西美坦,OFS,治疗与他莫昔芬,+OFS,治疗相比，在改善疾病复发及乳腺癌复发方面与既往,AI,在绝经后人群中与他莫昔芬比较所得到的结果类似。,讨论,1,：,绝经前,vs.,绝经后,（,TEXT&SOFT vs.BIG1-98/ATAC/IES031,）,TEXT&SOFT,TEXT&SOFT,讨论,2,：,绝经前,vs.,绝经前,（,TEXT SOFT vs.ABCSG-12,）,ABCSG-12,HR=1.08,95%CI(0.811.44);p=0.591,TEXT&SOFT,ABCSG-12,DFS,依西美坦,+OFS,显著优于他莫昔芬,+OFS,阿那曲唑,OFS,与他莫昔芬,OFS,无统计学差异,OS,依西美坦,OFS,与他莫昔芬,OFS,无统计学差异,阿那曲唑,OFS,显著低于他莫昔芬,OFS(HR=1.75,95%CI(1.082.83);p=0.02),AI,在绝经后的研究设计,他莫昔芬,(N=2459),来曲唑,(N=2463),来曲唑,BIG 1-98,依西美坦,TEAM,他莫昔芬,(N=4868),依西美坦,(N=4898),1,2,3,4,5,阿那曲唑,ATAC,他莫昔芬,(N=3116),阿那曲唑,(N=3125),绝,经,后,早,期,乳,腺,癌,IES,研究阳性结果,依西美坦,年,ATAC,研究结果（,100,月中位随访时间）,ATAC Trialists Group.Lancet 2005;365:60-62.,The ATAC Trialists Group,Lancet Oncol 2008;9:45-53.,ER+,人群,(,占所有人群,83%),0.76(0.67-0.87),P=0.0001,0.84(0.72-0.97),P=0.022,阿那曲唑更有利,他莫昔芬更有利,HR(95%CI),100,个月,0.85(0.76-0.94),P=0.003,DFS,TTR,TTDR,68,个月,HR 0.83,P=0.005,HR 0.74,P=0.0002,HR 0.84,P=0.06,BIG 1-98 Monotherapy UpdateMedian Follow-up 76 months,*Let:Tam:breast cancer events,321:363,second(non breast)malignancy,101:115,deaths without prior cancer event,87:87,AI vs.,他莫昔芬：直接比较,(n=9856),他莫昔芬,AI,治疗,5,年,R,Ingel J et al,presented at 8th San Antonio Breast Cancer Symposium,Trials,ATAC,BIG 1-98,5,年,AI vs.TAM,ER+,荟萃分析结果：序贯对照,相关研究,GABG/ARNO,BIG 2-97/IES,ABSCG 8,Ingel J et al,presented at 31th San Antonio Breast Cancer Symposium,他莫昔芬,AI,治疗,2-3,年,R,他莫昔芬,治疗,2-3,年,MA27,研究方法：,绝经后,ER,阳性早期乳腺癌患者开放随机对照研究,阿那曲唑起始治疗,5,年对比依西美坦起始治疗,5,年,Percentage,#At Risk,Anastrozole,Exemestane,Anastrozole,Exemestane,0,60,40,20,MA.27,临床预后,(EFS),80,时间,(,年,),#At Risk(Anastrozole),#At Risk(Exemestane),0,3787,3789,1,3674,3655,2,3487,3461,3,3182,3190,4,2190,2230,5,723,734,6,56,52,中位随访,4.1,年,分层,HR:1.02(0.87-1.18)p=0.85,Exemestane,n(%),Anastrozole,n(%),P-,value,3761(100),3759(100),2051(55),253(7),649(17),40(1),53(1),47(1),59(2),12(0),36(1),38(1),32(1),72(2),80(2),577(15),1171(31),358(10),136(4),2101(56),231(6),606(16),61(2),23(1),19(1),24(1),3(0),11(0),32(1),38 (1),46(1),124(3),665(18),1304(35),354(9),136(4),0.24,0.32,0.19,0.04,0.001,0.001,0.0001,0.04,0.0001,0.55,0.47,0.02,0.002,0.01,0.001,0.91,0.98,潮热,关节炎,/,关节痛,肌肉痛,阴道出血,ALT,AST,胆红素,痤疮,雄性化,心梗,中风,/,一过性脑缺血,/TIA,房颤,高甘油三酯,a,高胆固醇,骨质疏松,任何临床骨折*,脆性骨折*,*,CTCAE V3.0.,*At anytime,MA.27:,不良反应*,-,各级别,(70%1/2,级,),较好,绝经后乳腺癌患者,辅助内分泌治疗,总结,现有临床数据已经充分证实AI可以取代他莫昔芬成为起始辅助治疗的标准治疗,TAM后序贯或转换AI优于单用TAM,主要内容,复发和转移性乳腺癌患者的姑息性内分泌治疗,早期乳腺癌患者的辅助性内分泌治疗,乳腺癌高风险人群的预防性内分泌治疗,乳腺癌内分泌治疗的几个相关问题,NSABP-P1,研究,13388例志愿者入组,安慰剂组6707名,TAM组6881名,口服TAM 20mg,持续5年,结果:浸润性乳癌TAM组2.2%,安慰剂组4.34%,p=0.001;非浸润性乳癌TAM组35例,安慰剂组69例,p0.02,结论:TAM可降低高危妇女浸润性乳癌和非浸润性乳癌的发生率,乳癌高风险人群的预防性内分泌治疗,1998,年,10,月,美国,FDA,批准,TAM,用于乳癌高危人群的预防治疗,主要内容,复发和转移性乳腺癌患者的姑息性内分泌治疗,早期乳腺癌患者的辅助性内分泌治疗,乳腺癌高风险人群的预防性内分泌治疗,乳腺癌内分泌治疗的几个相关问题,内分泌治疗的相关问题,辅助内分泌治疗的使用时间,内分泌治疗药物的最佳剂量,内分泌治疗的联合用药,82,EBCTCG,TAM Meta,分析,口服,TAM 1,年、,2,年和,5,年对复发和死亡的作用,TAM,1,年,2,年,5,年,P Value,减少复发（,%,）,21 29 47 2P 0.00001,减少死亡（,%,）,12 17 26 2P0.003,减少对侧乳癌（,%,）,13 26 47,Lancet 1998,55,项随机对照研究，,TAM vs No TAM,辅助治疗数据分析。,37000,例患者,10,年生存结果。,NSABP B-14,：,延长他莫昔芬治疗无益,DFS,100,90,80,70,60,50,患者百分比（,%,）,0,5,安慰剂,他莫昔芬,年,7,OS,0,5,年,100,90,80,70,60,50,7,患者百分比（,%,）,安慰剂,他莫昔芬,服用他莫昔芬的患者发生子宫内膜癌、缺血性心脏病、脑血管疾病的风险较高,82%,78%,94%,91%,P,=0.03,P,=0.07,1,2,4,6,3,1,3,2,4,6,DFS=,无疾病生存；,OS=,总生存,Fisher et al.,J Natl Cancer Inst,.2001;93:684.,复发,