糖尿病胰岛素应用时机.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,*,胰岛素起始治疗选择及后续调整,1,.,胰岛素分泌缺陷决定糖尿病的发生,2,.,3,.,2型糖尿病的治疗与胰岛,细胞功能衰竭,Beta细胞数量,时间(年),诊断,生活方式改善,口服降糖药物,基础胰岛素,每日二次胰岛素,基础餐时,胰岛素,预混胰岛素,或,4,.,正常空腹血糖的维持,空腹血糖,肝葡萄糖生成,脑组织、内脏,（大部分非胰岛素依赖）,胰高糖素，,FFA,升高,胰岛素,高血糖,5,.,正常餐后血糖的维持,餐后血糖,骨骼肌、脂肪组织利用,肝葡萄糖摄取,肝糖原合成,胰岛素,高血糖,抑制胰高糖素,葡萄糖的吸收,HGP,抑制,6,.,空腹高血糖的形成,空腹血糖,肝葡萄糖生成,脑组织、内脏,（非胰岛素依赖）,胰高糖素，,FFA,升高,胰岛素,的作用,空腹高血糖,7,.,糖尿病空腹血糖升高的因素,肝（肾）葡萄糖生成,增多,脑组织等利用不变（非胰岛素依赖）,原因和机制,肝对胰岛素的抵抗,脂肪组织胰岛素抵抗导致,FFA,升高,基础胰岛素分泌不足,胰高糖素的升高（不恰当）,8,.,餐后高血糖的形成,餐后血糖,骨骼肌、脂肪组织利用,肝葡萄糖摄取,肝糖原合成减少,胰岛素水平下降,抑制胰高糖素不足,葡萄糖的吸收变化,HGP,抑制不全,9,.,糖尿病餐后血糖升高的因素,饮食葡萄糖吸收不变,非胰岛素依赖组织（脑）利用不变,肝葡萄糖生成未明显抑制,肝、骨骼肌、脂肪组织等利用减少,原因和机制,胰岛素分泌不足（第一时相分泌缺陷）,肝、骨骼肌、脂肪组织对胰岛素的抵抗,胰高糖素的不恰当升高,空腹血糖升高（“水涨船高”）,10,.,正常人血糖调节模式,血糖,胰岛素,胰高糖素,无糖尿病,Butler P and R Rizza.Diabetes.1991 Jan;40(1):73-81.,11,.,“,轻度,”,2,型糖尿病血糖调节模式,血糖,胰岛素,胰高糖素,无糖尿病,轻度,2,型糖尿病,Butler P and R Rizza.Diabetes.1991 Jan;40(1):73-81.,12,.,“,严重,”,2型糖尿病血糖调节模式,Butler P and R Rizza.Diabetes.1991 Jan;40(1):73-81.,血糖,胰岛素,胰高糖素,无糖尿病,“,轻度”,2,型糖尿病,“,严重”,2,型糖尿病,13,.,胰岛素和胰高糖素的相互作用维持血糖在正常水平范围,14,.,b,细胞功能的下降的两个阶段,BAGUST et al Q J Med 2003;96:281,288,时期,A,时期,B,15,.,2012 ADA/EASD,胰岛素起始治疗方案,16,.,较大剂量多种口服药联合治疗HbA1c7%,胰岛素起始治疗方案,基础胰岛素睡前注射（中效人胰岛素/长效胰岛素类似物）,预混胰岛素每日1-2次注射（预混人胰岛素/预混胰岛素类似物）,胰岛素强化治疗方案,基础+餐时胰岛素每日1-3次注射,预混胰岛素类似物,每日3次注射,持续皮下胰岛素输注（CSII）,或,或,或,胰岛素治疗路径,17,.,新诊断,2,型糖尿病患者短期强化胰岛素治疗路径,18,.,胰岛素的使用时机,长期胰岛素治疗？,19,.,正常胰岛素分泌与血糖的关系,200,100,0,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,Insulin,Glucose,a.m,.,p.m.,75,50,25,0,Basal insulin,Insulin,(U/mL),Glucose,(mg/dL),Time of Day,20,.,21,理想的胰岛素替代策略,Basal Insulin,Bolus Insulin,21,.,2003,年,Monnier,发表的里程碑研究：,HbA1c,与总体血糖水平相关,研究纳入了,290,例饮食治疗或口服降糖药物（,OAD,，包括二甲双胍、格列本脲单用或两者联用）治疗，而未使用胰岛素和阿卡波糖治疗的,T2DM,患者，检测其,8:00,、,11:00,、,14:00,和,17:00,的血糖水平，计算了受试者白天,FPG,和,PPG,对总体血糖的贡献,Diabetes Care 26:881885,2003,22,.,2013,年不同降糖手段对心血管事件获益的结果总结,阴性,阴性,阴性,次要终点阳性,阴性,阴性,阳性,ORIGIN,NAVIGATOR,HEART2D,PROACTIVE,RECORD,BARI2D,UKPDS,ADVANCE,格列齐特,糖尿病,磺脲类,阴性,Gerstein HC.Circulation.2013 Aug 20;128(8):777-9.,23,.,Heart2D,研究：比较餐时和空腹血糖治疗对,2,型糖尿病患者血糖控制和心血管结局的影响,HEART2D,是一项多国家、随机、对照试验，比较餐后和空腹血糖对急性心肌梗塞后,2,型糖尿病患者心血管结局的影响。,主要目的是两种胰岛素治疗方案对首次出现心血管事件的时间差异，这两种方案是分别针对餐后血糖和针对空腹和餐间血糖的胰岛素治疗方案。,共,1,115,患者进行随机化,PRANDIAL,组,557,例，采用三餐前给予赖脯胰岛素，餐后,2,小时血糖控制目标为,7.5 mmol/l,以下,BASAL,组,558,例，给予,NPH,一天二次或甘精胰岛素一天一次，空腹血糖控制目标是,6.7 mmol/l,以下,随机后患者平均随访时间是,963,天,(,范围,11,687,天,),主要结局是心血管死亡、非致死性心肌梗塞、非致死性中风、冠状动脉重建术或因急性冠脉综合征住院）,Diabetes Care 32:381386,2009,24,.,Heart2D,研究：餐时治疗组餐后血糖控制更好，但,HbA1c,控制无显著差异,Diabetes Care 32:381386,2009,PRANDIAL,组和,BASAL group,组平均,A1C,也没有区别,(7.70.1 vs.7.80.1%;,P,0.4),PRANDIAL,组平均餐后血糖,(7.8 vs.8.6 mmol/l;,P,0.01),和餐后,2,小时血糖的波动,(0.1 vs.1.3 mmol/l;,P,0.001),均小于,BASAL,组。而,BASAL,组平均空腹血糖较低,(7.0 vs.8.1 mmol/l;,P,0.001),25,.,两种治疗方案心血管事件发生的危险相似,主要结局是心血管死亡、非致死性心肌梗塞、非致死性中风、冠状动脉重建术或因急性冠脉综合征住院）,Risks of first combined adjudicated primary cardiovascularevents in thePRANDIAL(,n174,31.2%)and BASAL(n181,32.4%)groups were similar,(HR,0.98 95%CI 0.81.21).,Diabetes Care 32:381386,2009,26,.,胰岛素治疗方案的选择？,基础胰岛素？,餐时胰岛素？,基础与餐时胰岛素？,（预混胰岛素）,27,.,历年来不断有研究比较基础和预混胰岛素的优劣,2005,年,2005,年,2009,年,2009,年,2013,年,2005,年,INITIATE,研究,2005,年,LAPTOP,研究,2009,年,4-T,研究,2009,年,DURABLE,研究,2013,年,All-to-Target,研究,28,.,基础胰岛素和预混胰岛素疗效相似,DIABETES TECHNOLOGY&THERAPEUTICS,Volume 13,Supplement 1,2011,研究,治疗方案,HbA1c,降低幅度,HbA1c,达标率,低血糖,体重增加,胰岛素剂量,INITIATE,基础胰岛素,预混胰岛素,LAPTOP,基础胰岛素,=,预混胰岛素,=,4-T,基础胰岛素,=,=,预混胰岛素,=,=,DURABLE,基础胰岛素,=,预混胰岛素,=,ALL-TO-TARGET,基础胰岛素,预混胰岛素,:,治疗方案更具有优势；,=,，治疗方案相当,29,.,*,progress to more intensive insulin regimen only if clinically necessary,stop sulphonylurea if taken,血糖目标,:HbA,1c,6.5%,708,位服用,OAD,T2DM,235,例患者每天二次,预混胰岛素,*,234,例患者每天一次,(,或二次,),基础胰岛素,*,239,例患者每天三次,餐后胰岛素开放随机抽样,研究,第一年,R,增加中餐餐时胰岛素,如果血糖未达标,增加餐后胰岛素,如果血糖未达标,增加基础胰岛素,如果血糖未达标,第二年,第三年,4-T,研究：,为期,3,年比较三种胰岛素治疗方案的疗效和安全性,Rury R.Holman,M.B.,N Engl J Med 2009;361:1736-47.,30,.,4-T 研究：,1,年时,HbA1c,达标的比例,17%,41.7%,23.9%,48.7%,8.1%,27.8%,0,20,40,60,80,HbA1c%,HbA1c 7,0%,HbA1c 6,5%,100,Holman RR et al(N Engl J Med 2007;357:1716),Biphasic,Insulin,(N=235),Prandial,Insulin,(N=239),Basal,Insulin,(N=234),Biphasic,Insulin,(N=235),Prandial,Insulin,(N=239),Basal,Insulin,(N=234),p=0.08,*,*,p0.001,*,31,.,4-T,试验设计,入选标准,排除标准,18,岁,2,型,DM 12,个月,HbA1c 7-10%,二甲双胍,&SU,胰岛素,使用,TZD,Cr 1.47 mg/dL,不稳定心绞痛,MI,CHF,1,年时主要终点：,HbA1c,N=708,基础地特胰岛素,2x/day,n=235,3x/day,N=239,双相门冬胰岛素,餐时门冬胰岛素,1x/day,N=234,Holman et al.N Engl J Med 2007;357:1716-30.,3,年时主要终点：,HbA1c,67.7%,+,午餐前门冬胰岛素,73.6%,+,基础胰岛素,81.6%,+,三餐前门冬胰岛素,32,.,4-T,研究：与基线相比,3,年时各项指标变化,图：,HbA1c,、,FPG,、,PPG,和体重及低血糖发生率,3,年时与基线相比的变化值,N Engl J Med 2009;361:1736-47.,33,.,4-T,研究：第,1,年和第,3年的结果比较,图：在第,1,年和第,3,年时,HbA1c,、低血糖和体重变化,31.9%,44.7%,43.2%,17%,8.1%,23.9%,34,.,启动并强化,LM75/25,方案不劣于,G+L,方案的研究,(Paradigm,研究,),Diabet.Med.29,e263-e272,35,.,Diabet Med.2012 Sep;29(9):e263-e272,PARADIGM,研究：研究设计,LM25,组治疗方案,:LM75/25 qd,，如血糖控制不佳，加至,bid/tid,GL,组治疗方案,:Glargine,qd,，如血糖控制不佳，加用,Lispro qd/bid/tid,a,入选患者血糖控制不达标的,2,型糖尿病患者，,A1c7.0%-11.0%,，服用,2,种以上口服降糖药,+/-,基础胰岛素,*LM25,：优泌乐,25,；,GL,：单用甘精胰岛素或增加,3,次优泌乐,GlarginLispro,组*,(n=212),LM25,组*（,1,2,3,）,(n=214),入组患者,n=426,随机分组,a,0,48,治疗时间,(,周,),36,.,PARADIGM,研究：,LM25,组,vs G+L,组,HbA,1c,改善相似,HbA,1c,下降,Diabet Med.2012 Sep;29(9):e263-e272,37,.,PARADIGM,研究终点：两组患者,HbA,1c,达标率无差异,HbA,1c,达标率,Diabet Med.2012 Sep;29(9):e263-e272,38,.,PARADIGM,研究：两种方案低血糖发生率相似,报告低血糖事件的患者比例（,%,）,甘精,qd,甘精,+,L tid,甘精,+L,qd,LM25,bid,甘精,+L,bid,LM25,tid,LM25,qd,Diabet Med.2012 Sep;29(9):e263-e272,39,.,1,Diabetes Care 2003;26(11):3080-6;,2,65th ADA(2005,Meneghini)10-LB;,3,Diabetes Care 2005;28(2):254-9;,4,Lancet 2008;371(9618):1073-84;,5,Diabetologia 2006;49(3):442-51;,6,Diabetes care 2005;28(2):260-5;,7,Diabetes Care2007;30(6):1364-9.,TTT,1,2003,4002,2,2005,LAPTOP,3,2005,APOLLO,4,2005,LANMET,5,2006,INSIGHT,6,2006,INITIATE,7,2007,HbA,1C,(%),基础胰岛素控制空腹血糖的,HbA1c,达标率,A1C 7,门冬胰岛素,30,Bid二甲双胍(met)和,/,或 噻唑烷二酮,(TZD),1个月,甘精,+1,针谷赖,+met 或 TZD,3-6个月,3个月,3个月,A1c 7,A1c 7,目前,OAD,方案,甘精胰岛素+1针谷赖胰岛素,+met 和,/,或 TZD,(加用谷赖胰岛素，,如果,A1c,没有好转),甘精胰岛素,+2,种口服药,572,名,2,型糖尿病患者,确诊,2,年以上,30-80,岁,2-3,种,OADs,过去,1,年中使用胰岛素,7.5%,随机分组期：,A1c7%,BMI45 kg/m,2,TTT,空腹与餐前血糖 100 mg/dl,A1c 6.5%,甘精胰岛素,+2,种口服药,甘精,+2,针谷赖,+met 或 TZD,甘精,+3,针谷赖,+met 或 TZD,研究终点：,1.,观察,60,周时,A1c7%,患者的比例,2.,观察,60,周时,A1c,较基线的变化情况,停用,SU,，其它,OADs,继续应用,41,.,基础,-,追加方案的,A1c,降低幅度大于预混胰岛素,Diabetes Obes Metab.2013 Oct 11.doi:10.1111/dom.12225.Epub ahead of print,P0.01,P=0.06,42,.,基础,-,追加方案的,A1c,达标率高于预混胰岛素,Diabetes Obes Metab.2013 Oct 11.doi:10.1111/dom.12225.Epub ahead of print,P0.05,P0.01,P0.025,P0.05,43,.,基础,-,追加方案的低血糖发生率低于预混胰岛素,Diabetes Obes Metab.2013 Oct 11.doi:10.1111/dom.12225.Epub ahead of print,低血糖事件,/,年,44,.,何种胰岛素起始治疗方案最好？,没有肯定答案！,45,.,胰岛素使用的利与弊,益处,长期控制血糖,保护,B,细胞功能？,不利因素,低血糖（不受血糖调控）,体重增加（高胰岛素化，低血糖）,周围组织的相对高胰岛素血症,肿瘤？,46,.,外源和内源性胰岛素的区别,47,.,胰岛素是导致急诊就诊和入院最常见的内分泌科药物,估计入院例数百分比,华法令,胰岛素,口服抗血小板药物,口服降糖药,阿片类药物,抗生素,地高辛,抗肿瘤药物,抗肾上腺素能药物,肾素,-,血管紧张素抑制剂,镇静或安眠药物,利尿剂,抗惊厥药物,估计入院例数,Budnitz,et al,.,N Engl J Med,2011;365:21,48,.,有效性,方便性,安全性,糖尿病治疗方案平衡选择,HbA1c,49,.,小结,选择合适的时机使用胰岛素：初始短期治疗和口服药物疗效欠佳之后。,目前没有所谓最佳胰岛素治疗方案：补充基础或预混胰岛素是常用方法。,胰岛素治疗也需要关注其副作用,50,.,未知世界的探索,51,.,