39-人工合成抗菌药修改版备课讲稿.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第三十九章 人工合成抗菌素,Artificial synthetic,antibacterial drugs,人工合成抗菌药,喹诺酮类药物,磺胺类药物,其他合成抗菌药物,喹诺酮类药物,第一代,萘啶酸（1962，已弃用）,第二代,吡哌酸（1974）,第三代,（含“F”）,1990年前上市,诺氟沙星（1979）培氟沙星,环丙沙星 依诺沙星 氧氟沙星,第四代,曲伐沙星（肝毒，停生产）,莫西沙星 克林沙星,（肝毒，停生产）,1990年后上市 左氧氟沙星 氟罗沙星 洛美沙星,托氟沙星 司氟沙星 那氟沙星,阿拉沙星 巴洛沙星 帕珠沙星,西他沙星 吉米沙星,替马沙星（可致肾衰、肝脑毒性）,格帕沙星（心血管毒性）,欧美已撤出市场,基本结构,构效关系,1,增强抗菌活性：,C,6,引入氟药物与,DNA gyrase,的亲和性,C,5,引入氨基,药物对G+和G-菌的活性最高,2,扩大抗菌谱：,N,1,引入环丙基对衣原体、支原体杀灭作用,C,7,引入哌嗪环对绿脓杆菌、金葡菌活性,3,提高药物脂溶性：,C,7,引入甲基哌嗪环提高生物利用度、对细菌穿透力,若同时,C,8,引入氟,t,1/2,延长,4光敏反应:,C8引入氟,以甲氧基取代C8的氟降低光敏反应,5中枢神经系统毒性：,与C7的取代基有关,共同特点,1、抗菌作用,（1）抗菌谱广：G,+,、G,-,细菌、厌氧菌、军团菌、衣,原体、支原体、分枝杆菌（环丙、司帕等）,（2）作用机制独特（抑DNA回旋酶），与其他抗菌,药无明显交叉耐药性,（3）PAE较长,2、给药途径广（口服、注射均可）,3、生物利用度较高，通透性较好,4、不良反应较小,药动学,吸收：吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其 余吸收率,80%,，T1/2相对较长，大多在3-7h以上,分布：,蛋白结合率低，,组织穿透性好，分布广。可进入,骨、关节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟）达,治疗浓度,代谢与排泄：差异较大（见表）,抗菌作用（第三代）,1、抑菌谱广,G,-,菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、,淋球强；绿脓（环丙、氧氟）,G,+,菌：金葡、链球敏感,分枝：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕）,支原体、衣原体、立克次体敏感,（一）抑制细菌,拓扑异构酶,1,DNA,回旋酶,（,DNA gyrase,）：,喹诺酮类抗,G,的重要靶点,2,拓扑异构酶,IV,（,topoisomerase IV,）,喹诺酮类抗,G,+,的重要靶点,（二）诱导,DNA,的,SOS,修复,（三）使细菌产生新的肽聚糖水解酶或自溶酶,2.抗菌作用机制,SOS修复(错误倾向修复),DNA受到严重损伤、细胞处于危急状态时所诱导的一种DNA修复方式，修复结果只是能维持基因组的完整性，提高细胞的生成率，但留下的错误较多，细胞,突变率,较高。,DNA损伤修复与细胞突变、寿命、衰老、肿瘤发生、辐射效应、某些毒物的作用都有着密切的关系。着色性干皮病就是第一个发现的DNA修复缺陷性遗传病。,作用机制,：,抑制DNA回旋酶，杀菌。,3、耐药性：存在交叉耐药，有增长趋势,机理,回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力,细胞膜通透性,（通道蛋白的改变或缺失）菌体内药浓,主动排出机制,细菌中自然存在的质粒也可能介导耐药,临床应用,敏感菌感染,1、泌尿生殖道感染 单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列,腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等显效,2、肠道感染 细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒,3、呼吸道感染 （肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感 染,4、TB：氧氟、环丙、左氧、司氟（帕）（二线药）,5、绿脓：氧氟、左氧氟、环丙,6、其他 骨髓炎、关节感染,五官科感染、伤口感染,化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）,不良反应,1,胃肠道紊乱,2,对,CNS,的作用（头痛、眩晕、失眠、视觉异常、抽搐、惊厥等）,-,氨基丁酸,3,对肌肉骨骼系统的影响,软骨毒性（诺氟沙星、环丙沙星）,Schaad,报道,，,Rubio,报道,跟腱炎,4,皮肤过敏反应及光毒性（司帕沙星、氟罗沙星、洛美沙星）,5对心脏的毒性（低血压、心动过速、Q-T间期延长）,6泌尿系统毒性（结晶尿、血尿、肌酐及尿素）环丙沙星、诺氟沙星,7肝脏毒性诺氟沙星,常用药物特点,诺氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸）,第一个含“F”喹诺酮类,F为3545%，血浓度较低,主用于肠道、尿路感染，亦可用于呼吸道,皮肤软组织、眼科感染，疗效一般,环丙沙星（Ciprofloxacin）,F为60%80%，仅比诺氟高，比其他喹诺酮低。,抗菌作用：,对G,-,杆菌最强：如大肠、痢疾、流 感、绿脓等，对 产酶淋球、耐药金葡有效，伤寒及TB杆菌有效,应用：,胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤 软组织感染，第二线治疗伤寒及抗TB药,氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸）,F比诺氟沙星高1倍，,分布广：,肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可 达有效浓度,尿液浓度高（与左氧氟沙星并列首位）,抗菌作用：,比诺氟沙星强（一般菌）,应用：,泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉、眼科感染等,治疗伤寒及抗TB杆菌第二线药,左氧氟沙星（Levofloxacin，可乐必妥）,1、为氧氟沙星的左旋异构体,2、抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星（消,旋体）的2倍,3、不良反应少,洛美沙星（Lomefloxacin）,特点：,1、生物利用度高（90100%）,2、抗菌活性同氧氟沙星,3、t,1/2,长，存在PAE，1次/d,4、光敏反应发生率较高,氟罗沙星（Fleroxacin，多氟沙星）,特点：,1、抗菌谱广：除一般敏感菌外，对厌氧 菌，支、衣原体强,2、体内抗菌活性强，（,氧氟、环丙）,3、生物利用度高（近100%）,4t,1/2,长，1次/d,应用：,似氧氟，去TB，加厌氧菌，支、衣原体 感染,司帕沙星（Sparfloxacin，司氟沙星）,特点：,1、抗菌活性及抗菌谱,（1）对G,+,菌作用强（葡萄球、链球,环丙），对MRSA高浓度抑制,（2）对支原体、衣原体强；分支杆菌有效,2、t,1/2,长（17.6 h），1次/d,3、应用（1）敏感菌（含厌氧菌）及耐药菌,（2）支原体、衣原体感染,（3）第二线抗TB药,4、不良反应 光敏性皮炎,第四代喹诺酮类,莫西沙星（moxifloxacin）,克林沙星（clinafloxacin）,特点：,1、对G-菌、厌氧菌具有高活性，优于环丙,2、对金葡、肺炎球菌亦优于环丙、司氟,3、对MRSA有效,磺 胺 类 药 物,Sulfonamides,Prontosil，,1935,优点：,1、抗菌谱较广,2、某些感染有显效：流脑（SD）,伤寒（SMZ+TMP）,3、使用方便（口服制剂），稳定性强,缺点：,1、不良反应较多：肾损害，过敏,2、抗菌活性不高，易耐药且存在交叉,耐药性,构效关系,磺胺类的基本化学结构是对氨基苯磺酰,胺,具有磺酰胺基(N1)和对位氨基(N4)两,个重要集团.,对氨苯甲酸,磺胺甲,噁,唑,对氨基苯磺酰胺,磺胺嘧啶,体内过程,吸收:主要在胃和小肠吸收，吸收率通常在90%以上,分布:广泛渗入各种细胞外液，但不能进入细胞内液，能透过血脑屏障、乳汁和胎盘屏障,代谢与排泄：在肝脏经乙酰化代谢，经尿排泄,抗菌谱较广（多数G,+,、G,-,菌）,敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、,淋球菌、鼠疫杆菌（链霉素首选）,次敏：G,-,杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎、,布鲁、流感、伤寒（SMZ）、,绿脓（SML、SD-Ag）,沙眼衣原体,疟原虫（SDM）,无效：G,+,杆菌；立克次体、螺旋体、支原体,选择性：,SD脑膜炎球菌,SMZ伤寒,SDM疟原虫（麻风、结核）,SML、SD-Ag绿脓,作用原理,抑制二氢叶酸合成酶 抑制核酸、蛋白质合成,嘌呤、嘧啶,二氢,喋啶,L谷,氨酸,+,+,二氢叶酸,二氢叶酸还原酶,四氢叶酸,一碳转移酶,合成蛋白质,二氢叶酸,合成酶,叶酸还原酶,外源性叶酸（人及动物）,磺胺类砜类,（-）,PABA,TMP,(-),叶酸合成过程,PABA,二氢蝶啶,二氢蝶酸合成酶,(),磺胺,四氢,叶酸,TMP,还原酶,(),抗菌机制：磺胺药与,PABA,结构相似，以,假底 物,作用 于,二氢蝶酸合成酶,，干扰敏感菌叶酸合成，为抑菌药。,二氢蝶酸,二氢叶酸,L-谷氨酸,临 床 应 用,1、流脑 首选SD，PNCG,次选氯霉素、第二、三代头孢菌素,2、呼吸道感染 选用中、短效,如SD，SMZ+TMP,3、尿路感染 SIZ，SMZ+TMP,4、肠道感染 溃疡性结肠炎SASP,肠炎、菌痢SMZ+TMP,伤寒SMZ+TMP,5、外用（1）创面感染（化脓、绿脓）、烧伤,SML，SD-Ag（后者强、刺激性小、,兼有收敛作用）,（2）眼部感染 SA,6、疟疾预防 SDM（防疟片2号：SDM+乙胺嘧啶）,不良反应,1、肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾，,致结晶尿、血尿、管型尿，以SD,多见,（1）多饮水：大于1.5l/d 尿量、药浓,（2）碱化尿液（NaHCO,3,）；预防结晶尿,（3）老年、肾功能不全慎用,2、过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等，,注意用药史,3、造血系统：粒细胞,，血小板,，再障，,缺G-6-PD可致溶血性贫血,4、消化系统：恶心、呕吐，饭后服减轻,5、神经系统：头晕、乏力,6、肝损害:黄疸、肝功能减退,常用磺胺类抗菌药特点及应用,分 类,1、用于全身感染的磺胺（易吸收）,短效（t1/2,10 h）：磺胺异噁唑（SIZ）4次/d,磺胺二甲嘧啶（SM2）4次/d,中效（10-24 h）：磺胺嘧啶（SD）2次/d,磺胺甲噁唑（SMZ）2次/d,长效（t1/224 h）：磺胺多辛（SDM）1次/3-7d,2、用于肠道感染的磺胺（难吸收）,柳氮磺吡啶（SASP）,3、外用磺胺,磺胺米隆（SML）磺胺醋酰（SA）,磺胺嘧啶银（SD-Ag）,各种磺胺药特点,SIZ（菌得清）,：乙酰化物在尿中溶解度高,SD（磺胺哒嗪、地亚净）,：,首选治疗流脑、诺卡菌属引起的肺部感 染、脑膜炎,与乙胺嘧啶联用治疗弓形虫病,SMZ,（新诺明、新明磺）,脑脊液浓度SD,尿中浓度SIZ,SDM,（周效磺胺）,T1/2为150200hr（69天）,与乙胺嘧啶联用预防抗氯喹的恶性疟（咯萘 啶）,与乙胺嘧啶联用预防免疫缺陷者卡氏肺孢子虫病,SASP （柳氮磺吡啶),磺胺吡啶:有微弱抗菌活性,5-氨基水杨酸盐:抗炎和免疫抑制作用,SA-Na(磺胺醋酰),无刺激性、穿透力强，适于眼科感染,SML（甲磺灭脓）,对铜绿假单胞菌、金葡菌和破伤风梭菌有较强作用,不受PABA影响，易渗入创面和焦痂,抑制碳酸酐酶可致酸中毒,SD-Ag（烧伤宁、磺胺嘧啶银）,对铜绿假单胞菌作用显著强于SML,不受PABA影响,有收敛、促进创面干燥、结痂与愈合作用,SMZ-TMP（SMZco，复方新诺明）,1SMZ：TMP为5：1,2双重阻断机制,3用于：泌尿系感染、呼吸道感染、肠道感染、霍乱、伤寒、卡氏肺孢子虫肺炎、诺卡菌病,其 他 合 成 抗 菌 药,甲氧苄啶,（Trimethoprin,TMP）1968,特点：,1、抗菌谱：与磺胺相似，较广,2、机制：抑制二氢叶酸还原酶，与磺胺,合用协同增效,（SD+TMP，SMZ+TMP）,硝基呋喃类,（抗菌谱广、作用强、不易耐药、毒 性大）,呋喃坦啶（furadantin）尿药浓度高，用于尿路,感染,呋喃唑酮（furazolidone，痢特灵）难吸收（仅,5%），肠炎、菌痢、溃疡病,呋喃西林（furacillin）内服毒性大，仅外用。烧 伤湿敷创面，中耳炎、鼻炎（1%F+E）,Thanks a lot!,