慢性疼痛的药物治疗资料.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,慢性疼痛的药物治疗,苏北人民医院疼痛康复医学中心,扬州大学临床医学院 李昌熙,地址：扬州市南通西路,98,号,电话：,0514,87937169,Email,：,yanjicharlie66,提 纲,疼痛的基础理论,慢性疼痛的药物治疗非甾体类抗炎药糖皮质激素阿片类药物抗抑郁药抗惊厥药物中枢性抗肌痉挛药及局部肌肉松弛药物,2,肾上腺素受体激动剂,NMDA,受体拮抗剂,局部麻醉药,抗骨质疏松药物,神经松解（破坏）药物,保护关节滑膜的药物,抗风湿药物,抗偏头痛药,其它,2,疼痛的定义,疼痛基础理论,慢性疼痛药物治疗,局部麻醉药物,抗骨质疏松药物,2001,年,IASP,定义,:,疼痛是与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快,感觉,和,情绪,性体验，或用组织损伤这类词汇所描述的主诉症状。,无交流能力决不能否定一个个体正有痛体验和需要适当缓解疼痛治疗的可能。,3,疼痛的意义,疼痛基础理论,慢性疼痛药物治疗,局部麻醉药物,抗骨质疏松药物,2001,年亚太疼痛论坛提出“,消除疼痛是患者的基本人权,”,2002,年第十届疼痛大会提出：,疼痛是继血压、体温、呼吸、脉搏后,第五大生命体征,慢性疼痛是一种疾病,疼痛的慢性化过程进展和,形成疼痛记忆,长期的疼痛刺激可以反过来,引起中枢神经系统发生病理性重构,，导致疼痛的进展,4,对患者而言,是机体面临刺激或,疾病的信号,是,影响生活质量,的重要因素之一,对医师而言,是机体对创伤或疾病的,反应机制,是疾病的,症状,急性疼痛常伴有,代谢、内分泌甚至免疫,的改变,慢性疼痛则常伴有,生理、心理和社会功能,改变,疼痛的意义,疼痛基础理论,慢性疼痛药物治疗,局部麻醉药物,抗骨质疏松药物,5,疼痛分类（,1,）：疼痛的临床分类,急性疼痛,慢性疼痛,6,糖尿病神经病变,带状疱疹后神经痛,神经根病,癌痛,腰痛,骨关节炎,类风湿性关节炎,纤维肌痛,IBS,胰腺炎,膀胱痛,非心源性胸痛,腹痛综合征,疼痛,急性或慢性,伤害感受性,混合性,神经性,内脏,躯体,疼痛的分类,(2),按疼痛的来源分类,7,急性疼痛和慢性疼痛的区别,(1),8,急性疼痛和慢性疼痛的区别,(2),急性疼痛,慢性疼痛,时程,诊治时间短,长期存在，反复发作,性质,是一个生物学症状,是一种疾病，为主要不适，,抑郁,情绪反应,伴焦虑,伴抑郁,药物使用,采用需要的药物,最好采用非麻醉性止痛药及抗抑郁药,药物成瘾,少见,多重成瘾性,诊断,单纯,复杂,治愈,易于达到,难于达到,9,疼痛传导路的解剖,10,疼痛的感知和消除系统,11,疼痛的感知系统,12,疼痛发生的机制,疼痛形成的神经传导的基本过程可分为四个阶段：,1.,伤害感受器的痛觉传感（,转换,）,2.,一级传入纤维、脊髓背角、脊髓,-,丘脑束等上行束的痛觉传递（,传导,）,3.,皮层和边缘系统的痛觉整合（,感知,）,4.,下行控制和神经介质的痛觉调控（,调节,）,丘脑,髓干,背角,传入神经纤维,13,创伤,感染,肿瘤,手术,潜在致痛因素,14,15,组织损伤后为什么引起疼痛？,组织损伤后刺激伤害性感受器。,刺激组织产生炎性反应。,外周神经和中枢神经的敏化。,交感神经性疼痛。,精神性疼痛。,16,急性疼痛的发生机制,传入的疼痛信号可引起,谷氨酸盐,释放至伤害感受器与后角细胞形成的突触间隙。,谷氨酸盐可以,激活,AMPA,受体,，但由于,NMDA,受体被镁离子阻断，所以谷氨酸盐对其没有作用,氯苯氨丁酸,内啡肽,脑腓肽,阿片,可乐定,2-,甲基,-5-,羟色胺,Midozalam,Citalopram,伤害感受器,后角细胞,后角细胞,急性痛,谷氨酸盐,感受器末端,NMDA,AMPA,17,18,慢性痛可以导致,:,NMDA,受体激活,(3),阿片抵抗,(6),中枢重构,(8,9),疼痛的皮区分布界限紊乱,(8),痛觉过敏,(8,9),基因表达,(8,9),神经的逆向放电,(7),慢性疼痛的发生机制,氯苯氨丁酸,内啡肽,脑腓肽,阿片,可乐定,2-,甲基,-5-,羟色胺,Midozalam,Citalopram,伤害感受器,后角细胞,慢性痛,P,物质,关闭的,K,+,通道,脒基合成酶,一氧化氮合成酶,c-fos,基因表达,PKC,NMDA,后角细胞,2,3,4,5,6,7,8,9,1,谷氨酸盐,AMPA,19,慢性疼痛的发生机制,慢性疼痛的发生机制涉及,外周神经系统,、,中枢神经系统,和,外周,-,中枢神经系统,三大机制，随着病程的开始和进展可以,涉及不同发生机制,20,产生慢性痛的细胞机制,21,（脊神经背根和轴索反射）,22,“卷扬”及,wind-up,现象,“,卷扬”现象,：研究发现，机体受剧烈伤害之后，可反复地由,C,类纤维传入引起脊髓处于一种强化状态，称“卷扬”现象。,“卷扬”现象表现,：一系列刺激引起的背角神经进行性、越来越强的反应，并且其感受刺激的范围也越来越大。,23,wind-up,现象：,足以激活,C,纤维的疼痛刺激不仅兴奋脊髓神经元，同时也使脊髓后角广动力范围（,WDR,）神经元的反应也随刺激而逐渐增强。因此，伤害性刺激的传人不只是简单的刺激应答反应，还可使脊髓神经元呈现“发条拧紧”效应。表明背角神经元发放有明显的时间总和作用。,wind-up,现象的表现：,兴奋性感受野扩大，以致于脊髓神经元对非伤害性的区域刺激发生反应；对阈上刺激的反应增强，持续时间延长；神经元兴奋阈值下降，致使正常情况下非伤害性刺激也能激活传递伤害性信息的神经元。,wind-up,现象机制：尚,不清楚。是神经元去极化的总和的结果。在病理状态下，由于,C,纤维高度敏感，持续不断地释放,SP,，以至在膜电位水平，,SP,可易化,NMDA,受体,。,24,慢性疼痛的宏观机制,外周机制（外周敏化）,：炎症介质和细胞因子对神经纤维末梢的作用和周围神经损伤引起伤害传入的纤维异常兴奋。,中枢机制（中枢敏化）,：即上级传入通路与脊髓背角的传导易化。上述机制非但与慢性疼痛的形成和维持有关（创伤愈合后迁延性疼），而且还参与痛觉异常、痛觉倒错、痛觉过敏、自发性疼痛等现象的形成。,在这个过程中，神经免疫内分泌网路系统和交感神经系统的互动都发挥了重要作用,25,慢性疼痛的微观（分子）机制,周围神经损伤造成初级感觉神经细胞从一个细胞表现型转变为另一种细胞表现型（表达和合成不同的神经递质和受体等神经信息物质）可能是诱发慢性痛的直接原因之一。,26,局部麻醉药,骨质疏松药,慢性疼痛药物治疗,疼痛基础理论,镇痛治疗的基本原则和方法,基本原则,规范化疼痛处理。,有效消除疼痛。,最大程度,减少药物的不良反应。,把疼痛及治疗带来的,心理负担降到最低。,全面,提高患者的生活质量。,27,局部麻醉药,骨质疏松药,慢性疼痛药物治疗,疼痛基础理论,非甾体类抗炎药,环氧化酶,(COX),是花生四烯酸生成前列腺素过程的第一个催化酶,人体有两种,COX,异构体:,COX-I /COX-II,结构酶,/,诱导酶,存在于多种组织,/,存在于炎症部位,人体正常成分,/,炎症诱导产生,诱导产物,PGE2,等 /,诱导产物,PG,导致炎症介质,可保护胃粘膜 /,释放,诱发疼痛和炎症,28,局部麻醉药,骨质疏松药,慢性疼痛药物治疗,疼痛基础理论,NSAIDS,药物的分类,(,根据药物对,COX,的选择性,),类别,代表药物,非选择性,COX,抑制剂,吲哚美辛、双氯芬酸,选择性,COX,抑制剂,低剂量阿司匹林,选择性,COX,抑制剂,美洛昔康、依托度酸,特异性,COX,抑制剂,塞来昔布、罗非昔布,29,局部麻醉药,骨质疏松药,慢性疼痛药物治疗,疼痛基础理论,非阿片类镇痛药物 非甾体类抗炎药,药名,剂量,日限量,阿司匹林,500,1000mg/4,6h,6g,扑热息痛,650,1000mg/6h,2g,双氯芬酸,25,100mg/6h,布洛芬,400,500mg/6h,3.2g,舒林酸,150,200mg/12h,400mg,非诺洛芬,200,400mg/4,6h,3.2g,30,局部麻醉药,骨质疏松药,慢性疼痛药物治疗,疼痛基础理论,NSAIDs,的,作用机制机制,花生四烯酸,COX-2“,诱导型”,COX-1“,结构型”,前列腺素,X,X,NSAIDs,前列腺素,稳定内环境的,保护胃粘膜 血小板活化,肾功能 巨噬细胞分化,病理的,炎症 疼痛 发热,异常调节的增殖,31,COX,抑制剂作用机制,NSAIDS,药物对,COX-1,的选择性抑制可导致,胃肠道,肾,脏的不良反应,。,对,COX-2,的选择性抑制则发挥,解热,镇痛和抗炎,的作用,。,近年来研究发现,COX-2,的选择性抑制也可导致,肾脏的不良反应,，并可以,引起心肌缺血,，甚至,促发冠心病,。,32,NSAIDs,临床注意事项,均有封顶效应。,止痛封顶效应,消炎效应,90%,以上。,不同时间两种药，但一种无效，另一种可能有效,33,NSAIDs,的副作用,COX1,的副作用：,血液系统,：抑制血栓素,A2,的生成，从而引起抗血小板聚集及使聚集的血小板解聚作用，可,导致出血,胃肠道,：,前列腺素抑制胃粘膜组胺和五肽胃泌素诱导的胃酸分泌,前列腺素受到抑制后，胃酸增高可,导致上消化道溃疡,水杨酸类药物可破坏胃粘膜，使胃粘膜下血管收缩，,导致烧心、恶心、消化不良、厌食甚至胃出血,肾毒性,：,前列腺素受到抑制后可,导致肾血管收缩,，肾血流下降，肾小球过滤减低，,个别敏感者会造成肾衰,。,合并心力衰竭、低血容量或肝硬化者增加肾衰发生的危险性,肝毒性,：,长期使用水杨酸类药物可使血药浓度增加，当超过肝代谢能力时可,导致肝脏中毒性表现,34,COX,的副作用,COX-2,的副作用：,心血管,：,COX,2,抑制药在治疗剂量下胃肠道和肾毒性较轻，但仍可引起水纳潴留和肾功能损害并因此,降低降压药物的效果,导致心肌缺血,万络（罗非昔布）召回事件,西乐葆（塞来昔布）美国,FDA,黑框警告事件,35,COX-2,抑制剂的安全性隐患,36,类固醇类激素,抗抑郁药,阿片类,非甾体类,按与受体作用类型分类,37,类固醇类激素,抗抑郁药,阿片类,非甾体类,38,类固醇类激素,抗抑郁药,阿片类,非甾体类,体内阿片受体分类及效应,受体,效应,激动药物,芬太尼,吗啡,度冷丁,镇痛新,羟考酮,1,脊髓上镇痛、镇静、催乳素分泌,+,+,+,-,+,2,呼吸抑制、欣快、瘙痒、缩瞳、抑制肠蠕动、恶心、呕吐、依赖性,+,+,+,-,+,脊髓镇痛、镇静、缩瞳、轻微呼吸抑制、致幻,+,+,+,+,+,脊髓镇痛、平滑肌效应、缩瞳、调控,受体活性,呼吸加快、心血管激动、致幻、瞳孔散大,-,-,-,+,激素释放,39,类固醇类激素,抗抑郁药,阿片类,非甾体类,弱阿片药,药名,剂量,日限量,可待因,50,150mg/12h,360mg,曲马多,50,200mg/12h,400mg,双氢可待因,180mg/12h,360mg,泰勒宁,4-6,粒（每粒含羟考酮,mg,，对乙酰氨基酚,500mg/350mg,）,粒,及通安,3-6,粒（每粒含曲马多,37.5mg,，对乙酰氨基酚,325mg,）,6,粒,40,曲马多,(Tramadol),成分,:,盐酸反胺苯环醇,作用机制,双重作用,:,阿片,受体弱激动剂,通过,抑制神经递质5-羟色胺和去甲肾上腺素的再吸收,增强脊髓下行疼痛抑制通路的作用,41,曲马多,(Tramadol),急性疼痛首剂,100mg,慢性疼痛首剂50,mg,第一小时内曲马多最大用量不得超过,250mg,每日最大剂量,口服,:400mg,胃肠外给药,:600mg,（,首剂在术中给与，或合并使用抗,5-HT,受体等药物。）,42,曲马多,(Tramadol),不良反应,恶心,呕吐,出汗,口干,眩晕,嗜睡,少数有心血管系统反应,:,心悸,体位性低血压,极个别有惊厥,*此类不良反应都是一过性的,43,类固醇类激素,抗抑郁药,阿片类,非甾体类,强阿片类药物,同等剂量下的疗效相比,药名,强度,作用时间（,h,）,吗啡,1,4,吗啡,SR,1,8,12,芬太尼,TTS,70-100,60,72,美沙酮,3.4,6,8,羟考酮,SR,2,8,12,度冷丁,0.1,2,3,44,用药原则,类固醇类激素,抗抑郁药,阿片类,非甾体类,无创给药：最大舒适度。,按阶梯给药：最大效价与副作用平衡。,按时给药：最小峰谷比，使用长效药。,个体化给药：阿片类药物有耐受性，从,30mg,到,1000mg,都可能是合适剂量。,45,抗抑郁药,非甾体类,类固醇类激素,阿片类,基本指征,皮质类固醇由,Hench,和,Kendall,博士于,1949,年发现，并于次年获得诺贝尔奖,皮质类骨醇广泛应用于临床多种适应证,治疗骨科、疼痛科、风湿科疾病，,主要有,2,个基本指征,抑制炎性级联反应,修饰免疫反应,By Gregory J.Dennis,Rheumatology secrets,Glucocorticoids-Systemic and Injectable;2nd Edition,Ch85,46,皮质类固醇抗炎机制,抑制炎症部位炎症早期白细胞的粘附、迁移和聚集，防止炎性反应进一步发生,抑制中性粒细胞、巨噬细胞的吞噬作用、酶释放以及炎症前细胞因子（尤其是白细胞介素,-1,以及肿瘤坏死因子的释放）,诱导脂调素的产生；脂调素能够抑制磷脂酶,A2,产生从而花生四烯酸的合成下降；在炎症级联反应中使对应的白三烯、前列腺素的产生减少,抗抑郁药,非甾体类,类固醇类激素,阿片类,47,皮质类固醇抗炎机制,皮质类固醇也抑制环氧化酶,2,（,COX-2),的产生,T,细胞增殖以及白细胞介素合成和分泌的下降,通过抑制,B,抑制因子,基因的转录活性抑制粘附因子（,ICAM-,li,）,以及细胞因子（,IL-1,TNF),的分泌，从而抑制核转录因子,NF B,的产生,干预,Ap-1,NF-AT,转录因子的活性,诱导淋巴细胞的调亡,By Gregory J.Dennis,Rheumatology secrets,Glucocorticoids,-Systemic and Injectable;2nd Edition,Ch85,48,在疼痛治疗中的适应症,软组织或骨关节无菌性炎症,引起的疼痛,肌肉韧带劳损,炎症或创伤后遗症状,复杂性区域疼痛综合征（,CRPS,）,癌痛,风湿病引起的疼痛,非疼痛性病症,49,治疗软组织或骨关节炎、无菌性炎症引起的疼痛,肌筋膜综合征,腰,3,横突综合征,臀上皮神经炎,脊神经后支卡压综合征,小关节紊乱综合征,脊神经根炎,颈,2,横突综合征,枕神经炎,落枕,颈椎病,肩周炎,肱骨外上髁炎,腱鞘炎,骨性膝关节炎,蹠腱膜炎,蹠趾滑囊炎等,50,复杂性区域疼痛综合征（,CRPS,）,复杂性区域疼痛综合征（,Complex Regional Pain Syndrome,）原称反射交感性营养不良,(Reflex Sympathetic Dystrophy RSD),CRPS,的治疗非常棘手，,GCS,的应用为本病的治疗带来一线曙光。,其治疗本病的确切作用机制尚不清楚。,早期应用,GCS,，可以明显地减轻炎症反应，及时减量维持，缓慢停药。,美国麻省总医院把,GCS,作为,CRPS,的常规治疗用药，并强调早期应用。,51,癌 痛,骨转移痛,脊髓压迫症,神经丛病变,淋巴性水肿引起的疼痛,肝肿大引起的疼痛,部分原发性肿瘤引起的疼痛,52,风湿病引起的疼痛,类风湿性关节炎,强直性性脊柱炎,结节性动脉周围炎,多发性肌炎,皮肌炎,风湿性肌痛,53,与疼痛相关的非疼痛性病症,过敏性疾病,休克,严重急性感染,血液病,急性肾上腺皮质功能减症,54,禁 忌 症,有严重的精神病和癫痫病史者,活动性溃疡病，近期胃肠手术史,抗菌药物不能控制的感染，,如水痘、麻疹、霉菌感染等,肾上腺皮质功能亢进症,骨质疏松症,中度以上的糖尿病,严重的高血压,妊娠初期与产褥期,骨折与创伤修复期,角膜溃疡,55,应用基本原则,短效或中效的试剂（溶于水）,用于疾病急性期；,长效制剂（不溶于水）,主要用于疾病慢性期,骨科基础科学（第二版）骨关节肌肉系统生物学和生物力学,56,应用基本原则,药物剂量尽量低，疾病允许时即停药,尽量进行物理治疗，避免制动，预防肌病,防止反跳现象出现,补钙：最低量,1500mg/,天,补充维生素,D,：最低量,400IU/,天,二磷酸盐治疗，有利于骨质重建（推荐,7.5mg/,天，最少,3,个月）,对皮质类固醇药物的不良反应进行患者教育,By Gregory J.Dennis,Rheumatology secrets,Glucocorticoids-Systemic and Injectable;2nd Edition,Ch85,57,可能发生的不良反应,注射感染（发生率,1/1.4,万,-1/5,万）,皮肤色素减退,皮质类固醇结晶导致的滑膜炎（注射后潮红）（发生率,2%,）,皮下组织萎缩,肌腱断裂（禁忌跟腱注射）,骨坏死（罕见）,红皮病,58,常用药物分类,类别,药物,等效剂量,(mg),抗炎强度,(,比值,),水盐代谢,(,比值,),半衰期（分）,作用持续时间（小时）,短效,可的松,25,0.8,0.8,90,812,氢化可的松,20,1.0,1.0,90,812,中效,泼尼松,5,4,0.6,200,1236,泼尼松龙,5,4,0.6,200,1236,甲泼尼松龙,4,5,0.5,200,1236,曲安奈德,4,5,0,200,1236,长效,地塞米松,0.75,30,0,300,3654,倍他米松,0.6,35,0,300,3654,59,给 药 途 径,口服,肌肉注射及静脉注射,局部敏感点注射,关节腔内注射,硬膜外腔注射,蛛网膜下腔（鞘内）注射,60,局 部 阻 滞,治疗对象：对于可触及硬结、条索、敏感压痛点的病例。,方法：敏感点注射消炎镇痛液。,治疗作用主要包括两个方面：,针及注射液对敏感点的良性刺激作用,药液对疼痛病因的直接消除作用,61,常用注射部位和方法,韧带损伤 注射到韧带的表面和其下面,肌肉损伤 注入筋膜之下,腱鞘炎、腱围炎 注入鞘内腱外,滑囊炎、关节内 注射于其内,62,如何防止皮质类固醇注射引起的局部皮肤萎缩,局封注射穿皮进入时防止漏液,局封后关节制动,负重的关节应当在注射后休息大约,24,小时,避免反复的关节内注射,韧带注射时注意药物注射到韧带周围，避免韧带内注射,肌腱炎或腱鞘炎注射时应当将药物注射到肌腱的周围或鞘内，不要将药物直接注射到肌腱本身上，防止肌肉萎缩,美国骨关节炎的治疗指南中建议使用荧光镜透视检查以保证注射部位的准确性,Paul Creamer.Intra-articular corticosteroid treatment in osteoarthritis,Curr Opin Orthop,2000,11:66-70.,63,关节腔内注射,治疗对象：有关节滑膜炎及积液的患者，可用消炎镇痛液作关节腔注射。,关节腔内皮质类固醇注射目的是使局部作用最大化，全身作用最小化,主要用于骨关节病和类风湿性关节炎的附加治疗,关节内类固醇作用的机制：抑制血管形成，减少中性粒细胞移行到关节，减少炎症介质的产生,方法疗程：根据制剂特点安排疗程，一般制剂每,1,2,周一次，三次为一疗程。,骨科基础科学（第二版）骨关节肌肉系统生物学和生物力学,64,关节腔穿刺示意图,65,硬膜外腔注射,治疗对象：有神经根炎性疼痛的病人。,作用机制：使药,物直接作用,于病变,神,经根部位,抑制前列腺素,等炎性物质的生成,抑制受损感觉神经异常放电,改善损伤神经根的血流量,作用于神经膜，阻断脂质过氧化,稳定细胞膜,Ca,2+,通道，促进,Ca,2+,外移，减轻,Ca,2+,超载后所引发的一系列有害反应,66,硬膜外腔注射常用方法,后路正中入路,椎板外切迹,经小关节间隙,小关节内侧缘,骶裂孔,经椎间孔,67,椎板外切迹,小关节间隙,小关节内侧缘,正常腰椎,CT,68,蛛网膜下腔（鞘内）注射,Naoki Kotani,M.D.,Tetsuya Kushikata,M.D.,Hiroshi Hashimoto,M.D.,等人进行研究显示：鞘内注射甲基强的松龙治疗顽固性带状疱疹后神经痛有较好的疗效。,Intrathecal Methylprednisolone for Intractable Postherpetic Neuralgia,，,N Engl J Med,，,2003,，,November 23,Volume 343:1514-1519,69,疼痛治疗新趋势联合镇痛,疼痛生理学研究的飞速进展,单一的药物和方法,不可能达到充分镇痛,而且引起的不良反应多,联合镇痛方案（平衡镇痛）、多模式互补方法治疗疼痛,通过不同镇痛药物作用的相加和协同以达到充分镇痛,同时因药物剂量的减低而使不良反应减少,摘自卫生部医政司编写的,麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材,70,美国疼痛协会,2002,指南,特别推荐对于单独使用,NSAIDs,不能产生充分镇痛作用,的,OA,相关疼痛，建议在治疗过程中任何时间，,联合应用曲马多和对乙酰氨基酚,（,APAP,）,美国风湿病学会（,ACR,）,和美国主任医师协会（,AMDA,）,也推荐使用复方药物,疼痛治疗新趋势联合镇痛,71,Thank you for your attention!,苏北人民医院,72,